郭瑜——胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用解说版.ppt

胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,临床药学室郭瑜,CompanyLogo,胰岛素的发现,Beforeinsulinwasdiscoveredin1921,everyonewithtype1diabetesdiedwithinweekstoyearsofitsonset_1921年以前，糖尿病没有药物治疗的办法,CompanyLogo,胰岛素的发现,CompanyLogo,胰岛素的发现,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,【体内过程】T1/24-6min，但作用可维持数小时主要在肝肾灭活【药理作用】糖代谢脂肪代谢蛋白质代谢促进钾离子内流,胰岛素的药理作用,胰岛素的药理作用,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,基础和进餐时的胰岛素分泌模式,CompanyLogo,糖负荷后胰岛素分泌的双时相,胰岛素的分泌时相,Time(mins),时间(分钟),第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相,CompanyLogo,I相分泌决定餐后血糖水平,抑制肝脏内源性葡萄糖产生抑制胰升糖素分泌,增加肝脏，肌肉，脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取,胰岛素I相分泌,抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸浓度,餐后血糖,CompanyLogo,胰岛素的分泌及生理,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右,CompanyLogo,胰岛素降糖作用的昼夜节律,上午10点作用最强，而下午作用最弱糖尿病患者清晨5-9点血糖、尿糖升高，上午11点达到高峰，所需要的胰岛素量大一些，同时此时人体对胰岛素最为敏感，,CompanyLogo,胰岛素的结构,高浓度下，可以形成六聚体和二聚体多以六聚体存在，注射入皮下才能分解为二聚体,CompanyLogo,Addyourtitleinhere,胰岛素与胰岛素类似物,胰岛素的分类,按照作用特点分类,CompanyLogo,按物种不同胰岛素不断研发进步的趋势,CompanyLogo,按物种分类：动物胰岛素,动物胰岛素不足多1、胰岛素过敏反应2、免疫性胰岛素抵抗3、局部注射位置的脂肪萎缩高纯度人胰岛素,CompanyLogo,按物种分类基因重组人胰岛素,Yeastcells(Saccharomycescerevisiae)ScienceImage,http:/www.psmicrographs.co.uk/yeast-cell-saccharomyces-cerevisiae-/science-image/80014325,Escherichiacoli(E.coli)bacteriaScienceImage,CompanyLogo,合成胰岛素的优点,首先酵母菌和大肠杆菌可以在实验室中仅含有葡萄糖、维生素和盐的简单基质中生长,能够稳定的分泌完整的具有完好三维结构的人胰岛素分子，且不分泌对人体有害物质,生长稳定，增生快，没经过滤，层析和结晶后纯度可以达到99.9%,按物种分类胰岛素类似物,起效慢：血药浓度达峰时间1.5-2.5小时必须在餐前30分钟注射，依从性差餐后血糖控制不理想夜间及重度低血糖发生率高,使用人胰岛素面临的问题,CompanyLogo,胰岛素结构的临床意义,Mol/l,扩散,毛细血管膜,皮下组织,103,104,105,109,BrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923-54,六聚体,二聚体,单体,按物种分类胰岛素类似物,CompanyLogo,改变胰岛素的结构和理化特性,方法,改变氨基酸组合,用钴离子替代锌离子，在分子链上增加脂肪酸连，增加与白蛋白结合的亲和力,增加六聚体的强度,改变等电点,CompanyLogo,胰岛素类似物的分类,胰岛素类似物,模拟餐时峰值胰岛素的类似物,CompanyLogo,模拟餐时峰值胰岛素的类似物速效,作为药物的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(脯氨酸)采用基因技术将其替换成其他氨基酸Aspart:B28脯氨酸天门冬氨酸Lispro:B28脯氨酸赖氨酸B29赖氨酸脯氨酸,CompanyLogo,模拟餐时峰值胰岛素的类似物门冬胰岛素,Pro,Asp,CompanyLogo,模拟餐时峰值胰岛素的类似物门冬胰岛素,分子结构的改变使诺和锐分子间聚合力降低，皮下注射后能快速由六聚体解离为单体，更快的被吸收入血,峰值时间40-50分钟,峰值时间80-120分钟,模拟餐时峰值胰岛素的类似物赖脯胰岛素,赖脯胰岛素,CompanyLogo,CompanyLogo,模拟餐时峰值胰岛素的类似物,比常规胰岛素吸收更为迅速，代谢快，作用时间短更好的降低餐后1小时和2小时的血糖较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,CompanyLogo,胰岛素类似物的分类,胰岛素类似物,CompanyLogo,模拟基础胰岛素的类似物甘精胰岛素,甘精胰岛素是人胰岛素类似物（甘精胰岛素）:在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸,CompanyLogo,模拟基础胰岛素的类似物甘精胰岛素,甘精胰岛素缓慢释放的机制,澄清溶液(PH4.0)皮下(PH7.4)注射后沉淀析出六聚体缓慢释放作用时间持久,CompanyLogo,模拟基础胰岛素的类似物甘精胰岛素,无峰值，释放平稳，可以持续24小时,CompanyLogo,模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素,无明显胰岛素吸收峰值,CompanyLogo,模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素,Capillarymembrane,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,Capillaryblood,皮下组织,中性澄清液PH=7.4,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,37,CompanyLogo,模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素延迟作用,主要的延迟作用增加自我聚合,不再延迟与受体结合,皮下组织,循环,组织间液,次要的延迟作用与白蛋白可逆性结合缓冲吸收的差异,CompanyLogo,模拟基础胰岛素的类似物总结,Detemir在B链C末端加14碳的脂肪酸链，可与血循环中的白蛋白结合，也可与靶组织中的白蛋白结合。Detemir-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时）。Glargin在A链21位和B链C末端修饰，PH4.0时稳定，在皮下中性环境形成微沉淀，缓慢释放。（AventisLANTUS)临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。,CompanyLogo,胰岛素类似物的分类,胰岛素类似物,CompanyLogo,双时相胰岛素类似物,提供基础胰岛素，控制空腹血糖,提供餐时胰岛素，控制餐后血糖,一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性,预混胰岛素,应用广泛的胰岛素治疗方案速效成分模拟餐后胰岛素分泌，降低餐后血糖中效成分模拟基础胰岛素分泌，降低基础血糖预混胰岛素的优点是注射次数少，方便，血糖控制效果较好，缺点是，不能完全模拟生理胰岛素分泌模式，尤其对于午餐后血糖水平控制不理想,CompanyLogo,中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)属中效制剂鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4mg/100iu，鱼精蛋白无多余二者呈相当的比份(Isophaneproportion)只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.0160.04mg/100iuNPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI不被吸附，以速效形式存在,鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)属长效制剂鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2mg/100iu，鱼精蛋白有过剩需有过量锌使制剂稳定：锌0.2mg/100iu如PZI与RI混合应用，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而变为缓效PZI约可吸附其本身半量的RI,CompanyLogo,Addyourtitleinhere,胰岛素与胰岛素类似物,胰岛素及类似物信息汇总,胰岛素及类似物信息汇总,胰岛素及类似物信息汇总,CompanyLogo,常用胰岛素作用特点,常用的餐时胰岛素比较,中国2型糖尿病防治指南2010版,正规胰岛素作用时间与其剂量相关，剂量越大，作用时间越长。常量5-15u持续时间为5-8小时。可以作为静脉注射的胰岛素,门冬胰岛素与赖脯在适应症上的区别,基础胰岛素比较中效胰岛素,NPH被改良为混悬状态，延迟了从注射部位的吸收，使它具有更长的作用时间NPH的吸收峰值出现在注射后57小时，存在明显的作用峰值，可导致低血糖，尤其在大剂量注射后，其低血糖发生风险更高为降低夜间低血糖发生风险，在可能的情况下，单用NPH应尽量在睡前给药，而避免在晚餐时给药,基础胰岛素长效胰岛素及其类似物,长效胰岛素及其类似物没有或仅有小的药理/生理作用峰。目前动物长效胰岛素在临床中较少使用，其推荐同长效胰岛素类似物。长效胰岛素类似物：甘精胰岛素、地特胰岛素甘精胰岛素能在皮下组织的中性环境中沉淀，使它具有更长的持续作用时间，且无明显的作用峰值，降低了夜间低血糖事件。地特胰岛素，由于白蛋白和其脂酰化的胰岛素之间的结合是可逆的，98%的胰岛素可与血浆白蛋白结合，此后再逐渐被缓慢释放，使地特胰岛素具有更长效的作用。,基础胰岛素比较,中国2型糖尿病防治指南2010版,CompanyLogo,胰岛素分子安全性比较,CompanyLogo,胰岛素分子安全性比较,胰岛素促有丝分裂比较,预混胰岛素比较,中国2型糖尿病防治指南2010版,CompanyLogo,其他胰岛素,珠蛋白锌胰岛素：珠蛋白锌胰岛素是胰岛素、珠蛋白(从牛血红蛋白中获得)和氯化锌结合而制成的灭菌澄明溶液。半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。,CompanyLogo,我院现有胰岛素品种,CompanyLogo,胰岛素的纯化,20世纪70年代,20世纪60年代,1926年,胰岛素原的发现,层析技术,胰岛素结晶体,小于10ppm称之为纯化胰岛素纯化的主要目的：胰岛素的前体等杂质减少或者清除，这种前体可以使得机体诱导产生抗胰岛素抗体。,纯化的优点：可很好的保持活性，所以没有必要在低温保存。只要不忽冷忽热，可以很简单的运送几个星期而不会活性丧失。,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,妊娠糖尿病的诊断标准,胰岛素应用的相关资料整理,胰岛素治疗方案的制定、调整,妊娠糖尿病的控制目标,胰岛素的应用时机与原则,IADPSG2010,CompanyLogo,InternationalAssociationofDiabetesandPregnancyStudyGroupsRecommendationsontheDiagnosisandClassicationofHyperglycemiainPregnancy,妊娠期胰岛素的应用诊断标准,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,妊娠糖尿病的诊断标准,胰岛素应用的相关资料整理,胰岛素治疗方案的制定、调整,妊娠糖尿病的控制目标,胰岛素的应用时机与原则,StandardsofMedicalCareinDiabetesd2012,CompanyLogo,V.DIABETESCARE,妊娠期胰岛素的应用控制目标,目标血浆血糖(mmol/L)2,空腹和餐前血糖3.9-6.5餐后血糖3mmol/L:减少餐前量,胰岛素泵临时补充剂量的计算,临时补充剂量的注意事项:餐前测得高血糖：可将该补充剂100%加入加餐前量餐后测得高血糖：可60%给予睡前测得高血糖：可50%-60%给予,CompanyLogo,胰岛素敏感系数：X=1500/(每日总量18)定义：注射1单位胰岛素23小时BG降低的数值为x（mmol/L）补充量=BG-Y/XBG=餐后血糖值Y=目标血糖值,CompanyLogo,临时补充剂量举例：患者45岁，一日胰岛素总量42U，某点血糖12mmol/L，要求控制目标6mmol/L敏感系数：X=1500/4218=2补充量=12-6/2=3餐前3U餐后1.8U(3*60%)睡前1.5-1.8U(3*50-60%),胰岛素泵临时补充剂量的计算,CompanyLogo,分娩期及围手术期停用皮下注射胰岛素改静脉用普通胰岛素，配合血糖监测q2-4h。如血糖13.9mmol/L，可用0.9%NaCl500ml+胰岛素6-8u静脉点滴。血糖在7.8-13.9mmol/L之间可用5%GS500ml+胰岛素6u+10%KCl静脉点滴。血糖在3.3-7.8mmol/L之间,可观察。血糖3.3mmol/L应口服糖水或静脉滴注葡萄糖液。产后胰岛素用量须减量或停止，一般减少原来的1/32/3。,胰岛素治疗方案的制定、调整分娩期,分娩期胰岛素用法原则,胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用,妊娠糖尿病的诊断标准,胰岛素应用的相关资料整理,胰岛素治疗方案的制定、调整,妊娠糖尿病的控制目标,胰岛素的应用时机与原则,Monnieretal.DiabetesCare.2003;26:881-885.,HbA1c接近目标时:餐后血糖起主要作用,0,10.2,20%,40%,60%,80%,HbA1c（%）,餐后,贡献率(%),胰岛素应用的相关资料整理,CompanyLogo,英国2008年妊娠糖尿病指南,MDI与胰岛素泵治疗没有大的区别MDI,multipledailyinjectionsofinsulin,南方医院内分泌代谢科,ADA诊断指南建议,二甲双胍和阿卡波糖被归为妊娠期B类用药,其他OHAs均为C类,用药的好处与潜在的风险必须仔细权衡,目前的研究资料尚不能充分证明口服降糖药妊娠期应用的安全性.AmericanDiabetesAssociatioan.Standardsofmedicalcareindiabetes2011Jan;34Suppl1;S42,南方医院内分泌代谢科,英国2008年妊娠糖尿病指南,二甲双胍可作为辅助或替代胰岛素治疗,在孕前及妊娠期治疗糖尿病，但是还是建议胰岛素治疗停止所有其他口服降糖药速效胰岛素类似药门冬和赖脯是安全的,可在怀孕期使用。中效胰岛素是怀孕期间首选。Managementofdiadetesformpreconceptiontothepostnatalperiod:summaryofNICEguidance-BMJ2008;336;714-717,CompanyLogo,RoleofMetforminintheTreatmentofGestationalDiabetes,PublishedonlinebeforeprintApril28,2009,doi:10.1345/aph.1L562An