（物理化学专业论文）简单氨基酸催化不对称michael加成的理论研究.pdf

摘要 本文对简单天然氨基酸及其衍生物催化的不对称m i c h a e l 加成反应进行了理 论研究。使用量子化学方法，在密度泛函b 3 l y p ，6 3 1 g * 的水平上，对反应中涉 及的过渡态及中间体进行了研究。在b 3 l y p 6 3 1 4 4 3 * * 的水平上使用c p c m 溶剂 化模型对优化后的结构进行了单点计算以得到更精确的能量。手性对映体过渡态 之间的构型差异以及由其导致的能量差异，很好的解释了反应立体选择性的原因 及其影响因素，为催化剂的改良与实验条件的改进提供了方向。研究结果如下： 1 简单氨基酸催化的环己酮与伊硝基苯乙烯的m i c h a d 加成的反应机理和选择 性研究 ( 1 ) 在所谓的脯氨酸催化的m i c h a e l 反应中，由于传统的烯胺型机理动力学上 不利，脯氨酸是不对c c 成键起催化作用的，占主导地位的是在动力学 上更为有利的无手性选择性的无催化剂自发机理，所以选择性较差。 ( 2 ) 同脯氨酸四唑与丙氨酸的高选择性来源于它们动力学上有利的烯胺型机 理，丙氨酸存在两种烯胺型机理。 ( 3 ) 烯胺型机理的能量由催化剂的柔韧性决定，提高催化剂的柔韧性有利于降 低其过渡态的能量，从而提高选择性。 ( 4 ) 延长侧链或者将环形催化剂改为非环型催化剂可作为提高氨基酸及其衍 生物类催化剂催化效果的一个发展方向。 2 简单氨基酸催化的环己烯酮与硝基丙烷的m i e h a d 加成的反应机理和选择性 以及添加剂作用研究 ( 1 ) 脯氨酸催化的共轭加成以r 构型对映产物为主，加入哌嗪类添加剂有利 于提高其手性选择性。 ( 2 ) 丙氨酸体系的产物也以r 构型为主，虽然反应较脯氨酸体系容易但选择 性较差，加入哌嗪类添加剂可有效提高其选择性。 ( 3 ) 哌嗪类添加剂通过双氨基形成双氢键使r 构型对映过渡态能量降低以提 高选择性，并且对此类氨基酸及其衍生物催化的亚胺型机理m i c h a e l 反应 具有通用性。 3 脯氨酸催化的3 + 3 环加成反应的反应机理和选择性研究 脯氨酸与醛形成亚胺型和烯胺型中间体使其二者并存的m i c h a e l 加成反应 的能垒较无脯氨酸时大大降低。【3 + 3 】反应通过类m b h 路线进行。 4 + 2 1 反应中h o n g 所猜测的m a n n i c h 路径由于两脯氨酸环的过于接近是极 其不利的，我们提出的先脱去一分子脯氨酸的羟醛缩合路径较为合理。 2 甲基巴豆醛由于其中间体的甲基位阻原因导致其无法进行 3 + 3 t 不】1 1 成 反应。巴豆醛由于中间体水解能垒较高因而基本不进行 4 + 2 1 反应。 反应过程中的m i c h a e l 反应与羟醛缩合反应是决定产物立体选择性的决定 性步骤。 关键词：氨基酸；不对称m i c h a e l 加成；密度泛函理论 ) ) ) ) 1 2 3 4 ( ( ( ( a b s t r a c t t h ed i s s e r t a t i o ni sd e v o t e dt ot h et h e o r e t i c a ls t u d yo na s y m m e t r i cm i c h a e l a d d i t i o nc a t a l y z e db ys i m p l ea m i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e s w ee m p l o y e dt h e h y b r i dd e n s i t yf u n c t i o n a l ，b 3 l y p , i nc o m b i n a t i o nw i t ht h es t a n d a r d6 - 3 1g b a s i ss e t s ( d e n o t e db 3 l y p 6 - 31g ) ，a si m p l e m e n t e di ng a u s s i a n0 3 t oo b t a i nm o r e r e a l i s t i c e n e r g e t i c s ，s i n g l e p o i n t c a l c u l a t i o n sw e r ep e r f o r m e du s i n gt h e l a r g e r 每31 + g b a s i ss e t si nc o m b i n a t i o nw i t ht h ec p c mm o d e lt oi n c l u d es o l v e n te f f e c t s t h r o u g ht h ed i f f e r e n c e so fc o n f o r m a t i o na n de n e r g ya m o n gt h ee n a n t i o m e r so f t r a n s i t i o ns t a t e s ，t h eo d g i mo fs t e r e o s e l e c t i v i t i e sa n dm a i nf a c t o ro ft h e s er e a c t i o n s w e 托e x p l a i n e dv e r yw e l l i tc o u l db ee m p l o y e da sat r e n do fd e s i g n i n gn e wc a t a l y s t s i nf u t u r ee x p e r i m e n t a ls t u d i e s t h ef o l l o w i n gc o n c l u s i o n sc a l lb ed r a w n ： 1 m i c h a e la d d i t i o no fc y c l o h e x a n o n ea n d , 8 - n i t r o s t y r e n ec a t a l y z e db ys i m p l ea r l l i n o a c i d s ：r e a c t i o nm e c h a n i s ma n ds e l e c t i v i t y ( 1 ) i nt h es o - c a l l e dp r o l i n ec a t a l y z e dr e a c t i o n , t h ec l a s s i c a le n a m i n em e c h a n i s mi s k i n e t i c a l l yu n f a v o r a b l e ，t h e r e f o r et h ep r o l i n ed o e sn o ta f f e c tt h ec - cb o n d f o r m i n g t h em a j o rp a t h w a y i st h e u n c a t a l y z e d m e c h a n i s mw i t h o u t e n a n t i o s e l e c t i v i t y , w h i c hi sk i n e t i c a l l ym o r ef a v o r a b l e ，t h u st h ep o o rs e l e c t i v i t yo f p r o l i n ec a t a l y z e dm i c h a e lr e a c t i o nc a r lb ee x p l a i n e d ( 2 ) i nt h ep r o l i n ed e r i v a t i v e ( t e t r a z o l eo fh o m o p r o l i n e ) c 蹴，t h em a j o rw a yi s e n a m i n em e c h a n i s m , w h i c hi sk i n e t i c a l l ym o r ef a v o r a b l e i nt h ea l a n i n ec a s et h e m a j o rw a y sa r et w od i f f e r e n te n a m i n em e c h a n i s m s ( 3 ) at r e n dw a sc o n c l u d e dt h a tt h ef l e x i b i l i t yo fc a t a l y s t sd e t e r m i n e st h ev i a b i l i t yo f e n a m i n ep a t h w a yo f p r o l i n e - l i k ec a t a l y s t s ( 4 ) an e ww a y t oe n h a n c et h ee n a n t i o s e l e c t i v i t i e so fa m i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e s c o u l db ed e v e l o p e db ys i m p l yi n c r e a s i n gt h el e n g t ho fs i d ec h a i no rt r a n s f o r m i n g c y c l i cc a t a l y s t st oa c y c l i cc a t a l y s t s 2 m i c h a e la d d i t i o no fc y c l o h e x c n o n ea n dn i t r o p r o p a n ec a t a l y z e db ys i m p l ea m i n o a c i d s ：r e a c t i o nm e c h a n i s m ，s e l e c t i v i t ya n dt h eu s a g eo fa d d i t i v e s ( 1 ) t h em a j o ra d d u c to fp r o l i n ec a t a l y z e dc o n j u g a t ea d d i t i o ni sr - e n a n t i o m e r , t h e a d d i t i o no fp i p e r a z i n e l i k ea d d i t i v e sc a r le n h a n c et h ee n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 2 ) t h em a j o ra d d u c to fa l a n i n ec a t a l y z e dc o n j u g a t ea d d i t i o ni sa l s or - e n a n t i o m e r , a l t h o u g ht h eo r i g i n a ls e l e c t i v i t yi sn o tv e r yg o o d ，t h ea d d i t i o no fp i p e r a z i n e l i k e a d d i t i v e sc a ne n h a n c et h ee n a n t i o s e l e c t i v i t ye f f e c t i v e l y 0 ) t h ed o u b l eh y d r o g e nb o n d i n ge f f e c to fp i p e r a z i n e - l i k ea d d i t i v e sc a nl o w e rt h e e n e r g i e so ft r a n s i t i o n s t a t e so f r - e n a n t i o m e r , t h u s c a ne n h a n c et h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y , a n di ti sa p p l i c a b l ea m o n ga l l t i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e s c a t a l y z e dm i c h a e lr e a c t i o n sw h i c hu n d e r g ot h r o u g hi m i n em e c h a n i s m 3 【3 + 3 】c y c l o a d d i t i o nc a t a l y z e db yp r o l i n e ：r e a c t i o nm e c h a n i s ma n ds e l e c t i v i t y ( 1 ) t h es i m u l t a n e o u se x i s t e n c e so fi n l i n ea n de n a m i n ei n t e r m e d i a t e sf o r m e db y p r o l i n ea n da , p - u n s a t u r a t e da l d e h y d ec a ng r e a t l yl o w e rt h ee n e r g yb a r r i e ro ft h e m i c h a e lr e a c t i o no ff i r s t s t e p t h e 【3 + 3 】r e a c t i o nu n d e r g o e st h r o u g ht h e m b h 1 i k em e c h a n i s m ( 2 ) i nt h e 【4 + 2 】r e a c t i o n , t h ei n d i r e c tm a n n i c hp a t h w a yp r o p o s e db yh o n gi s u n f a v o r a b l eb e c a u s eo fi t sv e r yh i g he n e r g yb a r r i e rc a u s e db yt h et w o e x c e s s i v e l y c l o s ep r o l i n er i n g s t h ea l d o lp a t h w a yw h i c hr e l e a s e so n em o l e c u l eo f p r o l i n eb y h y d r o l y z a t i o ni sr e a s o n a b l e ( 3 ) 2 - m e t h y l c r o t o n a l d e h y d ec a l ln o tu n d e r g o 【3 + 3 】c y c l o a d d t i o nb e c a u s eo ft h es t e r i c b l o c k a g eo ft h em e t h y li ni t si n t e r m e d i a t e t h em a j o rp a t h w a yo fc r o t o n a l d e h y d e i sn o t 【4 + 2 】c y c l o a d d i t i o nb e c a u s eo ft h eh i g he n e r g yb a r r i e ro fh y d r o l y z a t i o no f i t si n t e r m e d i a t e ( 4 ) t h ek e ys t e p st od e t e r m i n et h es t e r e o s e l e c t i v i t yo fp r o d u c t sa r et h em i c h a e l r e a c t i o ns t e pa n da l d o lr e a c t i o ns t e p k e y w o r d s ：a m i n oa c i d s ；a s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o n ；d e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在 文中以明确方式标明。本人依法享有和承担由此论文产生的权利 和责任。 声明人( 签名) ： 年月 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦 门大学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸 质版和电子版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允 许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关 数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密 的学位论文在解密后适用本规定。 本学位论文属于 l 、保密() ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密( ) ( 请在以上相应括号内打“”) 作者签名： 导师签名： 日期：年月日 日期：年月 日 第一章研究背景与意义 第一章研究背景与意义 在有机合成中，碳碳单键的形成是基本的有机合成步骤，是有机合成方法中 最重要的部分之一。常见的形成碳碳单键的有机反应有羟醛缩合( a l d 0 1 ) 反应、胺 甲基化( m a n n i c h ) 反应、狄尔斯阿德( d i e l s - a l d e r ) 环加成反应、氨基化( a m i n a t i o n ) 反应、氨羟基化( a m i n o x y l a t i o n ) 反应等【1 1 。其中m i c h a e l 加成反应1 2 1 是尤为经典的 方法之一，它是烯醇盐( 或类似物) 负离子对a , p - 不饱和醛、酮、酯或羧酸衍生物 的碳碳双键的亲核加成反应，也是进行活泼亚甲基化合物烷基化反应的一种方 法。通常，m i c h a e l 加成反应应用催化量的碱催化剂即可催化完成，常用的碱包 括二乙胺、六氢吡啶、氢氧化钠( 钾) 、乙醇钠、乒丁醇钾、氨基钠、四级铵碱等。 其一般式如图1 1 所示： ：b a - c h 2 - r a - c h r c = h + - h r i 一董ha c h 一彳一c _ 一小r 譬一寅h a 、a = 醛基、酮基、酯基、硝基、腈基等。 图1 1m i c h a e l 加成反应1 3 1 自1 8 8 7 年m i c h a e l 反应被发现以来，科学家们对m i c h a e l 反应的研究一直没 有间断。除上述同核m i c h a e l 加成反应外，人们还发展了由氮、硫、氧等亲核试 剂作为给体的异核m i c h a e l 加成反应。现在，m i c h a e l 反应已经成为用来形成c - c ， c - o ，c - n ，c s 键的重要方法之一，在有机合成中占有重要的地位 3 - f l 。 近年来，人们对m i c h a e l 反应的研究方向主要集中在不对称加成、具有生理 活性化合物的合成、新型催化剂及催化机理的研究等几个方面。为此各种新型的 催化剂如金属盐、有机金属络合物、冠醚和生物碱等陆续被发现和应用于m i c h a e l 加成反应的研究中。 简单氨基酸催化不对称m i c h a e l 加成的理论研究 1 1m i c h a e l 加成反应在有机合成中的应用阳1 1 1 1m i c h a e l 加成合成具有生理活性的化合物 目前有机合成化学的热点之一是合成具有生理活性的化合物。在复杂生理或 药理活性分子的合成过程中，存在着很多涉及到m i c h a e l 加成反应的步骤，且往 往是生理或药理活性得以实现的最为关键的步骤3 1 。 对于生命体中的关键物质核酸来说，其类似物大多具有较高的抗病毒活性， 如鸟嘌呤衍生物阿昔洛韦( a c y e l o v i rl 图1 2 ) 具有抗h s v - i 和h s v - 2 活性，甘昔 洛韦( g a n c i c l o v i r2 ) 具有潜在的抗巨细胞病毒活性，芬昔洛韦( p e n c i c l o v i r3 ) 具有与 阿昔洛韦相似的生理活性；? m p c ( 胞嘧啶衍生物) 、h e m p a ( 腺嘌呤衍生物) 等能 不同程度的提高艾滋病患者的存活率，可有效抑制h 1 v 等病毒的危害。 lh 众2 叱 h 墩心 h n 心 图1 2 含鸟嘌呤的抗病毒化合物嘲 n 9 烷基化的嘌呤是合成具有药理活性的开链核苷类似物如含鸟嘌呤的抗 病毒化合物阿昔洛韦、苷昔洛韦、芬昔洛韦等的重要前体，因此这种烷基化反应 就成为了一个相当重要的关键步骤，但是此反应的区域选择性非常差，尤其是 2 氨基嘌呤的烷基化反应更是只得到n 9 位烷基化与n 7 位烷基化的混合产物 ( 其中n 9 位产物所占比率较高) ，分离时需要柱色谱及分次结晶。目前唯一可以 完全得到n 9 位烷基化的合成是6 氯嘌呤与丙烯腈的m i c h a e l 加成反应，以及腺 嘌呤与另外四种m i c h a e l 受体的m i c h a e l 加成反应。 g e e n 等【1 4 l 用k 2 c 0 3 催化嘌呤与丙烯酸酯类受体的m i c h a e l 加成反应时，发 现受体的结构对嘌呤的转化率以及化学选择性都有一定的影响。当使用甲基丙烯 酸酯和丁烯酸酯作为受体时，一开始得到的是n 9 位和n 7 位加成产物的混合物， 2 n。墩 第一章研究背景与意义 而随着反应过程的进行，产物有向完全n 9 位加成产物转化的现象。他们认为这 些发现可以用m i c h a e l 加成的可逆性解释，反应的热力学决定了n 9 产物是热力 学上最有利的，因而可以被专一的合成。 另一方面，提高选择性的加成反应也可以通过控制反应条件、改变受体结构 来实现。j i a n g 等1 1 5 】用k 2 c 0 3 催化腺嘌呤与甲基异丙基酮在d m s o 中的m i c h a e l 加成，产物为n 9 位加成，产率达到6 6 6 。陈庆华等【1 6 ，1 7 1 用三乙胺催化嘌呤、 嘧啶与手性冰片的m i c h a e l 加成反应，得到了一系列带有手性侧链的核苷类似物。 d b u 也是嘌呤、嘧啶高选择性m i c h a e l 加成反应的一个良好催化剂【l 引。大量研 究工作 1 9 - 2 9 】证明在适当的m i c h a e l 受体与合适的反应条件下，对于嘌呤、嘧啶的 高选择性m i c h a e l 加成反应是完全可行的。 粘土类催化剂也被用于催化m i c h a e l 加成反应，它们易得且对环境友好，并 表现出了不错的化学选择性。s h a i k h t 3 0 】等应用高岭土和商用蒙脱石k 1 0 9 的酸性 粘土，合成了一系列的胺的m i c h a e l 加成产物。在该反应体系中，催化剂只催化 脂肪胺的m i c h a e l 加成反应，而不能催化芳香族胺的反应。其主要优点是反应时 间较短( 3 - 6 h ) ，且大部分加成反应产率超过了8 0 0 , 4 。 1 1 2 高分子合成改性中m i c h a e l 加成 m i c h a e l 加成反应也可以应用于高分子合成和改性。在一篇对聚乙烯醇( p v a ) 进行改性的报导中1 3 l 】提到在d m s o 中丙烯酸酯与p v a 上的羟基进行m i c h a e l 加 成，接枝率可高达3 0 。随着高分子化学的发展，m i c h a e l 反应的应用开始渗入 到新型结构的高分子、功能高分子和构建高分子链的研究中，新型结构和功能性 的高分子通过m i c h a e l 反应的应用得到了很大发展，如卓仁禧等【3 2 】利用m i c h a e l 加成反应合成了一种星型的载药高分子，随着分子量的增加，其端氨基增加，对 5 氟尿嘧啶的负载量随之增加。h o b s o n 等【3 3 】合成了一种发散型树枝状高分子， 每个节点均为氮原子，通过c - n 键的m i c h a e l 加成反应将高分子链向外发散。l i u 等 3 4 1 通过m i c h a e l 加成反应对聚合物进行接枝改性，x u 等【3 5 】合成了可以进行紫 外光照射固化的聚合物。 m i c h a e l 加成反应除能进行接枝聚合、改性外，还可以构建直链高分子。例 如w a t a n a b e 等【3 6 】通过m i c h a e l 加成反应的应用，实现了苯磺酸和甲基丙烯酸甲 简单氨基酸催化不对称m i c h a e l 加成的理论研究 酯的聚合；h u l u b e i 等【3 7 l 用m i c h a e l 加成聚合得到了新型的聚( 二马来酰亚胺一醚) ； p a t e l 等【3 8 1 合成了端氨基的寡聚亚胺；g a i n a 等p 9 1 通过c s 键的m i c h a e l 加成反应 合成了一种新的聚硫醚。 1 2 手性催化剂在不对称m i c h a e l 加成反应中的应用咖 应用合适的催化剂，能大大缩短反应时间，提高产率，使反应容易进行，因 而，在有机合成领域，催化剂的研究一直是一个热点。 作为经典的有机反应之一，大部分m i c h a e l 加成反应对催化剂的要求并不苛 刻，但对于某些特定的m i c h a e l 反应如不对称m i c h a e l 加成来说，要使反应向着 期待的方向比如高立体选择性的单一产物进行，需要选择特殊的催化剂例如手性 催化剂。因此，在不对称合成领域，手性催化剂的研究就显得尤为重要。 因而，近年来对m i c h a e l 加成反应的研究除构筑新的分子结构外，催化剂的 研究亦是重要组成部分。 在m i c h a e l 加成反应过程中，通过亲核试剂( 给体) 对受体芦位的加成使得伊 碳由矿杂化转变为矿杂化，这种转变导致了对映选择性的发生1 4 0 l 。由于不对 称m i c h a e l 加成反应的反应产物是合成许多功能化合物的重要光学活性中间体， 且高光学纯度的手性化合物在有机合成、医药中间体等方面的应用也得到越来越 广泛的关注，人们对催化不对称m i c h a e l 加成反应领域有着极大的兴趣。 近来，大量对a , p - 不饱和底物的催化不对称m i c h a e l 加成反应的新方法被研 究出来。而碳负离子、硫醇、胺和硝基烷烃对a , p - 不饱和羰基化合物的不对称 m i c h a e l 加成反应的新方法亦己经开发出来。新类型的手性催化剂如手性镧系金 属络合物、手性过渡金属络合物、呈手性l e w i s 酸性络合物和手性冠醚、非手性 碱金属烷氧化物络合物、生物碱等都得到了广泛的运用。 1 2 1 手性金属络合物催化不对称m i c h a e l 加成 近年来，不对称m i c h a e l 加成反应中占据主导地位的催化剂是手性金属络合 物。由s h i b a s a k i 等【4 1 , 4 2 发展起来的杂双金属多功能手性催化剂和其他金属如镁、 铜、铝、锌等手性络合物催化剂是其中具有代表性、效率较高的催化剂，不同过 渡金属的催化剂对各种m i c h a e l 受体和给体是互相补充的。s h i b a s a k i 在1 9 9 5 年 4 第一章研究背景与意义 1 4 1 】用l a ( o i - p r ) 3 僻) b i n o l ( 3 m 0 1 ) 和n a o b u t ( 3 m 0 1 ) 合成了光学活性的镧- 钠一 联萘酚络合物( l s b ) 。它可催化丙二酸酯与环烯酮或查尔酮的各种不对称m i c h a e l 加成反应。 而扩展“杂双金属概念刀到非稀土金属中心则可以发展出具有新特性的杂双 金属手性络合物催化剂。据s h i b a s a k i 报道【4 2 】从二异丁基氢化铝，( r ) b i n o l 和 l i b u 、n a o b u - t ，k n ( t m s ) 2 和( 或) b a ( o b u - t ) z 制备的手性催化剂对m i c h a e l 加成 反应也是有效的。s h i b a s a k i 等还合成了其它含镧的杂双金属络合物，如镧锂- 联萘酚络合物、镧钾联萘酚络合物【4 3 1 ，它们皆可催化不对称m i c h a e l 加成。 同一时期，b o n a d i e s 报道【删在催化量( 1 0 m o l ) 的三【( 三氟甲基羟亚甲基) 一d - 樟脑】铕( i i i ) 【e u ( 疵) 3 】存在的情况下，l ，3 - 二羰基化合物对丙烯酸甲酯的共轭加成 会对映选择地产生m i c h a e l 加成产物。其后b e l o k o n 【4 5 】发现了由( 4 5 r ) - t a d d o l 的二钠盐协助的一个甘氨酸合成子对丙烯酸甲酯的不对称m i c h a e l 加成反应。之 后发展起来的其它手性金属络合物如手性过渡金属络合物, 4 r l 、呈手性l e w i s 酸 性的金属络合物h 引、铜( i r ) 双嗯喹啉4 9 1 、铑b i n a p 催化剂【5 0 】等可分别对不同的 m i c h a e l 加成反应起到很好的催化作用。 1 2 2 手性冠醚一非手性碱金属烷氧化物络合物催化不对称m i c h a e l 加成 作为具有独特结构及性质的较大型有机分子，手性冠醚不仅可以通过形成络 合物来区别外消旋底物中的对映异构体，也可以在合适底物的对映体选择反应中 作为手性试剂或催化剂。虽然许多光学活性的冠醚已经合成出来，但仅有少数作 为催化剂成功的用在不对称反应中。2 0 0 1 年，b a k o 等【5 1 , 5 2 】合成了结合葡萄糖单 元的手性单氮冠醚，并用于作为2 硝基丙烷对查尔酮的不对称m i c h a e l 加成的相 转移催化剂，其在固液相相转移条件( s l a t ) 下产生的加合物有利于产生s 对映 异构体产物。目前通过实验对比己经证明氮冠醚环上n 原子上的取代基对化学 产率和对映选择性具有重要影响。n 原子上具有磺酰基的冠醚表现出低化学产率 和很差的选择性，这可能是由于冠醚环中n t s 酰胺基团降低了络合物的形成， 且它的立体位阻效应也可能起到较大的阻碍作用。在具有自由n h 基的催化剂存 在下，催化活性和对映选择性明显提高。相应加合物的值( e n a n t i o m e re x c e s s 对映异构体过量) 可达9 0 ( 产率8 2 ) ，研究者推测可能是在其过渡态结构中包 简单氨基酸催化不对称m i c h a e l 加成的理论研究 含氢键作用所致。后续相关研究表明其产物的化学产率和光学纯度显著地与糖单 元上的取代基相关，其中表现最好的是丁基( 9 0 e e ) 。2 0 0 2 年，b a k o 等【5 3 ，“1 用 单氮杂1 5 冠5 催化了2 硝基丙烷和芳香族查尔酮类似物的m i c h a e l 加成反应。 并合葡萄糖单元的冠醚用在催化苯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯的对映选择m i c h a e l 加 成反应中，可得到高产率和高对映选择性r 8 4 e o ，目前此类冠醚也是不对称 m i c h a e l 加成中应用的最多的1 5 5 巧7 】。 1 2 3 其它非主流催化剂催化不对称m i c h a e l 加成 除了上述两类主流催化剂，在不对称m i c h a e l 加成反应中应用较多的其它常 见催化剂还包括生物碱【5 8 , 5 9 1 、手性季铵盐【删和聚合物载体催化剂1 6 1 1 等。 1 2 4 生物催化剂：酶、r n a 、抗体及其模拟小分子催化不对称m i c h a e l 加成 随着生物化学和分子生物学的迅速发展，对于生物大分子的研究也日渐深 入。酶，作为一种高效专一的生物催化剂，在有机合成领域受到了广泛的关注。 近年来的研究表明，生物体内存在m i c h a e l 加成反应。根据植物体内大环精亚胺 生物碱的绝对构型科学家们认为大环精亚胺生物碱的合成极有可能起始于同一 种酶催化的m i c h a e l 加成反应【翻。 自1 9 8 4 年，k i t a z u m e 6 3 】报导了面包酵母催化的三氟乙醇的m i c h a e l 加成反 应，在缓冲溶液中成功完成了微生物催化的m i c h a e l 加成反应之后，1 9 8 6 年， k i t a z u m e 等【删又用五种蛋白酶和脂肪酶在缓冲溶液( p h = 8 0 ，n a 2 h p 0 4 和 k h 2 p 0 4 溶液) 中催化完成了三氟甲基丙烯酸和水、二乙胺、苯胺、硫酚的m i c h a e l 加成反应，产物e e 值范围为3 9 7 1 。而当m i c h a e l 给体中含有一个氨基与另一 个亲核基团时，酶不仅能够催化m i c h a e l 加成反应，还能催化酰胺化反应，该反 应产率较高( 5 2 9 4 ) ，e e 值中等( 2 5 - 6 7 ) 。 继在水相中实现水解酶催化的含氟化合物m i c h a e l 加成反应之后，1 9 8 8 年， k i t a z u m e 及其合作者1 6 5 】将该体系扩展到了有机溶剂中，用六种脂肪酶催化完成 了三氟甲基丙烯酸酯与硫酚、丁硫醇、二乙胺、二丁胺的m i c h a e l 加成反应，产 率中等( 3 8 6 7 呦，值中等( 3 3 7 8 ) 。 与此同时，f i n d e i s 等【6 6 】为拓展富马酸酶的底物范围，将一系列亲核试剂引 6 第一章研究背景与意义 入富马酸酯的酶促加成中来，结果他们发现，除富马酸酶的特异性反应催化 富马酸及富马酸酯的双键水合反应外，其它亲核试剂的加成反应效果均不理想。 随着生物大分子有关研究的进展，科学家们发现有些r n a 和抗体亦具有催 化功能。1 9 9 5 年，c o o k 等 6 7 1 成功地使用抗体催化了腈基与够不饱和酮的 m i c h a e l 加成反应。2 0 0 1 年，由r n a 催化的巯基与a , f l - 不饱和酰胺的m i c h a e l 加成反应也得以实现 6 9 l 。2 0 0 3 年，抗体3 8 c 2 在离子液体中催化了m i c h a e l 加成 反应 6 9 1 。科学家们在扩展酶等生物大分子应用范围地同时，也将m i c h a e l 加成反 应的催化剂研究引入了一个新的领域。 综上所述，m i c h a e l 加成反应是有机合成中的经典反应，也是构建新的功能 型有机分子的重要方法之一。高效的m i c h a e l 不对称加成反应催化剂一般都具有 毒性，而水解酶新催化功能的发现，无疑为m i c h a e l 不对称加成反应催化剂提供 了一个新的选择。但由于酶促m i c h a e l 不对称加成反应正处于起始研究阶段，还 存在明显的不足，因此科学家们试图用其他小分子催化剂来实现酶的功能。 在寻找酶的替代品的过程中，科学家们的目光落在了天然氨基酸身上。天然 氨基酸作为酶的基本组成单元，是否能实现和酶相似的催化效果和选择性呢? 对 此科学家们产生了浓厚的兴趣并作出了尝试，1 9 7 4 年，天然氨基酸之一的脯氨 酸( p r o l i n e ，以下所有脯氨酸均指l 构型的脯氨酸) ，首次被应用于催化不对称 分子内羟醛缩合o l a j o s 反应) 1 7 0 1 ，表现出了很好的立体选择性。从此脯氨酸开始 受到人们的广泛关注并被应用于大量不对称有机合成反应中，如分子间羟醛缩合 ( a l d o l 反应) ，胺甲基化( m a n n i c h 反应) ，胺基化，胺羟基化反应等【7 l 】，脯氨酸 在大部分反应中表现出了不错的产率和优秀的立体选择性。然而在不对称 m i c h a e l 加成领域，脯氨酸却失去了它一贯的高效，据l i s t 等【7 2 】报导，脯氨酸催 化的不对称m i c h a e l 加成的选择性较其它脯氨酸催化的不对称有机反应低得多 ( 最高仅2 3 ) 。 其后，作为对脯氨酸的不足的改良，脯氨酸类衍生物的应用也有相当多报导， 它们在催化不对称有机合成反应中表现出了更为优异的非对映和对映选择性，因 此脯氨酸类衍生物也是氨基酸类催化剂发展的一个方向。 另一方面，2 0 0 5 年c o r d o v a 等【7 3 1 发现，一些天然非环型氨基酸如丙氨酸、 丝氨酸等也可催化分子间羟醛缩合反应，并表现出非常优异的立体选择性 ( e e 9 9 ) 。作为比环型氨基酸种类更多的非环型氨基酸，在脯氨酸催化的其它不 7 简单氨基酸催化不对称m i c h a e l 加成的理论研究 对称有机反应中是否也能代替脯氨酸的作用? 这也是一个值得探讨的研究方向 目前对于脯氨酸催化的羟醛缩合反应已有大量的理论计算与实验进行了猜 测和验证，形成了得到较广泛认同的机理，解释了其反应能力及选择性来源，但 至今尚未有理论或实验的研究报导能解释脯氨酸催化的不对称m i c h a e l 加成反应 低立体选择性的原因。另外，非环型氨基酸的反应机理也是值得探讨的研究方向。 因此我们对于脯氨酸及其衍生物和其他非环型简单氨基酸( 如丙氨酸) 催化的 m i c h a e l 加成反应的机理进行系统性的理论计算，可以对其反应机理作出解释和 验证，且通过揭示其机理的内在决定因素，能为反应条件的改良与新催化剂的设 计指出正确合理的发展方向。 1 3 理论研究方法 1 3 1 密度泛函( d g r ) 及杂化密度泛函b 3 l y p 方法r 7 引玛 d f t 方法从八十年代发展至今已经成为一种功能强大的计算方法，这种方 法所能处理的体系和h f 方法相当，但由于考虑了电子相关，其计算精度远比 i - i f 方法高，因而近年来在计算化学中得到广泛应用。 d f t 中最基本的概念，是电子系统的能量可以表示为它的密度的泛函。现 代d f t 理论始于1 9 6 4 年h o h n b e r g - k o h n 两大定型7 6 1 的提出。h o h n b e r g 和k o h n 从理论上严格证明了电子系统的基态能量只与其密度有关，从而使得d f t 理论 有了坚实的数学基础。 事实上，早在1 9 2 7 年t h o m a s 和f e r m i 就提出了著名的t h o m a s f e r m i 模型， 他们把能量的所有部分( 动能和静电势) 都表示为密度的泛函。但是这个模型很 粗糙，其计算结果并不理想，所有的分子体系比其碎片来得更不稳定，即在该模 型中所有的化学键都是不存在的。究其原因，主要是由于这个模型对动能泛函的 近似是不成功的。 动能是体系能量中非常重要的部分，动能泛函近似的好坏直接影响总能量的 精度。随着1 9 6 5 年k o l l l l s h a m 理论【7 刀的建立，动能项的描述得到了比较完美的 解决，这为d f t 理论的广泛应用打下了坚实的基础。关于这个理论的思路和要 点概括如下： 8 第一章研究背景与意义 任意给定一个n 电子的原子或分子，其电子密度为p 。让我们假定一个相应 的极端简单的参考体系，即在一个无相互作用的单体势场v l 【s 中存在n 个独立的 无相互作用的电子，体系的电子密度同样为p 。则该体系电子的基态能量可表示 为 g o = n l i 跫( 玎纠+ jp ( r ) r a r ) ( 1 一1 ) 争- - l b v 无相互作用的参考轨道纪满足如下的独立粒子薛定谔方程 一吾v 2 仍+ 屹( ，) 仍= 仍( 1 - 2 ) 其相应的密度 p ：兰l 仍1 2 ( 1 - 3 ) 动能 t r i p ( ，) 】= 一三孝 仍m 鲵) ( 1 - 4 ) 对于真实的有相互作用的体系，其能量表示为 毛= i i l i 已( 兀纠+ jp ( r ) v n a r ) ( 1 5 ) 口“ 其中f ( 力包含下面三部分：动能项t ，经典的c o u l o m b 相互作用项j 以及 所有的非经典的静电自相互作用能( e i i 。i ) ，即 研反，) 】= h 从，) 】+ 以从，) 】+ 五0 【p ( ，) 】 ( i - 6 ) 由于对真实的动能项一无所知，k o h n 和s h a m 提出：假定动能泛函t 【p 】可 用一个已知的无相互作用体系的动能t s 【p 】来代替，而将t 和t s 的差别中无法转 换的部分归入e x c ，此时体系的能量可表示为： 研纠= 不【纠+ 以p 】+ 纠+ j y ( ，) 从r ) d r ( 1 7 ) 其中交换相关能e x c 定义为： 互掘【p 】= ( r 【p 卜五【p 】) + ( 比【p 卜以p 】) = 乏【p 】+ 互l ，d 【p 】 ( 1 8 ) 上式的交换相关能包括两个部分，一个是动能校正项，另一个是电子非经典 静电相互作用项。 k o h n - s h a m 理论到这一步还没有引入任何假设，剩下的问题是如何确定， 9 简单氨基酸催化不对称m i c h a e l 加成的理论研究 使得假想体系的密度能与真实体系的密度一致，k o h n s h a m 认为，只要嵋( ，) 满 足下面的关系式，两体系就具有相同的