（有机化学专业论文）辅酶q10的合成.pdf

i | q 托帅艳凡学锁 ? 学位娩史 摘要 辅酶q ，。是一种具有药用价值和保健作用的化合物。 本文以未见文献报道的2 ，3 ，4 一三甲氧基一6 一甲基苯酚( 1 ) 和茄呢醇为原 料成功的合成了全反式的辅酶q ，o 。我们采用了两种路线合成合成。 第一种：是以2 ，3 4 一三甲氧基一6 一甲基苯酚( 1 ) 和异戊二烯、茄呢醇为原 料，通过2 ，3 ，4 一三甲氧基一6 一甲基苯酚( 1 ) 和1 一苯磺酰基一2 一甲基一4 一氯一2 一丁烯 ( 2 ) 的反应得到5 一( 4 一苯磺酰基一3 一甲基一2 一丁烯) 基2 3 一二氧甲基 一6 一甲基苯酚( 4 ) 、再和由茄呢醇制得的茄呢基溴( 3 ) 缩合、用醇钠对苯磺酰 基的脱除、三氯化铁结晶水合物氧化，从母核化合物( 1 ) 计算总产率为2 7 。 第二种：考虑到母核化合物上的酚羟基在烷基化时很易成醚，今采用保护基 先对酚羟基保护的方法。以2 ，3 ，4 一三甲氧基一6 一甲基苯酚被保护后的2 ，3 ，4 一三 甲氧基一2 一乙酰氧基一甲苯( 9 ) 为母核化合物和卜苯磺酰基2 一甲基一4 氯2 丁烯( 2 ) 反应得到以4 ，5 一三甲氧基一2 一乙酰氧基一6 一( 4 一苯磺酰基一3 一 甲基一2 一丁烯) 基甲苯( 7 ) 、再和由茄呢醇制得的茄呢基溴缩合，因在缩合过 程中，碱性很强的叔丁醇钾对保护基团a c o 一也进行了脱除，后面的步骤和上一种 方法的方案相同，从母核化台物( 1 ) 计总产率为：4 4 。 两种方法中均采用了氧化成醌收率高的2 ，3 ，4 一三甲氧基一6 一甲基苯酚( 1 ) 为母核化台物，这相对于文献所采用的四甲氧基化合物( a ) 和三甲氧基的化合 物是一改进，同时我们应用f c 烷基化反应直接把短侧链和母核化合物相连，相 对于以前是较大的创新。 关键词：辅酶q l o ，茄呢醇，合成 # 托肺范a 学礤j ：学位论爻 a b s t r a c t c o e n z y m eq l oisa ne f f 、e c t i v ep h a r 【i a c e u t i c a lc o m p o u n d i nt h i st h e s i s ， w eh a v es t u d i e do nt h os y n t h e s i so fc o e n z y m e q l ow i t h t h es o l a n e s 0 1a n d 2 3 4 一t r i m e t h o x y 一6 一m e t h y 】一p h e n o l a st h em a i n l ys t a r t i n gm a t e r i a l s f i r s t l y ， t h e2 ，3 ，4 一t r i m e t h o x y 一6 一m e t h y l p h e n o li sp r e p a r e db yt h e b r o m i n a t i o no f3 4 5 一t r i m e t h o x y b e n z o c i ca c i dw j t ht h ea i do fc u p r i ci o n s i na na o u e o u sb a s i cm e d i u 啪 t h e n t h ee t h o x yc a r b o n y ld e r i v a t i v eo f s a l i c y l i ca c i dw a sr e d u c e db ys o d i u mb o r o h y d r i d et og i v eo c r e s 0 1 a n d t h e6 一m e t h y l 一2 3 4 一t r i m e t h o x y p h e n 0 1w a so b t a i ni n7 9 g s e c o n d l y ， s o l a n e s o l 。2 ，3 ，4 一t r i m e t h o x y 6 m e t h y l p h e n y lw e r eu s e da s s t a r t i n gm a t e r i a l s ， a l l ei s o m e rc 。e n z y j i 】eq l ow a ss y n t h e s i z e d w eh a v e s y n t h e s i st h ec o e n z y m ei nt w om e t h o d s 1 t h e2 ，3 ，4 一t r i m e t h o x y 一6 m e t h y l p h e n o la n d2 一m e t h y l 一1 ，3 一b u t a d i e n e ， s o l a n e s o lw e r eu s e da st h es t a r t i n gi n a t e r i a l s t h ep h y d r o q u i n o n e c o m p o u n d sw a ss y n t h e s jz e d f r o m2 3 ，4 一t r i m e t h o x y 一5 一m e t h y l p h e n o l a n d c h l o r o 一2 一m e t h y l l p h e n y l s u l f o n y l 2 一b u t e n e ， t h e nc o n d e n s e dw i t h s 0 1 a n 。s y lb r o m i d ew i t ht h es o d i u me t h y l a t et or e d u c et h es u l f o n eg r o u p f o l l o w e db yo x i d a t i o no ft h er e s u l t i n gw i t hf e c l 3 6 h 2 0 t h eo v e r a l ly i e l d i s2 7 2 m o n o p r o t e c t e dp h y d r o q u i n o n ec o m p o u n d sw a ss y n t h e s jz e d f r o m 2 j3 j4 一t r i m e t h o x y 5 一m o t h y l 一p h e n 。l a c e t o x y a n d 4 一c h l o r o 一2 一m e t h y l 一1 一 p h e n y s l f o n y l 2 一b u t e n e t h e nc o n d e n s e dw it ht h es 0 1 a n e s y lb r o m i d e t h e a c o i sr e d u c e da tt h es a m et i m e t h ef 0 1 l o w i n gp r o c e s si st h es a m e a s t h em e t h o d1 t h eo v e r a l ly i e l di s4 4 t h e 2 ，3 j4 一t r i m e t h o x y 一6 一m e t h y l 一p h e n 0 1 w a su s e da st h es t a r t i n g 2 溉托瓣范足学硕l ：学位论史 m a t e r i a lw h i c hw a so x i d e ds m o o t h l yw i t hh i g hy i e l d so ft h ec o r r e s p o n d i n g pb e n z o a u i o n e s i ti san e wm e t h o dw h i c hi sb e t t e rt h a nt h em e t h o d si n w h i c h3 j 屯5 一t r i m e t h o x y t o l u e n ea n dt h e43 jt5 一t e t r a m e t h o x y t 0 1 u e n e w a s u s e da st h es t a r t i n gm a t e r i a l a n da ne f f i c i e n ts y n t h e t i cm e t h o df o rt h e p h y d r o q u i n o n ec o m p o u n dc o n t a jn i n gl h ec 5t r a n s a l l y l i cs u l f o n em o i e t yh a s b e e nd e v e l o p e db yt h ed i r e c tf r i e d e l c r a f t sa l l y l a t i o no ft h ep r o t e c t e d d i h y d r o q u i n o n ew i t h4 一c h l o r o 一2 一m e t h y l l p h e n y l s u l f o n y 卜2 一b u t e n e k e yw o r d ： g o e n z y m e0 i o s ofa n e s oi ， s y n t h e sis 3 稠j e 鼬范凡学硬l ：学位论文 第一章国内外研究概况 1 1 辅酶q ，o 的性状和分布 辅酶q 】o ( c o e n z y m eq n 或c o q n ，n = 1 一l o ) 是一类与维生素类有共同特征的 脂溶性醌类化合物，其化学名称为每3 一二甲氧基一5 一甲基一6 ( 异戊烯基) 1 0 一1 ，4 一苯醌“，其结构式为 o h 辅酶q l o 为黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于氯仿，苯，四氯化碳， 溶于丙酮，石油醚和乙醚，微溶于乙醇，不溶于水，甲醇，遇光易分解成红色物 质，对温度和湿度稳定，熔点4 6 5 0 c “。 辅酶q 是一特殊的醌类化合物，其结构式上的特点为：( 1 ) 有一较易发生氧 化还原反应的醌环；( 2 ) 有一以异戊二烯为单元的长侧链。因此辅酶q 可以用一 个q n 符号来表示，其中q 表示醌环，n 表示长侧链的异戊二烯单元数目。o 。即 表示其侧链的异戊二烯单元数目为1 0 。 辅酶q l o 广泛存在于各种动物的组织，微生物和高等植物中，尤其在各种动 物的心脏组织中含量为丰富。”。 魂托坤范足学颤 i 学位论殳 1 。2 辅酶q ，o 在医学上的应用4 ) 辅酶q l o 在人体中主要是作为种非维他命的营养物质，是一种代谢剂或机 活剂，能激活细胞呼吸，加速产生三磷酸腺营( a t p ) ，并起到解毒急救的作用可 改变组织和细胞缺氧状态，对肝，脑，心脏及神经系统起很好的保护作用，它还 能增强体内的非特异性免疫力。辅酶q l o 是细胞自身产生的天然抗氧化剂，能抑 制线立体的过氧化，保护生物膜结构的完整性，该产品对免疫有特殊的增强作用 能高吞噬细胞的吞噬力，增强抗体的产生，改善t 细胞的功能。辅酶q l o 之所以 被称为辅酶是因为它能加强其他酶的作用效果。辅酶0 1 0 可用于心血管疾病，缺 血型性的心脏病，风湿性的心脏病“， 缩窄性的心包炎，心肌炎，心绞痛，心律失常及高血压，充血性心力衰竭的 辅助治疗，另外在治疗急慢性病毒性肝炎，亚急性肝坏死和在癌症的综合治疗， 能减轻放，化疗引起的某些负反应，对某些晚期急性癌症患者也有一定疗效“”。 补充足够的辅酶q l o ，可使包括输血功能，体力性功能，听力和视力等功能 在内的肌体各项功能的保持，减缓下降和恢复。保持体内足够的辅酶q 1 0 将使生 命得到大幅度的延长，并使生活质量有明显的改善。它的应用远不止上述，而且 现在又发现了很多其新的应用领域“”“ 1 3 国内外的生产使用状况 辅酶q ；。的制备方法有动植物组织提取法，微生物发酵法和化学合成法三种。 日本是最早开发了辅酶q 1 0 ，早在1 9 7 7 年即首次实现工业化。据报道，全球 有9 0 的产品来自日本。全球产量最高的两家公司为日清制粉公司和协和发酵株 式会社，到现在日本生产q l o 厂家有6 家，年产量不过1 0 0 吨。国内关于微生物 发酵提取法生产辅酶q 1 0 的研究在近几年也取得了很大进展。1 9 8 8 年，烟台康泰 药业制品公司丌始进行光合菌发酵法生产辅酶q l o 的研究，该项目有望在近期实 现生产工业化。 而最好的生产辅酶q l o 方法是用茄呢醇为原料用半合成的方法合成“2 ” 在合成中最贵的原料也是茄呢醇，因我国是世界上茄呢醇的生产能力较大的国 家，所以用半合成法来制备q 1 0 是很有前途的。 $ t 北姊范久学颀 f 学位论殳 辅酶q l o 在医药、食品、添加剂、化妆品等领域都有很广泛的应用”。在国 内，上海每年就要用去辅酶q l o 这种原料药1 0 吨多，全国已有上海，北京，沈 阳，东莞，北海等3 0 多家药厂生产辅酶q l o 制剂，所需辅酶q l o 原料3 0 吨左右， 这些原料几乎全部依赖进口。 因此，在我国加快开发生产这种市场前景极好的产品己成为当务之急。 1 。4 辅酶q o 合成的文献综述 目前，关于辅酶q 1 0 的主要制备方法有：动植物组织提取法，微生物发酵法 和化学合成法，国内生产的辅酶q 1 0 是采取提取法，此法是经典的从脂溶性物质 中提取辅酶q 1 0 的方法；方法简单，但成本高，在现代化工业生产上有被淘汰的 趋势，与此相比，微生物发酵法是一极有希望实现工业化的方法，但也有很多生 产问题尚未解决，而辅酶q 1 0 的化学合成路线一直为科学家们探讨。 关于辅酶q 1 0 的化学合成主要分成两类：一类是母核化合物上引入癸异戊二 烯醇基( d e c a p r e n 0 1 ) ，另一种方法是首先于母核化合物上引入较短的侧链。 1 4 1 侧链直接引入法 1 1 9 5 9 年，r r u e g g “”等人报道了利用下式所示的路线合成辅酶q 1 0 ，虽然 得到了产物，但产率只有2 0 ，而且由于茄呢醇制备的烯丙基试剂是顺反异构体 的混合物，需要分离，因此受到了限制。 o h m e 、。h i ” 1 0 湖托帅范夫学颧 。学垃论业 2 1 9 7 2 年s a t o k ”，等人报道了利用下式所示的路线合成q 伯，其中第4 步 反应用了n i 作催化剂，并对两个酚羟基用氯甲醚加以保护，一定程度上提高了 偶合的产率( 2 8 ) 。这种合成路线的主要问题在于酸性条件下，烯丙基不稳定性， 从而难以保持双键的构型。 o m e 们n 、 i h 0 3 1 9 7 9n a r u t a “。等人报道了将异戊二烯部分合成锡烷利用锡烷的强亲核性 与醌反应并以b r e t 。作催化剂，在低温条件下( 一7 8 ) 反应，最后得到了几 何构型较满意的产品( e z = 8 5 1 5 ) 但产率以异戊二烯锡烷计算也只有5 1 ，合 成路线如下： o o 旦垡_ _ ，垒9 2 竺业，c 。q 。 4 1 9 9 4 年，w r s “”等人报到了利用下式所示的路线合成辅酶q 1 0 ，此方法 托糖龅& 学强 学位论爻 虽简单，但收率也只有3 5 ，且所用原料较贵操作困难，不适于大规模生产。 h m e 0 m e o o o o ，c o q 】o 5 1 9 9 8 年b r u c eh l i p s s h u t z s u n g k y nk i m 和p a u lm 0 1l a r d 加2 3 ：式 合成了辅酶q 1 0 ： c a n l m e o m e 0 o c 。他q 删v 八hc jj ：率斗。 州托师范夫学礁l 。学位论史 经氯甲基化反应，然后用硝酸铈胺氧化得2 ，3 二甲氧基一5 一氯甲基6 一甲基 一1 ，4 一对苯醌，再在镍、磷等催化剂的存在下，和二甲基聚异戊二烯铝烷在大 约6 0 下反应制得产品辅酶q l o 。 除以上所提直接把聚异戊二烯化合物接到母核化合物上的方法，1 9 8 2 y o s h i z a w ar o 提出先通过卜烷基化反应，将癸戊二烯基引入一端受保护的氢 醌的另一氢上，后再合成0 1 0 如下式： m e 0 m e 0 o c o p h o h b f 3 b t 2 0 卜 c c i d m n o ， ： 1 ，n a h ，d m s o ，r t 2 - 卧斡t h f m e o m e 0 m e o m e o o c o p h m e h 0 上述几种方法的中间体癸异戊二烯基溴是由茄呢醇经多步扩链反应得到的， 是一个顺反异构体的混合物( e z = 8 2 1 8 ) ，反应如下式o ”该混合物分离很困难， 若直接用于c o q l o 的合成则不可避免地要生成2 一z 式异构体，造成产物的立体 选择性差，给纯化造成麻烦且癸戊二烯化合物与母核化合物反应的产率不高，这 种方法不太适合大规模生产。 衲j g 卿范走学颤| 学位论文 。人个人一。n 太“ ，w 昨 慕粤、息一i 息一太。 一岭 lli 2 n a o h “、a 八按太 零n j j 八器 “v k 八人。备8 、a 。八 1 4 2 侧链延长法： 早在1 9 7 8 年，t e r a os 利用辅酶q 7 合成辅酶q 1 0 “”，因原料辅酶q 7 价格比 较昂贵，因此路线实用价值不大，在此不再详述。 1 1 9 7 9 年， t e r a os 小组利用下式所示路线进行了很有效的合成，该路 线所用原料价廉易得，反应条件较温和，侧链与母核化合物高产率结合( 9 0 0 ) 只是步骤繁多造成总产率下降。 锄耗脚 池 、学硕| + 学位论文 m m o b z ! 雄斗鼢，爷 c o q i o 2 ，1 9 8 2 年ks a t o 等人对上述路线以及所用的试剂都做了不同程度的改进 如下式“，其中最后一步的产率可达8 3 ，双键的几何构型也很满意( e z = 1 0 0 0 ) 。 融撼稚娃九学娥 。学位论史 o r ， 如下 h o ， c o q l o 3 1 9 8 6 年mm o h r i0 7 ) j 、组对上述路线作了改进，并报道了成果，整个路线 4 弼北牺拖夫学獭t 学位论文 m e o m e o o h m s c i 矿 u m e 0 m e o m e 1 b r ， 2 c i 入0 7 m e o 万 h ，o m e o h c m s o h h 4 2 0 0 2 年b r u c eh i 。i n p s h u t z 和p a u im o a r d 铷。”报道了一条以茄呢醇为 原料合成辅酶q 1 0 的新方法，该方法路线简单，产率为6 4 ，结果较为理想。但 是产物不能保证为全反式构型，且需要制备金属有机化合物的中间体，这个反应 # t 乾 | i 扛范九学顿i 哞! 位论史 需要无水无氧的条件。 v h m e 0 m e 0 1 m e 3 a l c a t c p 2 z r c l 2 o t s n b u l i ，e t 2 0 - o o ，4 h c o q i o 5 2 0 0 3 年k y u n g g i d o 更是使合成路线得到优化，他设想屏弃前人使用格 氏试剂来使母核和异物化合物结合的方法丽改用直接付克烷基化的方法，只是最 后的氧化产率只有6 1 影响了总收率，其路线如下： 湖靶师袍凡学礁l 。学位论文 m e o m e 0 0 m e m e 0 n - b u l it h f 一7 8 0 m e o m e 0 一! 竺，c 。q l o m e c n c h 2 c 1 2 h 2 0 设想直接付克反应的步骤为 m e o m e o 7 m e o m e o o m e i 、。舯 儿办飞l j il o m e i 溯托师范九学碗学位论文 1 4 3 辅酶q - o 的全合成方法： 以上五种方法都先在母核上增加一个异戊二烯，再增加一个由茄呢醇制得的 化合物，1 9 8 8 年，e r o nd 等人报道了以香叶醇为原料的辅酶q 1 0 的全合成路线 。”，他认为利用茄呢醇合成辅酶q l o 是造成q l o 价格昂贵的主要原因。他报道的 方法路线简单、原料易得、中间体易制备、产率高，是很有前途的合成方法，路 线如下： o m 自 e 石f 1 0 m e o m e - - c o q i o h 河就诤范天擎碗 ：学位论殳 其中e = c 0 2 c h 3s = s 0 2 c 6 h 5 1 9 9 1 年y a n a g i s a w a 。”等人研究也发现，当异物烯基格氏试剂与仲烯丙基磷 酸酯在c u c n 2 l i c l 存在下进行c c 偶合反应时，反应具有很高的区域选择主 体选择性和对映选择性，反应式如下： ! ：! ! 型! 型璺墨! ! ： 2m e o n a ，m e 0 h d 05 h l ( i _ p r b n a l e b ，e b 0 b 5 a 耻贮正lb - 20 p r o 妒o c u b ul 1 1 1 牛 丫丁吖耳 c a n ，c h 2 c b c h 3 c n 小2 0 0 9 c 1 0 m m - c 0 q l o 婀耗师范大学聩士学位论文 但以上两种方法在构筑c o q l o 侧链时需多次偶合，路线太长，总收率很低。 2 0 泌北袖纯又学磺| ：学位论立 第二章辅酶q ，o 的合成方案及原理 2 1 前言 据前人所述关于q 1 0 的合成路线，各路线都有着不同的问题。 在侧链直接引入法中遇到的三个关键问题是：( 1 ) 反应过程中聚异物二烯链 中双键构型如何保持；( 2 ) 防止反应过程中侧链负反应的发生；( 3 ) 聚异物二烯 链部分与母核化合物高产率的结合。 侧链延长法时其关键问题在于：( 1 ) 短侧链与母体化合物高产率的偶合。 ( 2 ) 延长短侧链时双键几何构型的保持。 在全合成中：( 1 ) 构筑c o q l o 侧链时需多次偶合，路线太长，总收率很低。 ( 2 ) 多步反应使其构型不能很容易的保持。 考虑到上述原因其中第三种方法虽原料廉价但步骤过于繁多、要求的条件太 苛刻不易达到不适于大规模生产，所以预以排除。另外在合成中成本费用是很重 要的，在两种方法中均用了一个环状化合物和茄呢醇同系化合物，其中环状化合 物便宜易得，茄昵醇同系化合物一般是由昂贵的茄呢醇制得的。因此在设计路线 时，应该首先考虑到要高效率的利用茄昵醇。而在侧链直接引入法中所需癸异戊 二烯醇基是由茄呢醇经数步得到的，方法如下： 丝! 篓竺些墨：堂丝苎兰丝i 型： li “、八弋 畦 旦 旦 - n a hn a o h ! 堕-h p y r d n e 。k 弋上 学生足一 太儿。黉i 叶“n 、，一a o e t 叩”。“” 氐0 、i 矿 il “弋、n 八。 iii “、a a o e t ( 2 ) i “太一、。 “y 。h 静“叩e 磷譬 “妣c 6 h 5 = 瓦 “o 洲j s 0 2 c 8 h 5 i l h n 太公。 n “h g 西承一 儿 铷北婚范凡学碗i ? 学位论殳 n v k “呲。n 堡。、人。人卧 c h 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 h e t o n a 器、太q 太一太。导 酮式分解 “、，1 、，1 沁迨7 7 。 n h3 ( | ) h h 2 c 三c h - ii “、太、c h 2 0 在侧链延长法中，虽然所用母核化合物比直接引入法较复杂，可是所需的茄 呢醇类似物可由茄昵醇经一步得到，且产率很高接近定量，茄呢醇的利用量明显 高于侧链直接引入法，反应如下： h o 2 2 综合权衡后，我们选用侧链延长法 h 考虑到在所有的合成路线中，都有最后的氧化步骤考虑到最后的氧化产率， 油托卿袍太学硕 ：学位论史 我们采用了化合物( 1 ) m e 0 m e o m e ( 1 ) 作为母核化合物。下面是其合成路线。“ 1 ：x = h 2 ：x = b r 3 ：o h 参考大量文献我们设计出为如下合成路线： + ( 2 ) 皋嘶 帅 一长呲 p x 啪 稠托汗范丸学碛 ? 学位论殳 帅“一w 一 ( i ) o h ( 5 ) ( 4 ) ( 6 ) o 乙醇钠 q 1 0 0 一 肌一妊 l f 托鞠范夫学颀l ：学位论文 2 3 反应原理： 2 3 1 溴化反应的机理 苯环上的滨化反应是典型的亲电取代反应，溴分子在这一反应中是亲电试 剂，溴本身并不能与苯环发生取代反应，必须发生极化作用产生溴阳离子或极化 的溴分子，溴阳离子和极化的澳分子阳性端是实际的亲电试剂。极化通常是借助 路易斯酸的作用而发生的。也可由极性溶剂诱导产生。芳环的亲电取代反应历程 可表示如下： b r b 首先是亲电试剂溴阳离子或溴分子的阳性端进攻苯环，并很快地与苯环上的 n 电子形成丌络合物且还保持着苯环结构，然后n 络合物的亲电试剂溴阳离子进 一步与苯环上的一个碳原予直接相连，这样形成的产物叫6 络合物会很快的失去 一个电子，从而生成含有取代基的产物。 芳环上已有的取代基对本反应活性和反应位置有很大影响，取代基按影响取 代位置主要分为两大类：邻、对位和问位取代基，前者又分为活化基团和钝化基 团，后者都是钝化基团。芳环上溴代常使用的试剂是：冰醋酸、氯仿、四氯化碳 二硫化碳等。 2 3 22 。羟基3 ，4 ，5 三甲氧基苯甲酸的制备是属于：单分子 亲核取代反应( s n - ) 机理 实验表明，叔丁基溴在碱性水溶液中的水解反应，其反应速率只与叔丁基溴 锄托蛳袍走学豫i 学位论女 的浓度成正比，而与碱的浓度无关。说明只有叔丁基溴参与了反应速率的控制步 骤。因此，可认为反应的第一步是叔丁基溴在溶剂中首先解离成叔丁基正离子和 溴负离子。在解离过程中，c b r 键逐渐伸长，碳溴键之间的电子云逐渐偏移向 溴原子，使碳原子上的正电荷和溴原子上的负电荷逐渐增加，经过渡态( 图6 2 中t 1 ) 并继续解离，直至生成活性中间体叔丁基正离子和溴负离子。 第一步反应式为： m e o c o o h o m e 丑f - 旧 j 5 4 o m em e 0 过渡悫1 1 o m o b r 6 - 0 m e 卜 m e o c 0 0 h o m e b f 0 m e 由于c b r 共价键解离成离子需要的能量较高，故这一步反应是慢的。叔丁基正 离子是一个能量较高的活性中间体，但其能量比过渡态t l 低。反应的第二步是 活性中间体叔丁基正离子与亲核试剂o h - 作用，生成产物叔丁醇。 第二步反应式为 c o o h o m e 过渡态t 】 c o o h o h 扩 o m e m e o c 0 0 h 由于叔丁基正离子的能量较高而有较大的活性，它与o h 一的结合只需较少的 能量，且反应很快。 o h o m e 蝴 咖 枷北沸范凡学琐l ：学位论文 2 3 3 氯甲酸酯作为保护基分别保护苯环上的羟基和羧基形 成二酯 其历程可能如下： 心血悯焱二 m e o c l c c b e t +c r + c 0 2 e t 2 3 4 ( c h 3 c h z ) s n c i 的制各是胺成盐的过程 成盐时氨基氮上的孤电子对与氢离子结台形成一个共价键，氮由三价变成铵 盐正离子： ( c h 3 c h 2 ) n ： +h 屯i + ( c h 3 c h 2 ) 3 n h + c l 2 3 5 制l 一苯磺酰基一2 一甲基4 一氯一2 一丁烯时，苯磺 酰氯加成反应机理 本反应属于亲电加成反应，机理如下： 溉j t 橱范太学嬷l 学位论殳 ：一。一f 一。+ 加。；艄。：l 、+ a m 芯叫2 一一f c h 2 + 加8 。；肘8 0 2 弋艄。2 p 一8 0 2 吖 缸嗡p 一j m 丫a a r s o ：。， + 帆b 。 + a i s 岛_ ，l 一c + c r 一朋。：飞j b 第一步为a r s 0 2 + 和有共轭j i 键显负电性的异二烯结合，由于a r s 0 2 + 的空间位 阻较大而和异物二烯端基作用；第二步是根据空间效应发生以上反应。 上述反应为亲电试剂进攻共轭双键体系的一端的结果，有两种历程是1 、4 加成，l 、2 加成，在大多数情况下1 、4 加成为主，且由于l 、2 加成需低温 和a r s 0 2 + 基团空间位阻较大等原因，1 、4 加成更易发生，而且反式的产物1 即是 我们所需的更多些。 2 3 6 脂肪烃上的亲核取代反应 一般的说，伯碳离子一般发生双分子取代的亲核取代反应，叔碳离子则发生 单分子取代反应，而仲碳离子两种都发生 茄呢醇化合物是由茄呢醇和三溴化膦的反应制得的，属于脂肪醇上的亲核取代反 应，醇羟基被卤素取代，其历程可能是s n 2 反应历程： 波托婚范凡学硕 ：学垃论文 fj “、j 。 + 5l n 斗人洲z 三太八太一一”、氐n b r e + + 一 所一l8 ， 8 r +- h o r “ b r 在此过程中卤素从后面进攻酯，所以导致构型的转化( 瓦尔登转化) 2 3 7 5 一( 4 一苯磺酰基3 一甲基2 一丁烯) 基2 ，3 二 氧甲基十甲基苯酚( 4 ) 和溴代茄呢醇( 3 ) 的反应 因为受到亲核试剂进攻的基质的碳原予是一个伯碳原子，所以可能是s n 2 的 反应机理，历程如下： 卧l，一。卧 潮北师范 学颀i ：学位论文 m e o s 0 2 c 6 h 5 2 3 8 还原反应机理 h h 趣工醛霉 对还原反应的机理研究较少，在我们的反应中用了叔丁醇钾还原脱去苯基砜 基的反应是一个直接按得电子的还原反应历程，反应机理如下： h h w 潮托帅缸大学硕士学位论文 首先反应物得到醇钠的电子生成离子游离基，同时失去砜基，这个离子游离基从 溶剂中接受一个质子而转变成游离基，然后继续醇钠中得到另一个，电子被还原 成负离予碳负离子，碳负离子再由溶剂接受另一个质子得到最终产物。 2 3 9 氧化还原机理： 关于氧化还原机理亦没有其他反应研究的清楚，在最后一步反应中我们采取 了用f e c l 3 6 h 2 0 作氧化剂，反应底物酚醚的氧原子上带有孤电子对，作为一个 路易斯碱在酸性条件下，与氢离子形成佯盐，加热或在溶剂、催化剂的作用下成 为酚羟基，酚羟基在氧化剂的作用下，首先形成苯氧离子，它很活泼，可以继续 氧化成醌，其历程可能如下“： m e o o 本章小结：前人所研究的q 加合成路线，都有着不同的问题， 侧链直接引入法中的三个关键问题是：( 1 ) 反应过程中聚异戊二烯联的双肩 如何保持；( 2 ) 防止反应过程中侧链负反应的发生；( 3 ) 聚异戊二烯部分与母核 化合物搞产率的结合。 侧链延长法时其关键问题在于：( ”短侧链与母体化合物高产率的偶合。 e e m m 潮耗蛳范走学硕l ? 学位论史 ( 2 ) 延长短侧链时双键几何构型的保持。 在全合成中：( 1 ) 构筑c o q l o 侧链时需多次偶合，路线太长，总收率很低。 ( 2 ) 多步反应使其构型不能很容易的保持。 考虑到上述原因其中第三种方法虽原料廉价但步骤过于繁多、要求的条件太 苛刻不易达到不适于大规模生产，所以预以排除。另外在合成中成本费用是很重 要的，在两种方法中均用了一个环状化合物和茄呢醇同系化合物，其中环状化合 物便宜易得，茄昵醇同系化合物一般是由昂贵的茄呢醇制得的。因此在设计路线 时，应该首先考虑到要高效率的利用茄昵醇。综合权衡后，我们选用了侧链延 长法。所有的的路线都有最后的氧化步骤，考虑到最后的氧化产率我们采取了化 合物( 1 ) 化合物代替了文献报道的四甲氧基甲苯( a ) ，因为( 1 ) 更容易地实现 氧化一步的高收率。 瓤耗却衽太学颀1 。学位诧建 第三章实验部分 3 。1 主要仪器和原料 3 1 1 主要仪器 3 1 1 1 设备 u v i 型三用紫外分析仪 j 8 型恒温磁力搅拌器 核磁共振仪 质谱仪 3 i 1 2 玻璃仪器 上海顾村电器仪器厂 上海雷磁仪器厂新泾分厂 美国v a r i a n 公司 日本岛津 圆底烧瓶两口烧瓶三口烧瓶烧杯温度计锥形瓶恒压漏斗分液漏斗滴 液漏斗水浴器蒸发皿载波片抽虑瓶砂心漏斗普通漏斗滴瓶接口冷凝管 真空干燥塔布氏漏斗 3 1 2 主要实验原料 3 1 2 1 无机试剂 氢氧化钠 无水硫酸钠 无水碳酸钾 无水碳酸钠 氯化钠 无氧化二磷 无水氯化钙 氯化铵 三溴化磷 氯化锌 a r a r a r a r a r r a r a - r a r a r 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化工厂 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 潮北怖范大学硕_ “学位论文 溴化锌 氯化铝 f e c l3 6 h 2 0 硅胶g f 2 5 4 硅胶h 溴化亚铜 氮气 无水氢氧化钾 单质钠 单质镁 单质碘 单质溴 浓盐酸 浓硫酸 分子筛 硅藻土 3 1 2 2 有机试剂 石油醚( 6 0 - 9 0 ) 无水乙醚 二氯甲烷 二氯乙烷 氯仿 还氧六环 三乙胺 异物二烯 苯磺酸钠 乙醇 甲醇 冰醋酸 a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化工厂 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化工厂 北京化工厂 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化工厂 北京化工厂 购于厂家 北京化工厂 北京化工厂 北京化工厂 北京化工厂 埋 诛 根 r r r r r r r r r r r r r a a a 九 m 九 九 九 扎 九 九 九 九 九 九 九 棚托师范大学颡上学位论文 乙酸酐 吡啶 乙睛 甲苯 苯 茄呢醇 环己烷 乙酸乙酯 n n 二甲基甲酰胺 叔丁醇钾 三氟化硼乙醚 丙酮 异丙醇 四氢呋哺 二氧六环 3 2 实验过程 a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r a r 3 2 1 2 溴3 ，4 ，5 三甲氧基苯甲酸的制备 北京化工厂 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 购于厂家 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 北京化学试剂公司 取5 0 9 三甲氧基苯甲酸溶于5 0 0 m l c h c l 3 ，剧烈搅拌，同时滴加溶有3 8 9 溴 的1 0 0 m l c h c l 3 ，l h 后滴完，室温反应，4 h 后反应完全。将反应液用水2 5 0 m l 3 洗、n a h c 0 3 ( 饱和液) 2 5 0 m l x 2 、n a c l ( 饱和液) 2 5 0 m l x 2 。n a 2 s 0 4 ( 无水) 干燥。 将c h c l 3 真空蒸干。将产物用水重结晶两次得粉色晶体。熔点1 4 9 1 5 0 。4 0 产 率：6 0 。 3 2 22 羟基- 3 ，4 ，5 三甲氧基苯甲酸的制备 取1 3 9 2 一溴- 3 4 5 一三甲氧基苯甲酸溶于3 m n a o h 溶液6 0 m l 中，加入c u b r 2 3 6 锄耗烯范太学碗， ：学位论史 作为催化剂，剧烈搅拌，4 h 后反应完全，用c c l 3 h 萃取5 0 m l 3 ，有机层用水 l o o m l x 6 、n a c l ( 饱和液) 1 0 0 m l 3 洗。n a 2 s 0 4 ( 无水) 干燥。将c h c l 3 真空蒸干。 将产物用水重结晶两次得晶体。熔点8 4 8 5 。6 ，5 9 产率：6 5 。 3 2 3 2 ，3 ，4 一三氧甲基一6 一甲基苯酚( 1 ) 的制备 取c l c 0 2 e t ( 1 9 5 岛0 1 8 m 0 1 ) ，三乙胺( 1 8 2 9 ，o 1 8 m 0 1 ) 和3 4 5 一三甲氧 基一2 羟基苯甲酸( 1 8 2 9 ，o 1 8 m 0 1 ) 放入盛有t h f 2 0 0 m 1 的烧瓶中，搅拌、控 制反应液温度在0 5 约一小时。然后在相同的温度下静置4 5 m i n ，随即将沉淀 ( 三乙铵盐酸盐) 滤出，用t h f ( 1 0 0 m 1 ) 淋洗滤饼。把滤液滴加入到溶有n a b 地 ( 1 2 1 9 ，o 3 2 m 0 1 ) 的水( 2 5 0 m 1 ) 中，滴加过程中保持温度在5 1 5 搅拌约需 l 小时。当消加完后，反应液在室温下搅拌3 小时。然后反应液用水稀释稀盐酸 酸化后用甲苯1 0 0 m 1 5 萃取。分得的甲苯层用5 的n a 0 h8 0 m l 3 萃取。所得水 合层用稀盐酸中和、甲苯1 0 0 m l 5 萃取。再分别用水1 0 0 m l x 2 和5 n a h c 0 3 1 0 0 m l 2 洗甲苯层，无水n a 2 s 0 4 干燥。通过真空旋转蒸发仪将甲苯除去到2 3 4 一三氧甲基一6 一甲基苯酚( 1 0 4 9 ，7 9 。7 ) 1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：2 2 0 6 ( 3 h s c h 3 ) ，3 7 4 9 ( 3 h ，s ，一0 c h 3 ) 3 8 6 2 ( 3 h ，s 。0 c h 3 ) ，3 9 3 4 ( 3 h ，s ，o c h 3 ) ，5 6 7 6 ( 1 h ，b r o a d ，0 h ) ，6 4 3 6 ( 1 h ，a r o m a t i c ，h ) n m r ：1 5 4 4 3 ( s ，一c h 3 ) ，5 6 4 7 8 ( s ，一0 c h 3 ，6 0 8 6 3s ，一0 c h 3 ，6 1 0 8 5s ，一 o c h 3 ，1 0 9 4 3 9 11 8 0 5 2 ( a r o m a t i c c ) ，1 3 9 9 0 0 1 4 5 9 0 0 ( a r o m a t i c c ) ( 谱图： l h h 。i i i - c ) 。 3 2 4 ( c h 3 c h z ) 3 n h c l 的制各 ( c h 3 c h 2 ) 3 n + h c i 卜 ( c h ，c h 2 ) 3 n h c l 在3 0 0 m l 锥形瓶中加入( c h 3 c h 2 ) 3 n6 8 m l 和丙酮1 0 0 【i l ：后将5 0 m 1 h c l ( 浓) 从恒压漏斗滴入，反应很剧烈有大量白烟生成，要不断搅拌，h c l 滴入一半时用 水浴冷却使反应继续进行，1 2 h 后滴完，1 0 m i n 后反应完，e t 2 0 重结晶，产率 7 0 。 湖托肺范走学颧士学位论文 3 2 5 1 一苯磺酰基一2 一甲基一4 一氯一2 一丁烯( 2 ) 的制 各 沁+ 飞v s 0 2 p h j i 【2 ) 在l o o m l 三口瓶中加入t s c l ：1 9 9 ( o 1 m 0 1 ) ，c u c l ：o 9 9 9 ( 1 m m 0 1 ) ，e t 3 n h c l ：0 2 0 5 9 ( 1 5 珊0 1 ) ，i s o p r e n e1 3 6 9 ( o 2 m 0 1 ) ，c h 3 c n5 2 m 1 ，搅拌加热回 流，约h 反应完全( 薄层色谱跟踪反应，展开剂；c h c l 3 ：p e = i ：1 ) ，将反应液冷 却，倒入3 0 m l 冷的c h 3 c l ，得白色固体过滤干燥，用9 5 的乙醇重结晶，放入冰 箱次日有白色针状晶体析出，过滤用少量乙醇洗，产率5 0 。 h n m r ( 1 0 d c l 3 ) 6 ：1 8 7 8 5 ( 3 h ，一c h 3 ，s ) ，3 7 6 4 5 ( 2 h ，一c h 2 一s 0 2 p h ，s ) ，3 9 5 3 0 ( 2 h ，c 1 一c h 2 ，5 3 1 1 7 ( 1 h ，= c 一，t ) ，7 2 6 3