（有机化学专业论文）催化醛的不对称硅腈化反应研究.pdf

催化醛的不对称硅腈化反应研究 有机化学专业 研究生：曾柏清指导老师：冯小明教授 本文从雷米普利中间体和非手性或者手性胺出发合成了一系列的新型手性 酰胺氮氧偶极化合物，并将它们与砸形成的络合物用于醛的不对称硅腈化反 应研究。 首先，作者选取苯甲醛为标准底物，详细研究了影响苯甲醛不对称硅h 青化反 应对映选择陛的各种因素，如：手性配体缮陶，配体与金属比例，反应温度，反 应溶剂，底物浓度，添加剂及其用量，催化剂用量以及催化剂制备方法等，优化 出适合本体系的最佳反应条件。在- 7 8o c ，二氯甲烷为溶剂，底物浓度为o 2m ， 催化剂用量为5 m o l o 0 6 4 h - 1 j ( o i p r ) 4 ( 2 ：1 ) ，2 0 t 0 0 1 的对甲基苯甲酸为添加剂， 催化t m s c n 与苯甲醛的不对称加成反应，以9 9 的收率和8 0 0 , 4e e 得到苯甲醛 的腈醇硅醚。 接着，作者在最佳反应条件下研究了一系列芳香醛，脂肪醛，稠环醛，杂环 芳香醛以及c 【，b 一不饱和醛的不对称硅腈化反应，得到了8 3 - 9 9 的收率和 4 5 - 8 0 e e 的对映选择性。 最后i 歌鲥实验数据的分昕，提出了可能的反蛾态和催化循研_ 机理，该 催化剂是个双功能催化剂。t i ( i 、，) 作为l 刷v i s 酸活化醛，氮氧作为l e w i s 碱活 化三甲基硅腈。 关键词：双功能催化剂，不对称催化，硅腈化反应，l e , w i s a c i d ，l e w i sb a s e 。 s t u d i e so nt h e a s y m m e t r i cc y a n o s i l y l a t i o no f a l d e h y d e s as e r i e so fc h i l c a l1 i g m d sd e r i v e df r o mr a i n i p r ua n da m i n e sw e r e 毋n l h i 痢魂 c o m p l e x e s 脚删f i r mt h e s el i g a n d sa n d1 i ( 0 l | p r ) 4v q e l _ ea p p l i e dt oc a t a l y z e a s y m m e t r i ca d d i t i o no f t r i m e t h y l s i l y t c y a n i d et oa l d e h y d e s f i r s t , w i t hb e n z a l d e h y d ea sas t a n d a r ds u b s t r a t e ，s e v e r a lf a c t o r sw h i c ha f f e c t e x it h e e n a f i o s c l e c t i v i t yo f t h er e a c t i o nw 骶i n v e s t i g a t e di nd e t a i l , s u c ha st h es t r u c t u r eo f t h e l i g a n d s ，c e n t r a lm e t a lr e a g e n t s ，m o l a rr a t i oo f 删l i g a n d st ot i ( o l p r ) 4 , s o l v e n t , c o n c c n f f a f i o no fs u b s t r a t e , a d d i t i v e s ，t h ea m o u n to fa d d i t i v e , m n o t m to fc a t a l y s t , i e f l 商0 1 1 t e m p c r a t n va n ds oo nt h e nu n d e rt h e 郇曲n i z 。dc o n d i t i o n s ：7 8o e c o n c 翘m 蜘o no fb e n z a l d e h y d e0 2mi nc h 2 c 1 2 ，5t 0 0 1 6 4 h - i i ( o l i p r h ( 2 ：1 ) ，i nt h e 珥脚o f2 0m 0 1 4 - m c t h y l b c n z o i ca c i d , k 瓤翻矗岫w d sc o n w ： r t e dt ot h e c 0 珊印伽m 【】g 芦幽c t ，2 - h y d r o x y - 2 - p h e n y l a c e t o n i t r i l ew i t h9 9 y i e l da n d8 0 s l 出s e 卿旧m 嗽ar a n g eo fa r o m a t i c , a l i p h a l i e ，h e t e r o e y l i ea n d i h m s n 锄e d a l d e h y d 鹤w 啪i n v e s i i g a t e du n d e rt h e0 p 血奶e dc o n d 1 h ec o r r e s p o n d i n g 班o ( h c 忸眦o b t a i r l e d i n8 3 - 9 9 y i e l d sa n d4 5 - 8 0 0 , 4 b a s e do ht h ee x p e r i m e n tr e s u l t s , t h ec a t a l y s tc y c l ew a sp r o p o s e da sap 础w a yi n w h i c hl e w i sa c i da n dl e w i sb a s ea c t i v a t e da l d e h y d ea n d 缸j 】唑姆l 础y b 瑚i d e ， r e 茸蒯v e b k e y w o r d s ：b i f u n c t i o n a lc a t a l y s t , a s y i l l l l e 仕i cc a t a l y s i s , e y a n o s i l y l a f i o n , l e w i sa c i d , l e w i sb a s e 声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四川大学或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本课题组做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示谢意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导下取得的，论文成 果归四川1 大学所有，特此声明。 6 0 声明人：曾柏清 导师：冯小明教授 乡粥 为u 坫 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 1 1 不对称合成的概况 具有光学活性的化合物在日常生活中扮演了个很重要的角色。光学活性化 合物可以从天然产物中提取、酶旺泼群、外消旋朋名瓣勿j 斥分以及通过不羽称合成 方法取得。不对称合成近年来发展很快，成为有机化学领域的个研究热点，不 对称合成的发展可分为以下四价骱段： ( 1 ) 手性源的不对称合成，是以一个尹f 生化合物为原料合成另外个手性化 合物，反应中消耗手性源。 ( 2 ) 手性试剂的不对称合成，是以个前手性化合物为原料，在不对称反应 中，加入一种带手性的反应试剂，进行不对称反应后得到新的手性化合 物。 ( 3 ) 手性助剂的不对称合成，是以个折撇合物为原料，接上个手性 助剂，经不对称诱导反应得到手性中间体后，去掉手性助剂后得到一个 新的手性化合物，这个方法比手性源法前进了步，因为手性助剂可循 环使用。 ( 4 )不对称催化，是用催化量的手性催化剂将非手性原料发生反应直接生成 手性产物。不对称催化有很多优点，比如只需用催化量的催化剂，催化 剂可以原位制备和易于回收。 1 2 催化醛的不对称硅腈化反应 作为不对称反应之一的不对称硅腈化反应是近年来发展起来的类反应，目 前已经成为有机化学研究的活跃内容之一1 。该反应主戛用来合成刊生b 青醇。手 性腈醇是类具有广泛用途的有扭合成中间体，它的两个官能i 圃经过多眵转化， 可以合成系列光学纯的手性化合物，如伍一羟基酸2 ，a 一羟基醛，o f - - 羟基 酮j ，b 一羟基胺曲，一，a 一氨基酸4 等( f i g 哐e1 ) 。 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 h 3 0 + d i b a l h 父 r jh 少扭：八 x 州心x 。慨 同时，腈醇也是合成许多药物的起始原料，如心血管扩张药物1 5 。另外， 腈醇还是一些天然产物和农药的重要组成片断，例如，糖苷杏仁苷2 6 和拟除虫 菊酯系列杀虫剂之一的杀灭菊酯3 7 等( f i g u r e 2 ) 。 o c h 3 3 因此，研究和发展合成光学活性腈醇的新方法是项既有理论价值又有应用 前景的工作。不对称合成睛醇的方法很多，主要包括生物和化学方法。生物方法 主要趣剜斟呦h c n 反应合成腈醇。化燃主要刨帮册和手1 生釜j j 嚣子合 物雠的不x 撼腈化反应。酶催化醛和h c n 反应8 是目前比较成熟的制备光 2 一 x 荟 逆 与帅 h o _ 、0露 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 学活性的腈醇的方法，不但产率和对应选择性高，而且可以规模制备，对一些药 物分子的合成有一定的应用前景，本文这里不做叙述。人们研究用化学的方法合 成手性腈醇要比前者更多，所以下面本文将对化学方法催化醛的不对称腈化反应 作综述。 1 2 1 环肽催化合成争嗤墉醇 1 9 8 1 年i n a n e 报道了由价苯丙氨酸和( 矿组氨酸衍生的环二肽4 和回一异 丙基丙氨酸和( 固一组氨酸衍生的环二肽5 催化醛的不对称h c n 加成，他们发现 对芳香醛和脂肪醛都能有很好的结果9 ( f i g m3 ) 。 4 h 5 随后s h v o 和其他小组对此做了进_ 步研究，发现反应的过渡态包含两分子 的4 l o 。1 9 9 1 年l l a n d a 发现在这个催化体系中存在自诱导作用i i o 在此基础e l i l t o n 在体系中加入回- 扁桃酸后产物的对映选择性从5 3 提高到了8 1 1 2 。此外与环= 肽4 ，5 的骨架相似的催化剂也被广泛报道b ( f i g u r e4 , 5 ) 。 7 r = b n 2 一t h i e n y l 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 8 9 r = i b u r 1 n a p h t h y l 9 一a n t h y r a c e n y l 2 一t h i e n y i 2 - ( 5 - c h l o r o ) t h i e n y l 2 - ( 5 - m e t h y l ) t h i e n y _ n ， 1 2 2 有机小分子催化合成手性腈醇 有机小分子催化不对称反应是最近研究的热点，因为有机小分子催化剂有很 多优点，例如，这类催化剂相对于有机金属络合物催化剂来说由于避开使用昂贵 的有毒有机金属试剂，所以价格低廉，易于回收使用，反应条件温和，人们易于 认识反应机理。但是小分子催化醛的不对称腈化研究报道还很少，极具有挑战性， 目前仅有三例报道。 2 0 0 5 年t s u t o m ui s h i k a w a 报道了由胍1 0 ( f i g u r e6 ) 催化醛的h c n 加成反 应，该催化剂只能对3 苯基丙醛，环己基甲醛和叔丁基甲醛等少数脂肪醛有催 化效果，最高达到7 0 1 4 。 n p “ m n 义n 凡p h l p f 、p h 1 0 l m e 6 同年，f e n g 小组设计了新型的手由咙稻瓦催化剂nf f i g t a e7 ) , 该催化剂对 醛的硅腈化反应底物普适性非常j 孚，无论对脂肪醛，芳香醛或者杂环醛隋很好 4 虽耐 9 晡弘脚 (蓄 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 的活睫，只需5t 0 0 1 1 1 的催化用量就能高收率得至啪应的腈醇硅醚，最高对映 选择性可达到仍1 5 , 2 0 0 6 年，d e n m a r k 小组报道了由l 剧凼b a 回h q ) 2 p l i a l1 2 ( f i g u r e8 ) 催化 醛的硅腈化反应，最高只得至1 j 3 0 e e1 6 f 断门认为是l 启谪b a s e 活化n 猖c n 。 1 2 l r b u m b 3 1 z3 金属绪合物催化合成手性腈醇 虽然环肽和有机小分子在不对称腈化反应中有它们的优势，但是绝大部分工 作都是围绕金属络合物来展开的。下面将按照金属种类对这方面的进展作详尽 综述。 1 2 3 1 手性钛络合物 手眭钛缗撇广泛应用于不瑚硼基化反应，所纠癌| j 的配体种搿艮多，这 些手性配体可分为以下几类： 第类、醇和酚 1 9 8 7 年n 嬲l 鼢h 报道了第冽由钛( i v ) 络台物催化不对称合成腈醇的方 法，在化学计量的t i 一1 3 络合物存在下，系列醛都可以转化为相应的腈醇，但 是尉蜊啄需要4a 分子筛，怍为添加剂。作彰殳丑唰备幽七剂自勺i 捌反应的对 映选择性影响很大，对于芳香醛而言，在低温制备催化剂可以得到好的对映选择 性，而对于脂肪醛而言，则需要在室温制备催化剂才可以得到好的对映选择性 ( t a b l e1 1 1 7 。 虽然该俸系要用当量的健眦剂，戤为以后铡稚渤催舰断埔化反应的 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 可行性提供了理论指导。 t a b l e ls y n a 幽0 f 昭0 b y d 由c i i 辩s 矗吼d i 】r 髑na l d e i 删曙 1 1 0 m 0 1 1 3 1 0 0m 0 1 t i c l 2 ( o r ) 2 r c i o + 州n _ 1 0 l u e n 。i i 五4 a 丽 - 5 。o m 6 1 3 o g r e 报道了由酒石酸二异丙酯1 4 和钛的络合物催化t m s c n 对醛不对称 加成反应。该摧化体系需要加入异丙醇作为添加剂，在2 0n 1 瞪蝴! 府在下， 最高得到9 1 ( s c h e m e1 ) “。 作者对f 罄化循环过程进行了推测，认为t m s c n 和异丙醇水解生成的h c n 引发了反应，然后钛络合物与t m s c n 或者h c n 配位生成手性中间体从而生成 产物。该体系证明催化量的手性l e w i sa c i d 体系催化醛硅睛化反应可以得到高的 收攀和高的对映选择性，但是该体系底物普适性不理想。 6 瓦 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 r c h 0 + t m s c n 2 2 m 0 1 1 4 2 0m 0 1 t i ( o a r ) 4 c h 2 c 1 2 ，0o c ，4 0t 0 0 1 i p r o h oo h 。 o ho 4 4 d e v r i e s 设计了三醇配体1 5 并考察手性醇一t i ( 工v ) 络合物催化苯甲醛的硅腈 化反应，在化学计量的催化剂存在下，2 小时后就可燃甲醛以7 6 转化 成相应的腈醇硅醚( s c h m l e2 ) 。当用1 0m o l 吲崔化剂催化该反应时，反应时间延 长到1 2 小时，收率和对映选择性都降f 喇7 0 1 0 嘲1 9 ) p h c h o + t m s c n 1 0 0 t 0 0 1 1 5 10 0m o i t i ( o i p r ) 4 c h 2 c h ，- 2 0 。c ，2 h p l l 产c h 7 6 1 9 8 6 年，r e e t z 小组最早报j 苣了由手性强铸疆净与 1 1 0 4 的络合嘭啡化三甲基 硅腈对异丁醛的不对称加成反应，在7 8o c ，甲苯做溶剂，2 0t 0 0 1 的催化剂1 0 小时就可以得到相应的腈醇以8 5 的收率，8 2 的对映选择性”。 n a k a i 小组的研究表明在0o c2 0t 0 0 1 b i n o l - t l ( o i p r ) 4 络合物能催化醛与 t m s c n 的不对称加成反应，最高可以得到7 5 e e 。有趣的是，腊肪醛的对映选 择陛普遍比芳香醛的高，芳香醛只得到小于1 0 , 6 的产品( t a b l e 矽1 。 7 联 足 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 n 2 叩m y 枷o f a l d d 删e a 蜊b y b i n o l - t i ( o , i h - h 且h + 邢洲竺筹生疋 接下来，s e e b a e h 小组将n a k a i 体系负载到聚合物上，最初的研究结果与 n a l m i 的报道类似( 7 2 椰e e ) 。但是，它能够循环使用，5 次循环后对映选择 性提高到8 3 e e 。然而，再继续使用，对映选择陛就开始下降，1 5 次后就只有 6 5 e e 2 2 。 t a n g 小组合成了膦氧配体1 6 ( f i g m e9 ) ，他们用1 0t 0 0 1 的1 6 - f i ( o i p r ) 4 催 化芳香醛的不对称硅日眷化反应，在0 - 2 0 可以高收率的得到8 - 9 0 的腈醇玛。 2 0 0 4 年作者继续对此工作进行研究，给出了反应的催化循环机理，而且最高可 以得到9 8 e e “。 h h 1 6 1 g u r e 9 8 1 7 硒g m 加 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 k i m 报道了q 对称的手性配体1 7 ( f i g u r e1 0 ) ，在吃o o c ，三苯基氧膦作为添 加剂，用1 0 t 0 0 1 的1 7 - t i ( o l l a r ) 4 催化芳香醛的硅睛化反应，最高可以得到9 5 的产品，作者认为1 i 觥为l e w i s 酸活化醛羰基，膦氧作为l e w i s 碱活化 t m s c n2 5 。 2 0 0 5 年，c h e r t 小组用催化剂1 8 币( o 疋吼 g 恤呛1 1 耀化醛的不对称硅腈化 反应，只需要5m 0 1 的催化用量，- 7 8o c 下c n l 2 1 2 为溶剂，只有邻甲基苯甲醛 获得了9 8 ，而其它底物的结果都不理想”。 。 第二类、席夫碱 i s 脚1 1 旷如。卓。 9 0 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 i n o u e 合成了由氨基酸衍生的席夫碱1 9 ，2 0 ，2 1 钛络合物催化剂，并研究了 其催化h c n 对苯甲醛的加成反应。通过实验发现，配体的酰胺部分对其催化效 果至关重要，而且酰胺部分胺自争位阻以及席夫碱部分的位阻的变化都会影响产物 的绝对构型。作者发现在- 6 0o c ，之m 】对于芳香醛可以得到最高9 7 e e ，对于脂 肪醛也可以得到中等的对映选择性( f i g u r e1 2 ) 2 s 。 1 9 9 1 年，o g u m 小组第一次报道了由阻氨基醇衍生的单席夫碱2 2 的合成及 其钛络合物催化醛硅腈化反应的活性研究，最好的结果是在8 0o c ，c h 2 c 1 2 作溶 剂，2 0m 0 1 2 2 催化用量条件下得到的。他们对多种脂肪醛和芳香醋濒沏都做了 研究，结果表明，该体系对供电基取代醛的结果要比吸电基的好( t a b l e3 _ ) 2 8 。 n b k 3 e y m l o s i l y l a l i o n o f a l d e h y d e s c a t a l y z e d b y 2 2 - 1 1 ( o 册) 4 p h c h o + t m s c n 2 0m 0 1 t i ( o i p r ) c h 2 c h ，- 8 0 0 c r 2 2 r 1 2 t b u , r 2 2 i p r ，r 3 2 r d 2 h o t m s l p h c n l o 9 叫 =z 伽 刈如 鼬 鼬 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 不久，j m a g 小组也报道了单席夫碱2 3 - t i ( i v ) 能够将芳香醛及a ，b 一不 饱和醛芷与0 弯l l n i 相同反应条僻下催化得至i j4 8 - 9 2 e e 的腈醇。然而，有趣的是 j i a n g 发现产物的值随配体与金属的比铡增加而提高，最好的配体与金属的比 例是2 ：1 嚣( f i g u r e l 3 ) 。 p h7 p h 2 3 确罂i 增1 3 接着衍生出了许多氢基醇单席夫碱配体。c h e 报道了席夫碱配体2 4 对该反 应的催化3 0 。s o m m t h j m 和w a l s h 用具有刚性的手性茚醇骨架的席夫碱2 孓 t i ( i 、，) ，在。到| n i 的最佳条件下来催化该反应，4 一甲氧基苯甲醛以9 5 的 对映选择性转化成相应的腈醇口i g u l 妒1 。 2 4 ar 1 部融，k = t b u 2 4 br i = o r 产c l t b u 1 9 9 6 年，两个小组几乎同时报道了s a l 衄配体在不对陈硅b 菏化反应匕自蝴j 。 j i a 唱等人从二苯基乙二胺衍生s a l 龃配体，发现原位铜胳的2 6 f n ( 0 哟4 ，名e - 7 8 。1 0 m 0 1 催化剂用量，苯甲醛可以得到8 7 e e 的产物。降低或者增加催化剂 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 用量都会导致e e 下降( 1 a b l e4 严。 香n h r l 2 6 a r l - r 2 2 h m g u r e l 5 髓b l e 4 s m h e s t s o f c y a a o h y d r i n e t h e r s f i x x , n d i f f e r e m a l d e h y d e s b e l o k o u , n o r t h 小组从环己二胺衍生s a l m 配体2 7 ，发现原位制各的2 7 b - t i ( o m 比原位制各的2 7 a - i i ( o i p r ) 4 效果好，在一7 8o c ，苯甲醛，4 - e p 辙e p 醛，a ，b 一不饱和醛及戊醛都能以6 2 - 7 7 e e 得到相应的腈醇c 瑚) k5 ) 。后续研 究发现2 7 c 币( o 飙更有效，它能将3 甲基苯甲醛以9 2 e e 转化成相应腈醇3 3 。 辱 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 h 驴n 1 6 t a b l e 曼c y a n o s i l y l a l i o n o f a l d e h y d e s 倒a 驷司b y 踟咖 4 2 7 a t e e d b 驴n d 2 7 b 憾e d 后来，t h n g 和b u 合成了空间位阻更大的2 7 d ，对于芳香醛得到了9 2 _ 9 7 0 4 的腈醇3 4 0 与b e l o k o n 和n o r t h 体系不同的是l m g 和b u 在艟化剂制备完 后，在真空条件下将异丙醇抽离出了体系。 啦一国船 基于e 述工作的启发，b e l o k o n 制备了另外种具有q 对称轴的配体嚣和 2 9 母聆1 7 ) 。通过实验簏现在7 8o c ，1 0t 0 0 1 2 8 - i i 络合物，反应1 2 0 小时后， 能将苯甲醛转化成相应的腈醇硅醚，给出9 0 的产率和8 4 e e 的对映选择性。 当反应在室温进行时，对映选择性降低了很多，有趣的是作者发现反应温度对配 体2 9 的影响很小，在室温或眷7 8 反应，对映选择性只有5 的下降而且 发现随着反应时间的加长，值也有所增加3 5 。 ， b d o k o n i n o r t h 对该类催化剂催化机理进行了研究，1 9 9 8 年，他们分离出 2 7 c - 面c 1 4 晶体3 0 g 峨1 8 ) ，并对3 0 的结构作了x - 晶体衍射，发现催化剂的活 性彳良好，能在常温以0 1 瑚黝的催“，用量，反应2 4 小h 寸后，将苯甲醛# 啪或 相应的腈醇8 6 。对于供电基取代的芳香醛，可以得到6 2 - 8 6 e e ，对于吸电 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 基取代的芳香醛，结果只有3 0 - 5 0 。oe e 3 6 。如果要达到与j i m g ，b e l o k o n , n o r t h 原位制备的催化剂相似的效果，则需要加大催化剂用量到1 0 - 2 0m 0 1 ，并且降 温至啦7 8 。作者还发现具有更大的空间位阻取代基如r 1 = p t 铘i - h - ，= t b u 取 代的配体表现出低的对映选择性，这也可以说明i 妇唱和b u 催化剂能得到理想 的催化效果可能是由于催化剂制备方法不同，而不是取代基空间位阻的原因。 3 0 n 印n 墙 3 f i g u r e1 9 b e l o k o n , n o r t h 对配体2 7 及催化剂3 0 的研究表明实际的催化剂前体都是双 金属络合物3 l ( f i g x a e1 9 ) 。用三乙胺水溶液与3 0 作用，就得到了3 1 。他们通过 x - 晶体衍射确认了3 1 的结构，并发现活性最高的催化剂依然是叔丁基取代的配 体2 7 c 。仅需要o 1m o l 就能对于供电基取代的芳香醛取得7 6 - 9 2 ，对于吸 电基取代的芳香醛则是5 0 - 8 6 。此外，脂肪醛也得到了5 2 - 6 6 。尤其是 反应速度很快，般在一小时内就能完成3 6 。b e l o k o n , n o r t h 基于对该催化剂的 动力学及实验现象研究，提出了个假想的机理，认为体系中存在个单金属络 合物与双金属络合物的平衡，也就是说，在催化循环开始之前存在双金属络合物 3 l ，它可以看作是个双功能活性中间体，在过渡态中，醛和t m s c n 同时被 3 1 活化，然后腈基再进攻醛羰基”。 后来作者又将催化剂3 1 用来催化其他腈源对醛的腈化反应，用氰化钾替代 三甲基硅腈，在1n d 3 1 及醋酸酐存在下，芳香醛得到了8 5 - 9 2 ，脂肪醛 得到了6 2 - 8 4 e e 3 s ，当腈源为腈甲酸乙酯的时候，5m 0 1 的3 1 对脂肪醛和芳香 1 4 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 醛可以得到7 3 - 9 9 e e 3 8 。 后来t a n g 等人合成了q 对称的配体3 2 ( f i g u m2 0 ) ，通过与甄( o 吼原位 制备得到催化剂，在4 0o c ，也能得到3 3 - 7 3 。和前面m i 妇，n o r t h 的体 系不同当r l = hr 2 = h 时，效果最好3 9 。 礤1 l r l 3 2r i 。r 2 4 h 聊驴m 2 0 l n g u r e ：t l 最近，p 小组报道了由b d 屺l l 和手性环己二胺衍生的双席夫碱3 so = i 蛳 2 1 ) 与啊( o 珏u 络合后催化醛的不对称硅睁比反应。该体系在室温下，用1 0 t 0 0 1 催化剂用量，二氯甲烷作为溶剂，用锅煮盼方怯就可以得到以7 5 8 5 e e 相应 的腈醇硅醚帅。 第三类、氢化希夫碱 2 0 0 4 年，f e n g 小组报道了从二苯基咬基乙醇i i 亍生的配体3 4 即氢化单希夫 碱，它与钛的络合物催化醛的不对称硅腈化反应。总体上看，氢化单希夫碱一 面，) 催化活性比单希夫碱一1 v ) 高。同o g r e 的体系相比较，该体系反应条 件温和( 5m 0 1 氢化单希夫喊一姗，一2 0 ，二氯甲烷为溶剂) ，反应时间 也比较短，产率都可以达到9 3 以上。芳香醛，萘甲醛，o qb 一不饱和醛，以及 脂肪醛的对映选择性都比。鲫n i 单希夫目舡币觥系的对映选择性高，而目表 现最突出的是4 _ 腈基苯甲醛的结果高了6 0 个百分点愀回。 一麓一磐 第一章催化醛硅膪化反应的文献综述 s c h e m e 3 5t 0 0 1 3 4 - t i ( 0 一r ) d - t m s c n 。- - - 2 0o c ，c h 2 c 1 2 r p h v n h o h p h 飞h 3 4 l 强g u r e 2 2 t a b l e6 s y n t t i s o f c y , h y d r i m f r o m d i f f e r e n ta l & h y d e s e c n + 作者对反应的机理也进行了初步的探讨，认为单席夫目加o v ) 与双键还原后 形成的氢化单席夫碱固a 的路易斯酸唬陆不同，从而可能影响反应，而且由于 碳碳单键能自由旋转，比碳蹴双亳宅更柔韧，所以其过泼态与单希夫碱不同：作者 1 6 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 给出了可能的过渡态o 嗨e 2 2 ) 4 1 。 第四类、酰胺 c h o i 小组报道了p 胺基醇3 邶册络合物在一6 5o c ，1 0 t 0 0 1 的催“凋量 条阼下催化醛的不对称硅日青化反应，得到7 7 - 9 6 e e 对映选择性的r - j - 静4 2 。 c i 、 肿扒c 。 = = u a n g 报道了由手性环己二胺衍生的配体3 6 ，宅e - 7 8o c ，4 a m s 条件下，1 6 5 珊) l 3 6 砸( o 鳓4 络合物催化醛与1 m s c n 不对j i i 5 咖成反应可以得到8 9 - 9 7 0 6 e e 的腈醇。该体系对芳香醛和脂防醛都可以得到高值，而且3 6 能够再回收髓。 为了得到更好的结果，后来作者又合成由手性二苯基乙二胺衍生的配体3 7 ，实 验结果表明收率要比3 6 - t ( o t 驴r ) 4 有明显的提高，而且对脂肪醛的对映选择性也 有了很大的改善( s c 妇豫4 ) 4 j 。 p h c h o + t m s c n s e h m e 4 1 6 5 1 1 1 0 1 3 6 0 r 3 7 1 5 m 0 1 t i ( o t l 4 r ) 4 c h 2 c | 2 一7 8 0 c o t m s n c 人p h 髓b k z s y m , 癌o f e y d a o h y d a s n s 丘锄1 锄萎骶ma l 埘蛐笛 1 7 茗弘一 肿? 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 2 0 0 6 年，f e n g 小组合成了类由二苯基乙二胺衍生的酰胺配体3 8 - t i ( o i p r ) 4 催化剂( f i g u r e2 5 ) ，催化醛的不对称硅腈化反应，在最优反应条件( 1 5m 0 1 3 8 - ，n ( o i p r ) 4 , c h 2 c 1 2 作为溶剂，0 0 c ) 下最高可达到9 2 。0 e e ( t a b l e 8 ) 。通过考察 配体的e e 值与产物的值的关系，作者发现这个体系存在非线性效应”。 l r 唧t t e 4 l h b k & e y a n o s i l y l a l i o n o f a l d d v d e s e m a l y z a ：l b y 3 s - t i ( o , r r ) 4 1 8 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 1 2 3 2 手性铝络合物 l o v e l 小组研究了铝络合物催化不对称腈醇的合成，作者考察了三种手性配 体，发现3 9 的铝络合物催化得到最好的结果。由3 9 与a 1 c 1 3 原位生成自勺 l l 纰剂 可以催化弧髑c n 对一系列芳香醛的不对称加成反应( s c h e m e5 ) 4 5 。当反应在室 温进行时，最高只得到4 4 e e ，但是当反应温度降到1 0o c 时，最高可以得到 9 0 e e 。 2 0 t o o 1 a i c i 3 , 2 0 m o 1 3 9 一 c l i n c h 1 0 0m o ma i m e l 1 0 0m o l 4 0 r c h o + t m s c n _ 函忑：丙西一 i 4 0 1 9 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 l n o u e 报道了三齿席夫碱4 0 - 龇络合物用来催化醛的不对称硅睛化反应， 当用化学计量的催化剂时，可以得到3 7 - 7 1 的腈醇( s c h e m e 国4 6 。 s h i b a s a k i 小组合成了双功能铝金属络合物4 1 催化醛的不对称硅腈化反应， 底物的普适性很好，可以得到8 3 - 9 8 的腈醇( f i g u r e2 5 ) ”。对于脂防醛，最 好的添加剂是三叔丁基氧瞵，对芳香醛最好的添加剂则是甲基二苯基氧膦。作者 还进一步研究了该体系的反应机理，当将4 13 ，3 的取代基团c h 2 p ( o ) p h z - 用 c h h , 1 2 - 替换，然后与a 1 c l s 络合催化苯甲醛的硅腈化反应时，反应的活l 生和对 映选择性都大大的隔氐( 5 0 0 , 6y i e l d , 1 2 e e ) ，所以作者认为4 l 是典型的双功能 催化剂，铝作为l e w i sa c i d 通过配位活化醛，膦氧作为l e w i sb a s e 通过配位活化 三甲基硅腈”。该催化体系被用于天然产物e p o 删o n g 的合成4 9 , t a b l e 9 毋t i b i s o f e y a n o h y d r i n s f i x m n d i f f e r e n t a l d e h y d e s 上述s h i b a s a k i 催化体系要缓漫滴拥三甲基硅睛来获得高对映选择性，很不 方便。n f i g e r a 小组合成了催化剂4 2 ( f i g u r e2 皖即用二乙基胺基替代了 s h i b a s a k i 催化剂4 l 中的二苯基瞵氧结构。他们发现需要额外加入膦氧和4 a 分 子筛作为添加剂，：! e - 2 0a c 进行反应时可以获得7 0 - 9 8 的腈醇，而脂肪醛的 硅睛化反应在4 0 l c 下进行时也可以得到高的对映选择性5 0 然而与黜曲a s a l a 催化体系不同的是，该体系采用锅煮的方法，而且配体4 2 能够通过个简单 的酸碱处理回收从而重新利用，活性和对映选择性都不会受到影响。 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 隘瘫孕，灏吼囝z n 盹囝y 4 1 f i g u r e 2 5 g g u r e 2 6 接下来作者还进步研究了该体系的催化循习柳理，当作者用4 3 代替4 2 催化该反应时发现也必须要适量的膦氧和4 a 分子筛作为添加剂，否则收率和对 映选择性都会降低，而在反应体系中加入三乙胺时，产物几乎是消旋体。作者还 根据实验结果，提出了可能的循环机理，认为4 2 也是双功能催化剂，不同的 是它是l a b b ( l e w i sa c i d - b t c n s t e dt l a 鳓双功能催化荆，而s h i b a s a k i 体系是 l 址b ( l e w i s a c i d - l 蒯s b a s e ) 双功能催化剂5 1 0 n f i g e r a 小组还将催化剂4 2 用于其他腈源对醛的加成反应中，反应在室温 进行同样可以高对映选择性的得到产物2 。 s h i b a s a k i 把双功能的概念扩展到b i n o l 以外的体系。他们合成了糖衍生的 配体4 4 ( f i g u r e2 a 并将其与铝的络合物应用于醛的硅腈化反应中获得了 7 0 - 8 0 0 , 6 。虽然对映选择性比4 2 的结果要低些，但是它不需要膦氧作为添加 剂，也不需要缓慢滴加三甲基硅腈，许多底物仅需要5n 幻眺的馆讹剂用量8 。 作者还将用4 4 - g 皿) 络合物合成睛醇的方法成功用于h i v 蛋白酶抑制剂的合成 5 4 o h 4 4 l 哪r e 2 7 n h - 卜- t h 4 5 l n g u r e 2 8 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 2 0 0 5 年，i ( h n 小组报道了用s a l e n4 5 - a l ( m ) ( 1t 0 0 1 ) 晒g 嗽2 8 ) ，三苯基氧 膦( 1 0m 0 1 ) 作为添加剂，4 00 c 到- 5 0o c ，二氯甲烷为溶剂催化醛的不对称 硅腈化反应，无论对于芳香醛，脂肪醛，还是不饱和醛都可以以大于9 0 的收 率得到相应的腈醇( 7 1 8 6 e e ) 5 5 。作者对反应过疲奁进行了推测，认为该体系是 通过双活化过程进行的。 2 0 0 5 年，p u 小组报道了由b i n o l 经过步衍生的配体4 6 ( f i g u r e2 9 ) 与 m e 2 a 1 c 1 络合催化醛的不对称硅腈化反应。当反应用1 0m 0 1 的催化剂，乙醚作 为溶剂，m 皿a 和4 a 分子筛作为添加剂，- 2 0o c 进行时，一系列的脂肪醛都可 以高对晚选择i 生的得到腩取9 2 1 9 9 e e ) 。p ul i a 小组的4 6 _ a l 是对于脂肪醛 有好的活陛和对映选择眭的催化剂，在该催化体系中, l a - m e r a l a 存在正的非 线性效应，这说明在催化过程中可能存在铝络合物分子问的聚合，对机理更深层 次的了解还有衔拉嗍究* 。 4 e l n g n r e 2 9 n o s t 小组于2 0 0 5 年报道了种新型的胺基醇配体4 7 ( f i g u r e3 0 ) ，该配体和 铝的络合物在4 0 c ，p h c i 为溶剂条件下对大多数芳香醛给出5 7 - 8 6 e e 的对映选 择陛。和以往的催化循环机理不同，作者认为l e w i s 酸中心活化的是c n ，羟基 和底物醛羰基的氧原子有氢键作用口i g u 他3 1 尸。 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 a ，贝h 篙4 7 t 0 0 1 1 1 4 7 h g m e 3 0 1 2 3 3 其它金属络合物。 2 0 0 0 年，磁增m 和h o l m e s 报道了由手性酚锂盐催化t m s c n 对醛的不对 称加成反应冀。作者考察了- b 烈o i 的锂盐，在最优良应条件下，合成了系 列醛的腈醇，最高得到中等的对映选择性。但是该体系的机理却并不明确，不能 确定锂是否作为l e w i sa c i d 参与了催化，而且底物的范围也比较窄，脂肪醛普遍 没有得到好的结果，部分芳香醛也没有理想的结果，这些都有待化学家们的进一 步研究。 o 火 + t m s c n rh s d l e m e 7 1m 0 1 b i n o l 1m 0 1 n b u l i e h o 。一7 8o c 0 t m s i r 人c n 2 0 0 5 年，k a z u a k il a l d h a r a 报道了用联萘酚锂盐催化醛的硅腈化反应，对 于芳香醛和杂环醛都可以得至斯艮好的对映选择性( 8 1 - 9 p , 蝠e e ) ( s c h e m e8 ) ，i l 百, v j 于脂肪醛却只得到很低的对映选择性，作者认为可能因为芳香醛与( r ) - b i n o l 之间存在弱的丌可作用在反应的过渡态中起了极其重要的作用。在该体系中水 和醇也起了很大的作用，为了进步研究反应机理，作者考察了催化产物苯甲醛 腊醇z 莲醚的e e 与( 局- b i n o l h 2 0 的之间的非线性关系，实验结果表明， 薯 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 在该催化体系中联萘酚单锂盐水络合物的活性结构与无水的鸫和4 9 的活性 结构不同。可能是因为带有羟基的化合物可以促进低聚的联萘酚锂绍舍馓分懈为 活性更高的单体。事实上，非光学纯的联萘酚，也可以得到大于9 0 0 8 的收率。 联萘酚单锂盐醇络合物与产物的对映选择性之间存在一种正的非线胜关系，这说 明催化过程中有聚合现象存在。不过对于机理的进步理解还有待研究劈。 qr - b i n o l l i o i f r ( 1 - 1 0r o o f o )o t m 8 r 火h + s 洲i 忑磊忑了一r 人c n q 沁。q x 。 的洲吼 2 0 0 4 年，f e 驾小组报道了由手瞄嬲盐，5 l ，5 2 催化苯甲醛的硅腈 化反应，该催化剂对硅h 青化反应的活性非常好，收率都很高。虽然最高只得到 1 2 g u m3 2 ) ，但是说明了这类手l 生羧酸的钠盐可以有效的催化硅腈化反 应，为t m s c n 对酮的不对称加成反应研究奠定了基础6 0 。 oo h 5 0 n h o ho ho h 啪“龇啪人 副 5 2 l 陶t r e 3 2 1 9 9 3 年，c o r e y 和w a n g 同时报道了双恶唑林一镁络合物5 3 和未配合的 双恶唑啉5 4 压t g u 3 3 ) 共同形成的活性体系催化醛的不对称硅腈化反应。最好 的催化结果是用5 3 ( 2 0t 0 0 1 ) 和5 4 ( 1 2t 0 0 1 ) ，在- 7 8o c ，c i - 1 2 c 1 2 - c h 3 c n 作 第一章催化醛硅腈化反应的文献综述 为溶剂得到的。在最优条件下，脂肪醛和a ，b 一不饱和醛以6 3 - 9 5 e