肝内胆管细胞癌的研究进展.doc

肝内胆管细胞癌的研究进展 孙绍彬孟兴凯张俊晶 内蒙古医科大学研究生学院内蒙古自治区呼和浩特市010000 【摘要】肝内胆管细胞癌和肝细胞癌在流行病学，临床表现，治疗以及预后有很大的差异。近年来肝内胆管细胞癌的发病率和死亡率呈上升趋势，其原因尚不清楚。肝内胆管细胞癌的临床症状一般较模糊和隐匿，发现或诊断时多属晚期，根治性切除的机会较少，预后不佳。本文对肝内胆管细胞癌的发病因素、诊断以及治疗做一综述。 关键词肝内胆管细胞癌；发病率；治疗方法 肝内胆管细胞癌与肝细胞癌同属于原发性肝癌。肝内胆管细胞癌（intrahepatiholangiocarcinoma,I）指发生在包括二级胆管在内的末梢侧的原发性胆管细胞癌。传统观点认为ICC,肝细胞癌和混合型细胞癌同属于原发性肝癌的范畴。但是随着近年来对ICC的进一步研究发现，ICC在其流行病学，临床表现，治疗以及预后上与肝细胞癌有很大区别。目前认为治愈ICC的惟一选择是根治性手术，应行规则性肝切除或扩大肝切除；是否常规清扫淋巴结以及淋巴结清扫的范围目前研究较多，结论有待进一步研究。姑息性切除术可以改善部分病人的预后。肝移植是否适合肝内胆管细胞癌目前仍存在分歧。 1流行病学 ICC的发病率与地理位置的不同存在很大的差别，在美国，ICC的发生率已增加到0.95/10万，在澳大利亚发病率是0.2/10万，而在泰国发病率是96/10万。近年来发病率有所提高，近30年间，在美国肝内胆管细胞癌的发病率增加了165%，发病率从19751979期间的032/10万升高到1995-1999期间的0.85/10万。 肝内胆管细胞癌发病率最高的年龄在55到75岁之间；在45岁之前ICC的发病率非常罕见，在这个群体中发病率在10%以下。与HCC不同的是，男性发病率是女性的5到6倍之多，ICC似乎只有些许的区别，男：女比为2:3。 2发病因素 肝内胆管细胞癌目前已知的的风险因素包括胆管系统障碍而引起的慢性道炎症，胆汁淤滞，肝硬化。尤其是原发性硬化性化脓性胆管炎（PSC），先天性胆管的病变，肝内胆管结石，寄生虫感染，和二氧化钍的职业暴露都会增加ICC的发病风险。虽然三分之二的PSC患者患有有炎症性肠病（IBD），但是没有报道表示IBD有增加肝内胆管细胞癌发病率的报道。另一个风险因素是先天胆道系统畸形，40岁以后发展为胆管癌的风险是20%。常见的先天畸形包括纤维囊性肝疾病，先天性胆总管囊肿，和Caroli病（先天性肝内胆管扩张症）。 研究发现，肝吸虫病与ICC的发病密切相关。肝吸虫主要包括后睾吸虫和支睾吸虫，后睾吸虫主要分布在泰国、老挝、和柬埔寨；支睾吸虫主要分布在中国的南方、韩国、台湾、日本和越南。有些学者通过实验证实了肝吸虫是ICC的一个发病因素，还通过实验发现，亚硝胺等致癌物可以协同后睾吸虫感染成为ICC的致病因子。 肝内胆管结石在西方罕见的，但常见于亚洲。在台湾行胆管癌切除术的患者中高达70%合并肝内胆管结石，在日本这个数据是6%-18%。二氧化钍的职业暴露（1928-1950年非常常见的）患胆管癌的风险是正常人的300倍。其他增加ICC的化学致癌物质包括二恶英，石棉，氡。 近些年来慢性肝炎的风险因素正逐年增加。韩国的一项研究报道乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的患病率分别为12.5%和13.8%，只有3.5%和2.3%的患者没有发展为ICC。 3临床分型 日本肝癌研究组（LCSGJ）提出了ICC的3种分型：肿块型，管周浸润型与管内生长型。60%-80%的ICC患者都是肿块型，包括结节性和外生性。胆管周围浸润型占15%-35%，形态呈弥漫性浸润沿胆管树和汇管区胆管，可造成周围胆管扩张狭窄。导管内生长型占8%到29%，主要在胆管内生长，表现为乳头状，息肉，或颗粒状。管内生长型如息肉向管腔内生长，外科手术切除后预后好于其他类型。组织学类型以腺癌较多见，其次为乳头状癌。 4临床表现 ICC通常是患者体检是偶然发现。不同于肝外胆管癌，ICC不会出现胆汁的淤积。它尝尝表现为体检发现肝脏肿物或者是行肝功能检查时发现异常。早期常以腹部不适、全身无力、消化不良为主诉，晚期出现腹痛、消瘦、腹部包块及全身症状（如，萎靡不振，夜间出汗，恶心）。少数患者（10%15%）由于癌栓阻塞胆管而出现黄疸，或者是肿瘤沿着胆管的横断面生长而引起的黄疸，或者是胆管癌的淋巴结转移，又或者是ICC自身引起的黄疸。极少数的患者会出现高烧，和白细胞计数升高。 5诊断 5.1实验室检查 目前的肿瘤标志物对于诊断ICC缺少敏感性和特殊性。高胆红素血症，慢性肝炎，胆管炎，肝内胆管结石和慢性胆管寄生虫一起其他恶性肿瘤都会出现CA19-9的升高。然而30%的ICC患者CA19-9的水平超过1000U/ml，还有25%的患者水平在100-1000U/ml。学者认为对于不能切除的ICC患者中CA19-9的水平持续增高，对于术前CA19-9100U/m与术后复发有着独立的联系。其他的肿瘤标志物如CEA，AFP,以及CA-125的敏感性不高。 5.2影像学检查 影像学检查是决定ICC治疗方案的最主要是方法，可以评估术前是否可行根治性切除术或姑息性切除术。B超检查具有经济，快捷，无创等特点，检出肿物的敏感性高，但是对于鉴别肿物的类型价值不高。CT是ICC检查的重要手段，对于肿瘤的性质以及是否侵袭血管以及是否具有淋巴结的转移有重要的意义。MRI具有分辨率高、多序列、多方位成像等特性，对显示肿物本身以及周围组织病变有其独特的优势。 PET-CT也被认为有助于ICC患者的一种检查。PET-CT的准确性可能会随着ICC的亚型的改变而改变。例如一些报道指出对于肿块型ICC的敏感性有85%但是只有18%的准确性对于肝内生长的ICC。PET-CT对检测是否具有局域淋巴结的转移方面没有任何益处，但对发现未被CT或MRI所发现的隐匿性的远处转移具有其独特的优势（约30%）。总之，PET-CT可以帮助临床医生进一步的评估患者是否可行手术治疗，或者对于已行手术治疗的患者术后复查的重要手段。 6治疗 6.1手术治疗 除了术前评估肿物的切除的可能以外，全身检查以及切除后残肝功能是否能代偿也是必须的。门静脉高压的程度也应该被考虑。如果出现肝内的转移，肿物侵及大血管，广泛的淋巴结肿大以及远处转移属于肝癌晚期患者。腹腔镜探查可以更好的预估是否可行根治性切除术，30%的ICC患者通过由于腹腔镜的探查发现腹膜的转移或者肝内的转移。因此大多数学者认为ICC患者术前应行腹腔镜的探查。 ICC的手术治疗是唯一能够达到根治性切除的方法。未行手术治疗的患者的预后差，3年生存率几乎为0。行根治性切除术的患者术后3年生存率为40%-50%。相比于其他的恶性肿瘤，ICC的生存率和治愈率较低。根治性切除术是指完全的切除肿瘤且切缘阴性，以及足够的残余肝脏和缓解梗阻性黄疸。黄元哲教授认为：根据术前检查结合术中探查能够发现大多数的局部阳性淋巴结，给予淋巴结清扫；如果未发现可疑淋巴结，对这类病人实施清扫后，术后病理的阳性检出率很低，未必一定要行淋巴清扫术。 ICC的术后复发率高达46%-65%之间。多发肝脏肿瘤和淋巴结的转移是术后复发的主要危险因素。Choi报道指出复发率为65%，孤立肿瘤的复发率为47%，而多发肿瘤或者有淋巴结转移的术后复发率为93%。这项调查中，常见的复发部位为肝脏（56%），淋巴结（31%）。腹膜（22%）术后复发的风险因素包括肿瘤侵袭大血管，以及淋巴结的转移和肝脏的肿瘤5cm。 6.2肝移植 目前行肝移植的患者非常少，大多数学者认为ICC禁止行肝移植治疗。在美国的北部和欧洲只有1%的患者接受肝移植治疗。在很多地区，ICC是肝移植的禁忌症。行肝移植的5年生存率大约为30%。很多人认为ICC患者行肝移植的5年生存率低下不应该使用有限的肝源。目前ICC不适用与肝移植治疗，仅在特殊治疗方案中可行。 7影响预后的因素 目前一致认为ICC预后的影响因素包括：单发和多发的肿物，是否具有淋巴结的转移，手术切缘的状态，肿瘤是否侵袭血管，肿瘤的大小，肿瘤是否分布在左右半肝，肝脏被膜是否浸润，肿瘤的组织学类型，是否具有粘胆症以及CA19-9的水平。 多发的肿物是影响ICC预后的一个独立的因素，经常出现肿瘤的转移。有些人认为多发的肿瘤是ICC手术治疗的相对禁忌症，有些外科医生认为对于多发肿瘤的患者应行系统的治疗或者肝动脉灌注治疗。 区域淋巴结是否具有转移也是一个影响ICC预后的重要因素。是否具有肝门不淋巴结的转移是影响预后的重要因素。在西方国家淋巴结清扫不是常规的，是否行淋巴结的清扫还没有达成一致。有些学者认为积极的淋巴结清扫可能会引起更多的术后并发症。黄元哲教授认为：根据术前检查结合术中探查能够发现大多数的局部阳性淋巴结，给予淋巴结清扫；如果未发现可疑淋巴结，对这类病人实施清扫后，术后病理的阳性检出率很低，未必一定要行淋巴清扫术。 参考文献 1袁磊,罗贤武,王义.肝内胆管细胞癌发病机制研究进展J.肝胆外科杂志,xx.(05):389-391. 2陶连元,何小东,蔡磊.胆管细胞癌危险因素研究进展J.肝胆胰外科杂志,xx.(03):240-242. 3WatanapaP,WatanapaWB.Liverfluke-associatedcholangiocarcinoma.BrJSurg,xx.89(8):962-70. 4孙典学,李文华,姜传武,杨世锋,张明.肝内胆管细胞癌CT分型及临床意义J.中国医