（有机化学专业论文）噻唑盐催化偶姻缩合反应研究.pdf

摘要 偶姻缩合反应是一类合成香料香精、医药中间体以及精细化学品 的重要有机反应，开展噻唑盐取代传统的氰化物催化芳香醛和脂肪醛 偶姻缩合反应研究具有十分重要的科研意义和应用价值。本文探索了 一系列噻唑盐的合成及其在偶姻缩合反应中的催化反应规律研究，利 用噻唑盐可以催化偶姻缩合反应的特点，本文还设计了一条制备丁二 酮新工艺路线：以三聚乙醛为起始原料，在白生压反应釜中以噻唑盐 为催化剂，将乙醛通过偶姻缩合反应制备乙偶姻，然后氧化制备获得 丁二酮，该工艺具有环境友好、成本低、操作简便等特点，具有较好 工业应用前景。 ( 1 ) 以4 甲基5 羟乙基噻唑和不同的卤代烃为原料，合成了一系 列噻唑盐催化剂，并进行了f t - i r 和n m r 的表征，确定了其结构。 ( 2 ) 以合成的系列噻唑盐为催化剂，研究了苯甲醛安息香缩合反 应，在无任何溶剂的条件下考察了不同噻唑盐催化剂、反应温度、反 应时间以及催化剂用量等对苯甲醛安息香缩合反应的影响，实验结果 表明，乙基型噻唑盐对苯甲醛的缩合反应具有较高的催化活性，获得 了最佳的反应条件：在催化剂用量为1 5 ( 占苯甲醛物质的量分 数) ，1 2 0 反应4h ，苯偶姻收率可达7 2 5 ( 3 ) 在自生压反应釜中，研究了噻唑盐在乙醛偶姻缩合反应中的 催化性能，考察了不同催化剂、催化剂用量、反应温度以及反应时间 对乙偶姻缩合反应的影响，研究发现乙基型噻唑溴盐具有最好的催化 效果，当反应温度为1 4 0 ，反应时间为4h ，催化剂用量为o 5 ( 占三聚乙醛的质量分数比) 时，乙醛的转化率可以达到8 9 4 、乙 偶姻选择性9 6 3 、实际收率7 6 0 ，乙偶姻经无水f e c l 3 氧化可 得到纯度为9 0 5 、总收率为6 0 8 的丁二酮。 ( 4 ) 初步探索了三聚乙醛一步法制备乙偶姻和乙醛一步法制备丁 二酮的工艺路线，为乙偶姻和丁二酮的工业化制备提供了创新性思 路。 关键词：噻唑盐，偶姻缩合，苯偶姻，乙偶姻，丁二酮 i l a bs t r a c t a c y l o i nc o n d e n s a t i o no fa l d e h y d ew a so fg r e a ti m l 6 0 r t a n c ef o r t h e s y n t h e s i so fi n t e r m e d i a t e s ，w h i c hw e r eu s e da st h ei m p o r t a n tb u i l d i n g b l o c k sf o rt h es y n t h e s i so fm a n yp h a r m a c e u t i c a l sa n df i n ec h e m i c a l s i n t h ew o r k ，t h i a z o l i u ms a l t sh a v ep r o v e dt ob et h ea l t e r n a t i v e st ot r a d i t i o n a l c y a n i d ef o rt h i sc o n d e n s a t i o no fa r o m a t i co ra l i p h a t i ca l d e h y d e s as e r i a l o ft h i a z o l i u ms a l t sw e r es y n t h e s i z e da n dt h e i rc a t a l y t i cp e r f o r m a n c e s w e r ei n v e s t i g a t e di nt h er e a c t i o no fa c y l o i nc o n d e n s a t i o n b a s e do nt h e i r e x c e l l e n tc a t a l y s i si nt h ea c y l o i nc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n ，an o v e lt e c h n i q u e t op r e p a r et h ed i a c e t y lw a sd e s i g n e du s e dp a r a l d e h y d ea st h es t a r t i n g m a t e r i a l t h ea c e t o i nw a so b t a i n e dt h r o u g ht h ea c y l o i nc o n d e n s a t i o no f a l d e h y d eo v e rt h et h i a z o l i u ms a l t sc a t a l y s ti ns e l f - p r e s s u r ea u t o c l a v e ，a n d t h e nf u r t h e ro x i d i z e dt o d i a c e t y l t h ep r o c e s sh a se m e r g e d a sa n i m p o r t a n tt e c h n i q u et os y n t h e s i z ed i a c e t y lf o rt h ec h a r a c t e r i s t i c0 fl o w c o s t ，h i g hy i e l d ，e a s yo p e r a t i o na n de n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l y ( 1 ) as e r i a lo ft h i a z o l i u ms a l t sw e r es y n t h e s i z e dt h r o u g ht h er e a c t i o no f 5 2 ( 2 一h y d r o x y e t h y l ) 一4 一m e t h y l t h i a z o l i u mw i t hd i f f e r e n th y d r o c a r b o n t h e r e s u l t a n tt h i a z o l i u ms a l t sw e r ew e l lc h a r a c t e r i z e db yn m ra n df t - i r ( 2 ) t h ep e r f o r m a n c e s o ft h e s y n t h e s i z e d t h i a z o l i u ms a l t sw e r e i n v e s t i g a t e d i nt h es o l v e n t f r e eb e n z o i nc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n t h e i n f l u e n c eo ft h ek i n do fc a t a l y s t ，t h ea m o u n to fc a t a l y s t ，r e a c t i o nt i m e ， i i i a n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r eo nt h eb e n z o i nc o n d e n s a t i o no nt h ec a t a l y s t i c a c t i v i t i e sw a ss t u d i e ds y s t e m i c a l l y i tf o u n dt h a tt h e3 - e t h y l 一5 - ( 2 一h y d r o - x y e t h y l ) - 4 一m e t h y l t h i a z o l i u mb r o m i d ew a se f f e c t i v ec a t a l y s ti nt h eb e n - z o i nc o n d e n s a t i o nr e a c t i o no fb e n z a l d e h y d e u n d e rt h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，7 2 5 y i e l do fb e n z o i nw a so b t a i n e d ( 3 ) t h es y n t h e s i z e dt h i a z o l i u ms a l t sw e r ee m p l o y e dt oc a t a l y z ea c y l o i n c o n d e n s a t i o nr e a c t i o no fa c e t a l d e h y d et oa c e t o i ni nt h es e l f - p r e s s u r e a u t o c l a v e t h ei n f l u e n c eo ft h et y p ea n dt h ea m o u n to ft h et h i a z o l i u m s a l t s ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，a n dr e a c t i o nt i m eo nt h ea c y l o i nc o n d e n s a t i o n w a si n v e s t i g a t e d i ts h o w e dt h a t3 - e t h y l 5 - ( 2 - h y d r o x y e t h y l ) - 4 - m e t h y l th i - a z o l i u mb r o m i d ew a st h ee x c e l l e n tc a t a l y s to v e rt h er e a c t i o n u n d e rt h e o p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h ec o n v e r s i o no fa c e t a l d e h y d ea c h i e v e d 8 9 4 w i t ht h ea c t u a ly i e l dw a s7 6 0 ，a n dt h es e l e c t i v i t yo fa c y l o i n w a s9 6 3 a n h y d r o u sf e c l 3w a su s e dt of u r t h e ro x i d i z ea c e t o i nt ot h e d i a c e t y l ，o b t a i n e dt h ep u r i t yo f9 0 5 ，t o t a ly i e l do f 6 0 8 o ft h ed i a c e 一 ( 4 ) a c c o r d i n gt ot h ed i s a d v a n t a g e so ft r a d i t i o n a lt e c h n o l o g y , at e n t a t i v e e x p l o r a t i o no no n e s t e ps y n t h e s i so fa c e t o i na n dd i a c e t y lw a sc a r f f e do u t ， w h i c ho f f e r e da ni n n o v a t i o nm e t h o do fc o m m e r c i a lp r o d u c t i o n k e yw o r d s ：t h i a z o l i u ms a l t ，a c y l o i nc o n d e n s a t i o n ，b e n z o i n ，a c e t o i n ， d i a c e t y l i v 湖南师范大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：陈 勉尾肼 莎月3 日 湖南师范大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属湖南师范大学。 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版， 允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南师范大学可以将本学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密回。 ( 请在以上相应方框内打“ ”) 作者签名： 际蕴髟e t 期：擀 占月3 日 导师签名：罨恙4 日期：砂秒年4 月多日 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 第一章文献综述 1 1 偶姻缩合反应概述 传统观点认为偶姻缩合反应是指发生在两种酯之间的还原偶联得 到0 【羟基酬1 1 ，同时也是合成仅，p 不饱和酮、构建碳碳单键的重要反 应，这类反应最早通常用钠作还原剂，在高沸点非质子溶剂如苯或是 甲苯中还原相应的酯得到偶姻产物，偶姻缩合反应产物通常是重要的 香料及其中间体、农药以及医药中间体，例如广泛应用的香料化合物 乙偶姻、丙偶姻、丁偶姻等通常是偶姻缩合反应制备获得的，直到上 世纪5 0 年代，w a l t e r 研究用氰化钠和氰化钾催化苯甲醛得到了产率 较高的苯偶姻2 1 ，这是最早报道的用催化方法得到的偶姻产物，打破 了传统偶姻缩合反应的界定，尤其是当l a p w o r t h 提出了氰化物之所 以可以催化苯甲醛得到偶姻产物是c n 1 起催化作用，而且推断了它 的催化反应机理后，用氰化物催化各种偶姻缩合的研究就越来越活跃 了，虽然氰化物对催化芳香醛的偶姻缩合反应都有很好的催化效果， 但是由于氰化钾和氰化钠都是剧毒药品，属国家严格控制的化学药 品，所以，对于寻找可以代替c n - 1 的新型催化剂很有意义，1 9 5 8 年 b r e s l o w 3 】发现噻唑筠盐的c 2 位氢具有一定的酸性，在弱碱性条件 下被碱夺去后生成噻唑内筠盐，在反应中所起的作用类似于c n 1 ， 在催化苯偶姻缩合反应中有很好的效果，因此使噻唑盐在催化偶姻缩 合方面成为国内外的研究热点。 硕士学位论文 1 2 偶姻缩合反应催化剂的研究进展 偶姻缩合产物涉及香料、医药、有机合成等重要领域的应用，偶 姻缩合反应最早是在二甲苯溶剂中，用钠还原正丁酸乙酯获得丁偶 姻，收率在7 0 以上【4 1 ，此方法对于丙偶姻的合成同样收到了较高 的产掣5 l ，有人采用硝酸铊( i i i ) 氧化合成丙偶姻缩合 6 1 ，由于产物的收 率较低，而且铊对身体造成很大的危害，这种制备偶姻的方法没有被 广泛的使用，w a l t e r 首次使用催化的方法实现了偶姻缩合反应【2 l ，在 用氰化钠或氰化钾作催化剂，在碱性条件下促使苯甲醛通过自身的缩 合得到了苯偶姻产物( 俗称安息香缩合反应) ，催化效果虽好，收率 高，但是氰化物有剧毒，环境污染严重，不适合于广泛的应用，自从 1 9 4 3 年v g a i 等研究发现在无水乙醇溶剂中可以利用维生素b l ( 硫胺 素) 催化苯甲醛的偶姻缩合反应合成苯偶姻以来，这种方法成为偶姻 缩合反应领域的研究热点，用维生素b l 代替含c n 化合物作为安息 香缩合反应的催化剂，可以解决用氰化物带来的环境污染问题，为苯 偶姻的制备开辟了新的途径，对于其它芳香醛，例如糠醛的同样具有 很好的催化效果，但是，用硫胺素作为芳香族偶姻缩合的催化剂，催 化剂用量大，反应过程中使用了大量的有机溶剂，产物的分离困难， 对催化脂肪醛的偶姻缩合反应效果不明显，最近有报道用咪唑型离子 液体催化苯甲醛的偶姻缩合反应【7 一l ，收率最高可达到8 7 ，虽然离 子液体具有无挥发性，热稳定性高的特点，但是反应过程中同样使用 有机溶剂、而且反应时间长i od a v i s 使用噻唑盐催化苯偶姻缩合反应 0 0 l ，收率可达8 0 ，h s t e t t e r 和h k u h l m a n n l 合成了苄基型噻唑溴 2 噻唑盐催化偶姻缩合反戍研究 划1 1 】，在有机碱三乙胺和乙醇溶剂中对催化各种芳香醛、杂环醛以及 脂肪醛的偶姻缩合都有较好的反应活性，三唑盐有与噻唑盐相似的结 构【1 2 】，在催化不对称偶姻缩合反应体系中，对映体过量率较高，但是 三唑盐催化剂制备复杂，噻唑盐制备简单而且可用于短链脂肪醛的偶 姻缩合1 1 3 , 1 4 1 ，因而引起越来越多科研工作者的兴趣。一 1 3 乙偶姻制备的研究进展 乙偶姻，化学名为3 羟基2 丁酮，它具有令人愉快的奶油香味， 用于奶油，干酪、咖啡、果实的香味增强剂，可作为配置奶油、乳品、 酸奶和草莓型等的香精，还广泛用于烟草，医药等，具有极高的应用 价值，我国g b 2 7 6 0 8 6 ，美国食品和萃取协会( f e m a ) 安全2 0 0 8 规定 其为允许使用的食品香料 1 5 , 1 6 ，此外，乙偶姻还是合成许多其它香料 化合物和药物的中间体。虽然乙偶姻用途广泛，并且自然存在于玉米、 葡萄、可可、苹果、香蕉、干酪、肉类等许多食品中，但是其含量小， 国内使用的高纯度的乙偶姻基本上依靠进口，而且价格昂贵。因此， 开展这方面的研究具有很好的工业应用前景。近年来有关乙偶姻合成 的研究多有报道，其主要的制备方法有乙酰乳酸脱酸法，山梨糖菌或 各种生膜菌作用于2 ，3 丁二醇选择性氧化法获得，上述方法目前由于 成本，技术要求过高，尚不能在工业上得到应用。目前国外乙偶姻的 实验室制备工艺主要有从含有乙偶姻的生物中萃取，例如生物化学 法、在催化剂作用下丁酮法以及电化学氧化丁酮法，在硫酸溶液中用 铊盐水解直链酮类等方法【1 刀，近年来，有许多关于用生物化学法制备 乙偶姻的报道，如可以通过曲霉菌，青霉素等真菌作用于甘蔗汁【1 8 】， 硕十学位论文 这些方法由于成本高，技术不健全，只停留在研究阶段，都尚未得到 大规模的应用，但由于环保需求以及未来社会绿色化工的需要，这些 生物化学方法是未来主要的研究方向。 目前较为成熟的制备乙偶姻的方法主要有以下几种： 1 3 1 丁酮氯化水解合成乙偶姻 朱卓越等以廉价的丁酮为原料，在酸性条件下用溴酸盐卤化生成 3 溴丁酮1 9 】，然后3 溴丁酮在碱性条件下水解制备得到了乙偶姻， 其反应式如下： o 0 c h 3 c c h 2 c h 3 溴酸盐 c h ，垦彳h c h 3 皿c h 3 i c 午h c h 。 用这种工艺方法制备乙偶姻，工艺条件控制在温度在1 0 0 以 下、反应时间5h 内完成，产率可以达到7 3 ，副产物较少，纯度较 高，使得此工艺得到的乙偶姻可用作食品添加剂、烟草加香、医药行 业等，该方法为工业化生产乙偶姻和丁二酮的制备提供了新的途径， 但是工艺过程中使用了大量的浓硫酸和有机溶剂( t h ec h 2 c 1 2 等) ， 对设备有很大的腐蚀作用，产生了大量的“三废 ，污染了环境，使 用有机溶剂增加了工艺成本和产物的分离难度，难以实现大规模生 产。 1 3 2 丁二酮部分加氢还原 丁二酮部分加氢还原也是制备乙偶姻的产方法之一，反应原理 如下： 4 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 8 0 1 0 0 o i l c h 3 c 乍h c h 3 o h 该方法主要是以丁二酮为原料利用不同的还原剂或是催化剂，实 现丁二酮选择加氢制备乙偶姻。1 9 8 9 年t o d a 等在z n z n c l 2 e t o h 体系 中还原丁二酮得到乙偶姻【2 0 】，产品收率可达7 l 。张小舟等以丁二 酮为原料2 1 1 ，探索t t - - 酮化学还原制备乙偶姻的反应规律，以n ，n - - e p 基甲酰胺( d h f ) i n 水混合体系为溶剂，锌为还原剂，在此工艺条 件下，乙偶姻的最高产率为7 0 6 。1 9 9 2 年q i um e i 等利用n a h s e 还原 法制备乙偶姻2 2 1 ，该方法是在氢硼化钠溶液中加入s e 粉，在真空条件 下反应生成n a h s e ，然后加入乙醇、乙酸混合溶液以及四氢呋喃中的 丁二酮，产品得率为5 7 。这些方法虽然可以制备纯度和产率较高的 乙偶姻，但是原料丁二酮价格昂贵，在工业上应用受到一定限制。 1 3 3 以2 ，3 丁二醇为原料合成乙偶姻 1 9 4 5 年美国的b l o m 以2 ，3 一丁二醇为原料【2 3 1 ，1 4 0 加热后与 空气混合，一起通过自制的催化反应器中，反应器中装填铜催化剂， 反应温度控制在3l o 以内，得到产率为3 5 的丁二酮以及产率为 2 6 的乙偶姻产物，这一反应其实是催化脱氢氧化反应，法国的 h i l m i 2 4 1 以2 ，3 丁二醇为原料，用电化学氧化法制备了乙偶姻，其反 应是在电解槽中进行的，反应中的电极均为可逆氢电极，阳极为p t p b 电极，多孔的p t i r ( 1 0 ) 为对应阴极电极，电解液为h c l 0 4 ，溶剂 为超纯水，反应温度为4 0 ，电池电压为o 8v ，采用这种电解氧 化法制备的乙偶姻，产物选择性高达9 7 ，产率为9 4 ，这种方法 s 3 t 1t c c i o o i c 3 t 1卜c 硕士学位论文 与空气氧化相比，具有产率高、产品纯度好、易分离提纯、工艺简单、 基本无三废等优点。但是由于丁二醇原料较贵，工艺成本高而且不易 实现连续的操作，工业化放大也尚有许多工程问题有待解决。 1 4 丁二酮制备的研究进展 丁二酮( 2 ，3 b u t a n e d i o n e ) ，也称之为双乙酰，结构式为 ( c h 3 c o c o c h 3 ) ，黄绿色液体，具有甜的，奶油和黄油香气，沸点 8 8 9 1 ，是一种重要的香料化合物，天然广泛存在于当归、丁香、 木兰，葡萄酒中，主要用作食品添加剂，配制奶香型食用香精、饲料 香精，乳猪饲料香精，还可用于人造奶油、干酪、糖果和酒类的增香 剂，是一种重要的香料，同时也是医药、有机合成、精细化工合成的 重要中间体，目前国内市场上丁二酮的价格为十几万元每吨，高纯度 的丁二酮需从美国，日本等国进口，价格高达数十万每吨，随着人们 生活水平的提高和医药行业的不断发展，对香料丁二酮的需求量也越 来越大，所以探索丁二酮的制备新工艺和技术具有重要的科学意义与 应用前景，但是由于受工艺技术限制，目前国内只有少数厂家生产， 都是以丁酮为原料，通过氧化来制备的，产率不高、产品纯度低、且 生产成本高，所以探索新的合成工艺进具有重要意义。 据报道丁二酮的制备方法有很多，根据所用原料、不同工艺，主 要有以下几种方法： 1 4 1 天然物中提取法 由于丁二酮广泛存在水仙、郁金香、覆盆子、草莓、薰衣草、香 茅、岩蔷薇等天然物中，可以通过采用萃取的方法提取其中的丁二酮， 6 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 如在精油中加入磷酸后，生成结晶加成物，再加水后就可以释出丁二 酮，这种制备方法由于采用天然物作原料，产品安全性高，符合环保 要求，但由于原料昂贵，同时香料植物中香精的含量低，成分也较为 复杂，过程繁琐，导致产品成本太高而无法实现工业化生产。 1 4 2 甲乙酮( 丁酮) 氧化法 以甲乙酮为原料氧化制备丁二酮是传统工艺所用的方法，根据氧 化剂的不同可以分为： 1 4 2 1 亚硝酸盐氧化法【2 6 1 以亚硝酸钠为氧化剂氧化制备丁二酮是一个经典的方法，其工艺 分两步：第一步为亚硝酸钠氧化甲乙酮，第二步是丁二酮的精制。整 个工艺的虽然收率较低( 约为3 0 ) ，但是丁二酮的纯度高达9 7 以上，工艺比较成熟，不足之处是反应的选择性较低、污染严重，亚 硝酸类物质毒性大、沸点低，制备过程产生大量硫酸氢钠，难以回收， 所用的盐酸和硫酸对设备腐蚀并产生大量的三废【2 7 1 。另外，产品精制 也较繁琐。 1 4 2 2 二氧化硒臭氧氧化【2 8 】 用二氧化硒做氧化剂氧化制备丁二酮的方法分别由英国和法国 于6 0 年代开发成功，w e r b e r 用甲乙酮，二氧化硒( s e 0 2 ) 和水的混合 物通臭氧反应，得丁二酮的选择性为7 5 ，王平书等基于二氧化硒 臭氧氧化法【2 卯，参照甲乙酮双氧水催化氧化工艺路线，将甲乙酮， h 2 0 ，二氧化硒和过渡金属盐的混合催化剂依次加入到反应器中，经 过一定的反应过程，得到了较为满意的结果，丁二酮的收率稳定到达 7 硕十学f 7 ：论文 4 0 以上，但是由于二氧化硒价格昂贵，且还原生成有毒的硒，所 以此方法不适宜作为食品添加剂的生产。 1 4 2 3 空气氧化法 空气氧化法的关键是催化剂的研制2 9 1 ，前人已经开展过一些研 究，日本的y u s a k ut a k i t a 等就较为系统地研究过用金属氧化物气相 催化氧化甲乙酮来制备丁二酮1 3 0 , 3 1 ，所使用的金属氧化物有碱性或是 两性氧化物，如c 0 3 0 4 ，n i o ，z n o ，c u o 等对催化氧化甲乙酮所得 到的产物选择性、产物的纯度较高，但是甲乙酮转化率偏低，而用酸 性氧化物作催化剂如m 0 0 3 ，v 2 0 5 ，w 2 0 5 ，生成乙醛和乙酸的断裂 反应成为主反应，催化剂的酸碱性影响甲乙酮部分氧化的选择性， n u g a ts o t a 和m e c u l l a g 对使用v - p o 复合催化剂用于甲乙酮的选择 性催化氧化制备丁二酮进行了初步的探索【3 2 。5 1 ，虽然v - p o 复合催 化剂气相催化氧化甲乙酮制备丁二酮环境污染很少且成本低，但是收 率低，产物纯度不高，虽然通过谢海燕等对催化剂进行了改进5 1 ，提 高了丁二酮的收率，但催化剂制备复杂，过程较为繁琐，增加了工艺 成本，所以使用金属氧化剂氧化甲乙酮制丁二酮的方法难以在工业上 实现的应用。 1 4 2 4 甲乙酮肟化法【3 昏3 8 】 以甲乙酮为原料，在亚硝酸甲酯和l e w i s 酸盐一磷酸盐酸催化体 系中进行肟化反应【3 9 1 ，再经结晶、水解、蒸馏等过程制备丁二酮，收 率为2 5 3 0 左右，产品纯度7 5 8 4 ，生产成本较高，而且同样 存在着污染问题，亚硝酸酯毒性大、沸点低，不易储存，工艺较为复 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 杂，此外，制备过程中产生大量的硫酸钠，难以回收利用，虽然这种 制备丁二酮的生产工艺存在诸多问题，但是目前国内厂家仍多采用该 生产方法，在倡导资源节约型、环境友好型社会的今天，这种方法必 将会被淘汰，此工艺过程如下： 第一步亚硝钾酯的制备c h 3 0 “h n 0 2 静c h 3 0 n 。+ h 2 0 n o h 第二步甲乙酮的肟化c h 3 c o c h 2 c h 3 + c h 3 0 n 。j - c h 3 c 掣c h 3 + c h 3 。h 第三步丁二酮肟的水解c h 。c o n 岂c n - o h 。+ 如。乎c n 3 亭c 屿+ n 心。h 第三步丁二酮肟的水解c h 。c o 岂c h 。+ h 2 。邕争c h 3 趔c h 3 + n h 2 。h 此外，用甲乙酮和亚硝酸甲酯反应制备得到的异亚硝基甲基乙基甲 酮，再用稀硫酸或是稀盐酸与它作用，同样可以得到丁二酮。 1 4 2 5甲乙酮氯代再取代制备丁二酮【删 此合成方法是利用甲乙酮亚甲基上的氢和邻位甲基上的氢的活 性差异，在亚甲基上进行氯化反应制得中间体，然后中间体再通过烷 氧基化，水解制得丁二酮，其反应原理如下： c h 3 c o c 心c 屿篇c 邸删2 明s 昔 o c h l c h 3 c o 一 - 茜学一r c h 3 昔 o c h 3 9 o o i il j c h 厂p c - c h 3 硕十学位论文 此反应过程为甲乙酮在催化剂氯化铜或是氯化亚铜的存在下与氯化 氢反应，制备的中间体3 ，3 二氯2 丁酮，然后3 ，3 二氯2 丁酮在强 碱性溶液中( 如甲醇钠或乙醇钠等) 和相应的醇中作用反应生成3 ，3 二烷氧基2 丁酮，然后在稀硫酸存在下水解制备得到丁二酮，虽然各 个步骤都是经典反应，而且从原料都很便宜，但是由于工艺流程过长， 总收率低，产物纯化困难，没有多大的工业化应用前景。 1 4 3 微生物发酵法 目前，由于用提取法生产的丁二酮虽然纯度高，但是产量远远不 能满足人们的需求，通过化学合成法获得的丁二酮，提高了产量，但 纯度低，仅8 0 左右，作为香料使用，必须要求达到一定的纯度要 求，纯度不高的产物势必会影响香料的安全性和对人类健康构成威胁 【4 1 1 ，所以利用微生物发酵的方法来制备丁二酮应运而生，作为微生 物发酵产丁二酮的底物通常有葡萄糖、柠檬酸以及牛奶等，能过代谢 其产生丁二酮的微生物有很多，如乳酸菌属、芽孢杆菌属、肠杆菌属 以及某些酵母等 4 2 , 4 3 ，图1 1 为乳酸菌代谢葡萄糖合成丁二酮的途径， 微生物对发酵的底物具有专一性，不同的微生物代谢制备丁二酮的底 物是不一样的。如表1 1 所示发酵法虽然产量较低，但是保证了香料 食用的安全性，且对环境友好，原料可再生，是一条应用前景很好的 生产路线。微生物发 表1 - 1微生物发酵制备丁二酮【删 t a b l e1 - 1p r e p a r a t i o no fd i a c e t y lb yf e r m e n t i n gm i c r o o r g a n i s m 微生物底物工艺工程 l a c t o b a c i l l u s c a s e is u b s p c a s e i 4 5 】m r s 培养基 添加适量f e c l 3 1 0 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 葡萄糖 l 柠檬妄支名二 草酰乙酸脱羧酶 酸 图1 - 1 乳酸菌代谢葡萄糖合成丁二酮的途径 f i g u r e1 1t h er o u t eo fs y n t h e s i so fd i a c e t y lt h r o u g hm e t a b o l i z i n g g l u c o s eb yl a c t i ca c i d 酵法的特点是工艺条件温和，所用原料价格低廉，不会对环境造 成危害，同时产品风味自然、逼真、安全性高，可视同天然产品，符 合人们崇尚自然的趋势。但是能合成丁二酮的微生物发酵产率普遍较 低，一般在2 - - - ，4g l ，而且对技术的要求很高，增加了工艺成本，所 以要使发酵法能得到工业上的应用还需要在技术方面作进一步的探 硕十学位论文 索。 1 4 4 以甲基乙烯基酮为原料制备 据文献报道【5 0 1 ，以甲基乙烯基酮为原料，首先通过双氧水氧化， 再用f e c l 3 或是z n c l 2 催化制备丁二酮，收率可以达到2 1 3 ，此 方法要在工业得到应用，收率太低，而且反应需要两步才能完成，甲 基乙烯基酮在次氯酸作用下氧化制备丁二酮的收率较高，其反应原理 如下： o i i c h 3 c c h 2 - - c h 2 h c l 0 o o i c h 3 c c c h 3 但是由于这一合成路线，过程较为简单，要实现应用必须解决原 料问题，因为甲基乙烯基酮极为不稳定，目前原料甲基乙烯基酮的制 备主要有以下方法： 1 4 4 1 以丙酮为主要原料 明更叫3 一阻虹2 啾c 飓k 、1 2 4 2 以丙酮和甲醛为原料【5 1 】 4 o l i c h 3 c c h = c h 2 由丙酮与甲醛缩合得到乙酰乙醇，再在草酸存在下脱水而制得甲 基乙烯基酮，由于原料易得，价格低廉，工艺简单而在工业上得到广 泛应用，是目前工业化生产甲基乙烯基酮的主要方法，总收率约为4 0 。 oo i ih c h oi i c h 3 c c h 3 _ 卜c h l c c h 2 c b o h。 n a o h 。 一 1 2 t o o h i c 0 0 h o | i c h 3 c c h - - c h 2 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 但是以丙酮和甲醛为起始原料来制备丁二酮，由于反应过程复 杂，总收率不会太高，最主要的甲基乙烯基酮的双键和羰基形成共轭 体系，很不稳定，极易聚合，但是如果可以在改进甲基乙烯基酮的工 艺和控制好甲基乙烯基酮的聚合，这条工艺还是值得研究与开发的。 1 4 5 异丁醛气相氧化法制备丁二酮5 2 - 5 4 以异丁醛为原料，通过气相氧化制备丁二酮，这种工艺国外研究 比较多，f a r b w e r k 等将异丁醛，c u c l 2 和h 2 0 混合在高温条件下制备， 得到产率为5 0 9 的丁二酮，纯度高达9 2 ，f u k n i 等人报导在 2 8 0 3 8 0 ，异丁醛经m o x o x = z n 、c u 、a g 】催化氧化后，也可 以生成丁二酮，其中用m o z n o 催化，异丁醛的转化率较高，可以 达到8 9 4 ，丁二酮的选择性达6 2 3 ，异丁醛是丙烯羰基化制正丁 醛的副产物，正丁醛是制备一些广泛应用的纤维等化合物的重要中间 体，而副产物异丁醛的价值不是很大，所以用异丁醛为原料来制备经 济价值更高的丁二酮，可以促进资源的充分利用。 但是由于异丁醛气相氧化反应是一个非常复杂的反应，该反应既 要求异丁醛有较高的转化率，又要求丁二酮有较高的收率，反应温度、 氧醛摩尔比、空气速度及原料异丁醛体积分数对丁二酮收率有一定影 响，而且工艺过程中要使用惰性气体。 异丁醛气相氧化法异构化生产丁二酮的主反应为： c h o l c h 3 c h c h 3 + 【o 】 主要的副反应为 催化剂 c h a c o c o c h 3 硕十学位论文 i c h 3 c h c h 3 + o 】 其工艺流程为： 惰性气体 异丁醛 空气 催化剂 c h 3 c o c h 3 此工艺路线的关键是催化剂的制备以及产物的后处理，因为工艺过程 中产生的副产物比较多，如果这些问题能够得到很好的解决，这是一 种很好的制备丁二酮的方法。 1 4 6 以异丁醇为原料氧化法1 2 8 】 此工艺则以廉价的异丁醇为原料，加热气化后让其通固定床中的 催化剂层，在高温条件下发生分子重排反应及与空气中的氧进行氧化 反应，得到丁二酮，所用的催化剂通常为银，铜，锌或铝金属及其氧 化物，其反应的总方程式如下： 乍h 3 2 c h 3 c h c h 2 0 h + 3 0 2 2 c h 3 c o c o c h 3 + 4 h 2 0 此工艺流程图如图1 2 ，该化学反应机理较为复杂，一般认为是 先发生氧化反应，进而分子重排，其实是两个反应几乎同时进行，由 于氧化反应是一个放热反应，还要进行分子内的重排，工艺过程又会 有热量的损失，所以必须连续加热，工艺条件苛刻，此外，氧分子与 异丁醇分子的比例以及反应物在惰性气体中的浓度对反应过程十分 敏感。这是由于过量的氧会把丁二酮进一步氧化成丙酮、乙酸、甲醛、 二氧化碳、水等物质；在氧浓度不足时，异丁醇的转化率下降，收率 1 4 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 也随之减小，所以需要使用氮气作为惰性气体调节反应物浓度，以异 丁醇为原料制取丁二酮新工艺具有生产成本低、设备投资省、工艺简 单、环境污染小的特点，但是收率低( 2 6 ) ，而且工艺须在3 0 0 以上，此工艺要实现工业生产还有待改进。 7 3 2 l l 原料槽2 计量泵3 流量计4 ，8 反应管5 ，1 0 调压器 6 ，9 温度计7 连接管l l 冷凝器1 2 受器 8 9 l o 1 2 图1 - 2 异丁醇氧化制丁二酮工艺流程图 f i g u r e1 - 2t h ep r o c e d u r ec h a r to fp r e p a r i n gd i a c e t y lb yo x i d a t i n gi s o b u t a n o l 1 4 7 乙偶姻( 3 羟基2 t i l l ) 氧化法4 0 1 3 羟基2 丁酮在氧化条件下进行仲醇氧化直接制备丁二酮，反 应式如下： 吗c 盎心一呼屿 硕七学位论文 关于氧化剂，有在细菌下进行氧化的，也有在化学氧化剂存在条 件下氧化和催化氧化的，欧阳天惠等用金属氧化剂氧化乙偶姻制备丁 二酮收率稳定在8 5 以上【2 6 】，尽管这种方法得到的丁二酮产率和纯 度都很高，安全性很高，符合食品香料的生产，但是由于乙偶姻也是 一种常用的香料，而且其市场价值比丁二酮还高，原料不易得到，用 其作为原料来制备丁二酮成本过高，如果能够降低乙偶姻的制备成 本，此方法制备丁二酮在工业上有很好的应用和市场前景。 1 5 本课题的研究目的及主要内容 近年来人们对噻唑盐催化芳香醛的偶姻缩合反应的研究很多，而 对脂肪醛的偶姻缩合鲜有研究，由于噻唑盐的不稳定性，尤其是简单 的噻唑盐作为偶姻缩合的催化剂一直以为是不可能的，因此，我们探 索了简单噻唑盐的合成，在自生压反应釜中研究了噻唑盐对芳香醛以 及脂肪醛的偶姻缩合，此外，我们探索了一条新型的制备乙偶姻的方 法，从而为工业生产丁二酮提供了一种全新的工艺， ( 1 ) 根据相关文献所报道的方法，以廉价的4 一甲基- 5 - 羟乙基噻 唑和卤代烃合成了一系列结构简单的噻唑盐，并用f t - i r 、n m r 对 噻唑盐催化剂进行了结构表征。 ( 2 ) 研究了以合成的系列噻唑盐为催化剂对苯甲醛安息香缩合反 应合成苯偶姻的催化性能，在无任何溶剂的条件下，考察了不同噻唑 盐、反应温度、反应时间以及催化剂用量对苯偶姻缩合反应收率的影 响，获得了最佳的反应条件。 ( 3 ) 以三聚乙醛为起始原料，噻唑盐为催化剂在自生压反应釜中 1 6 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 催化乙醛偶姻缩合制备乙偶姻的工艺研究，为获得最佳的工艺条件， 考察了不同催化剂类型、反应温度、反应时间、催化剂用量对乙偶姻 缩合反应的影响，选出了最佳的催化剂，具有工业化应用前景，而且 对噻唑盐催化乙偶姻缩合反应的机理进行了推断。 ( 4 ) 在自生压反应釜中对三聚乙醛一步法合成乙偶姻和丁二酮工 艺进行了初步的探索，工业化生产提供了创新性的思路，乙偶姻用氧 化剂进行氧化制备得到了丁二酮，考察了使用不同的氧化剂对丁二酮 收率和纯度的影响，获得了最佳的氧化剂，并初步探索了氧化剂再生 和重复使用性，进一步降低了工艺成本。 1 7 硕十学位论文 第二章噻唑盐的合成 2 1前言 噻唑是一类含有氮和硫的五元环的化合物，均包含一个噻唑官能 团，噻唑具有芳香性，许多噻唑类化合物本身就是食用的香料。例如 2 ，4 ，5 三甲基噻唑、2 乙酰基噻唑【5 5 】、以及本工艺中合成催化剂的主 要原料4 甲基5 羟乙基噻唑都是噻唑类香料，此外许多医药及其医 药中间体都有噻唑官能团，常见的杀菌防腐剂异噻唑啉酮就含有噻唑 环，同时噻唑环也是维生素b 1 和埃博霉素的一个至关重要的部分， 用于测定免疫偶合物对肿瘤细胞的杀伤作用的重要试剂噻唑蓝】【5 6 1 是 噻唑的衍生物，其他比较重要的噻唑化合物包括苯并噻唑，存在于萤 火虫的化学荧光素里。当噻唑中的氮原子被烷基化后，就形成了噻唑 盐，在一些药物的合成过程中就需要对噻唑进行烷基化反应形成噻唑 盐，例如用于降脂、抗动脉硬化药物阿托伐他汀中间体的合成就是用 溴乙烷烷基化噻唑得到的，噻唑盐在药物的合成领域研究较多。直到 1 9 5 8 年，b r e s l o w 等人发现维生素b 1 及相关的噻唑盐在弱碱性条件 下可以催化苯偶姻缩合反应【3 1 ，并对不同的偶姻缩合反应提出了相应 的反应机理，在此之后噻唑盐在催化合成方面的研究得到越来越多的 关注，常见的是应用在施泰特尔反应和安息香缩合反应中。 通过研究维生素b l 催化苯甲醛制备苯偶姻缩合反应机理，我们 尝试了使用维生素b 催化脂肪醛的偶姻缩合反应，结果发现其有一 噻唑盐催化偶姻缩合反应研究 定的催化活性，但是需要添加有机溶剂反应才能够进行，催化剂用量 也比较大，增加了产物的分离难度，没有任何的工业应用价值，研究 发现维生素b 。作为催化剂的的催化活性位是噻唑环c 一2 上的碳负离 子【5 7 】，因此我们选用了廉价的4 甲基5 羟乙基噻唑作为原料，用不 同的卤代烷进行烷基化合成系列噻唑盐。 2 2 实验部分 2 2 1 主要试剂及仪器 2 2 1 1 主要试剂 1 9 硕+ 学位论文 恒温磁力搅拌器 电子天平 8 5 2上海司乐仪器有限公司 r e 3 0 0 0 上海亚荣生化仪器厂 旋转蒸发仪 r 2 0 1 d 1 1 郑州长城科工贸有限公司 循环式多用真空泵 s h b i i i郑州长城科工贸有限公司 真空干燥箱 熔点仪 d z f 6 0 2 0巩义市英峪予华仪器厂 y r t - 3 苏州市莱顿科学仪器有限公司 红外光谱仪 n i c o l e ta v a t a r 3 7 0t h e r m o 公司 核磁共振仪a v a n c e5 0 0b r u k e r 气相色谱仪 a g i l e n t 6 8 9 0 na g i l e n tt e c h n o l o g i e s g c - - m sc s101 e a g i l e n tt e c h n o l o g i e s 2 2 23 位不同取代基噻唑盐的合