（有机化学专业论文）新型吡唑环类衍生物的合成研究.pdf

摘要 含氮杂环化合物是一类重要的有机化合物，在诸多含氮杂环化合物中，含有吡唑环 结构单元的化合物因其具有广泛的生物活性，在医药应用上，吡唑环类化合物具有抗感 染、抗病毒、抗焦虑、抗病痛等疗效；在农药应用上，吡唑环类化合物具有杀虫、杀菌 和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。除此之外，吡唑环类化合物在材料 方面也起到不容忽视的作用。 鉴于吡唑环类衍生物的重要应用，本论文的研究目的就是合成新的毗唑环类化合 物，并为合成该类化合物提供一条快速、便捷、高效、环保的合成新途径，这也是本论 文的创新之处。其研究内容主要包括以下五个部分： 1 在无水乙醇作溶剂无催化剂的条件下，采取油浴加热和微波辐射两种方法，利用 取代一4 一甲酰基吡唑和麦氏酸通过k n o e v e n a g e l 缩合反应合成了5 个新型的吡唑环类化 合物，探讨了化合物的结构对其吸收光谱和荧光光谱的影响，并以化合物4 a 为例进行了 晶体结构的表征。 2 在无水乙醇作溶剂无催化剂的条件下，采取油浴加热和微波辐射两种方法，利 用取代一4 一甲酰基吡唑和卜苯基一3 一甲基一5 一吡唑啉酮通过k n o e v e n a g e l 缩合反应合成了 5 个新型的双吡唑环类化合物。 3 在无水乙醇作溶剂无催化剂的条件下，采取油浴加热和微波辐射两种方法，利 用取代一4 一甲酰基吡唑和( 2 一硫代) 巴士比酸通过k n o e v e n a g e l 缩合反应合成了1o 个新 型的吡唑环类衍生物。 4 以浓h c i 和f e c l y 6 t 1 2 0 为催化剂，无水乙醇为溶剂，按取代一4 一甲酰基吡唑：乙 酰乙酸乙酯：( 硫) 脲：f e c l 3 6 h 2 0 = 1 ：3 ：3 ：l 的比例，采取油浴加热和微波辐射两种 方法通过b i g i n e l l i 缩合反应一锅合成了6 个新型含吡唑基的3 ，4 - 二氢嘧啶类化合物，并 对其反应机理作了简单的探讨。 5 在氢氧化钾作催化剂的条件下，利用取代4 一甲酰基吡唑和取代苯乙酮发生反应 得到了8 个新型含吡唑基查尔酮的 2 + 2 】环加成产物。最后，对反应机理作了简单的探 讨。 以上五个部分工作所得部分产物经过元素分析，i r ，1 hn m r 和1 3 cn m r 表征。 关键词：取代一4 一甲酰基吡唑，微波辐射，k n o e v e n a g e l 缩合，b i g i n e l l i 缩合， 2 + 2 环加 成 a b s t r a c t t h en i t r o g e n o u sh e t e r o c y c l ec o m p o u n di sak i n do fi m p o r t a n to r g a n i cc o m p o u n d t h ec o m p o u n d s c o n t a i n i n gp a r a z o l e - r i n gh a v e v a s tb i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，s ot h e yh a v em u c hc u r a t i v e e f f e c t ，s u c ha s a n t i i n f e c t i o n , a n t i v i r u s ，a n t i a n x i t yi nm e d i c i n e ；a l s ot h e yc a nb eu s e da sn s e c t i c i d e ，b a c t e r i c i d ea n d h e r b i c i d ea n dt h e yh a v eh i g he f f e c t i o n ，l o wt o x i c i t i v ea n dt h ev 撕e t yo fs t r u c t u r e ，b e s i d e st h ep y r a z o l e d e r i v a t i v e sp l a yai m p o r t a n tr o l ei nt h em a t e r i a l b e c a u s eo ft h ei m p o r t a n ta p p l i c a t i o no ft h ep y r a z o l ed e r i v a t i v e s ，t h ep u r p o s ea n di n n o v a t i o no ft h e p a p e ri st os y n t h e s i z es e v e r a ln o v e lp y r a z o l ed e r i v a t i v e sa n dt of m dan e wq u i c k l y , c o n v e n i e n t , e f f e c t i v e a n de n v i r o n m e n t a la p p r o a c h t h ec o n t e n ta n dt h e s i so ft h i sp a p e rc o n s i s to ff i v em a j o rp a r t s ，a sf o l l o w s ： 1 u s i n ge t h a n o la b s o l u t e 弱s o l v e n t , t h es u b s t i t u t e d - 4 一f o r m y l p y r a z o l ec o u l dr e a c tu p o nm e l d r u m s a c i dt of o r mf i v en o v a lp y r a z o l ed e r i v a t i v e su n d e rt h ec o n d i t i o no fh e a t i n go fi no i l - b a t ho rm i c r o w a v e i r r a d i a t i o n ( m w i ) b yk n o e v e n a g e lc o n d e n s a t i o nw i t h o u tc a t a l y s t t h ee f f e c to ft h es t r u c t u r eo na b s o r p t i o n a n df l u o r e s c e n ts p e c t r u m so fa l lc o m p o u n d sw e r ed i s c u s s e d t a k ec o m p o u n d4 aa sae x a m p l e ，t h ec r y s t a l s t r u c t u r eo fw a sa l s oc h a r a c t e r i z e d 2 u s i n ge t h a n o la b s o l u t ea ss o l v e n t ，t h es u b s t i t u t e d - 4 一f o r m y l p y r a z o l ec o u l dr e a c tu p o n1 - p h e n y l 3 - m e t h y l p y r a z o l - - 5 - o n et of o r mf i v ed o u b l ep y r a z o l e su n d e rt h ec o n d i t i o no fh e a t i n go fi no i l - b a t ho r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o nb yk n o e v e n a g e lc o n d e n s a t i o nw i t h o u tc a t a l y s t 3 u s i n ge t h a n o la b s o l u t e 弱s o l v e n t ，t h es u b s t i t u t e d - 4 - f o r m y i p y r a z o l ec o u l dr e a c tu p o nb a r b i t u r i c a c i do r2 - t h i o b a r b i t u r i ca c i dt of o r mt e np y r a z o l e suu n d e rt h ec o n d i t i o no fh e a t i n go fi no i l b a t ho r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o nb yk n o e v e n a g e lc o n d e n s a t i o nw i t h o u tc a t a l y s t 4 s i xn o v e l p y r a z o l 一3 ，4 一d i h y d r o p y r i m i d i n e s w e r e s y n t h e s i z e db yo n e p o tb i g i n e l l ic y c l o - c o n d e n s a t i o no fs u b s t i t u t e d - 4 - f o r m y l p y r a z o l e ，e t h y la c e t o a c e t a t e ，a n du r e ao rt h i o u r e a ( 1 ：3 ：3 ) i ne t h a n o l ， u n d e rt h ec o n d i t i o no fh e a t i n go fi no i l b a t ho rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ，w h i l ec o n c e n t r a t e dh y d r o c h l o r i d e a n df e r r i cc h l o r i d ew e r eu s e da sc a t a l y s t t h em e c h a n i s mo ft h er e a c t i o na n dt h es p e c t r ao fa l lc o m p o u n d s w e r ea l s os i m p l yd i s c u s s e d 5 e i g h tn o v e l 【2 + 2 】c y c l o a d d i t i o np r o d u c t so fp y r a z o l c h a l c o n e sw e r es y n t h e s i z e dw i t hs u b s t i t u t e d - 4 - f o r m y l p y r a z o l ea n ds u b s t i t u t e da c e t o p h e n o n ei ni c e w a t e rb a t ht of o r me i g h tn o v e lp r o d u c t s ，w h i l e p o t a s s i u mh y d r o x i d ew a su s e da sac a t a l y s t t h em e c h a n i s mo ft h er e a c t i o nw a ss i m p l ye x p l a i n e d t h es t r u c t u r eo fs o m ep r o d u c t sw a sc h a r a c t e r i z e db yt h et e c h n o l o g i e so fe l e m e n t a la n a l y s i s ，i r ，1 h n m r a n db c n m r k e yw o r d s ：s u b s t i t u t e d 一4 一f o r m y l p y r a z o l e ，m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ，k n o e v e n a g e lc o n d e n s m i o n ， b i g i n e l l ic o n d e n s a t i o n ，【2 + 2 c y c l o a d d i t i o n 独创性声明 独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河南师范大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 签名： 垂趔堡日期：业 关于论文使用授权的说明 本人完全了解河南师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权河南师 范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 日期：2 星尘 第一章综述 第一章综述 杂环化合物广泛存在于自然界中，石油、页岩油及煤焦油中有含硫、氧及氮的杂环 化合物。在众多的杂环化合物中，含氮杂环尤为重要，如在动植物体内起着重要生理作 用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮的杂环化合物，中草药的有效成分生物碱类 等都是含氮杂环化合物。随着化学、药学、生理学及病理学等学科的飞速发展，新药的 研究与开发已成为当今科学家所关注的热点之一。无论是天然存在的还是人工合成的杂 环化合物，它们在新医药、新农药的研究发展中都占据着非常重要的地位【l 】。通常用作 药物的化合物大多含有氮元素，如：烟碱、吡唑、吡咯、咪唑、嘧啶、噻唑、哒嗪等【2 】。 除此之外，含氮杂环化合物在材料应用方面也具有不容忽视的作用，所以含氮杂环化合 物无论在理论研究和实际应用方面都有着非常重要的意义。 吡唑环类化合物因其具有广泛的生物活性和应用而成为杂环化合物中十分重要的 一类化合物。目前，含吡唑环结构的化合物已遍及医药、农药、染料、涂料、颜料、香 料、食用色素、照相用药、农药、兽药、触媒、化妆品、洗涤剂、表面活性剂、功能用 药剂( 如液晶、墨水等) 各种领域用的化学品中【3 1 。因此，含吡唑环结构单元化合物的 开发与应用研究得到了越来越多科学家的青睐。 1 1 吡唑环类化合物在医药应用方面的研究进展 医药作为用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质，在人类的生存发展过程中是必不 可少的。随着科学技术的不断发展以及人们生活水平的不断提高，人们对药物的要求也 越来越高。如何合成药效高、针对性好、副作用小并且使用方便的药物，成了众多制药 工作者们努力的方向。 含吡唑环的退热药安替吡林( a n t i p y r i n e ) 的发现引起了有机化学家对吡唑类化合物 的兴趣，自此越来越多含吡唑环的药物被研究开发。由于含吡唑啉结构单元的化合物具 有广泛的生物活性，因此目前部分此类化合物已经作为临床药物来使用【4 1 。其中，吡唑 啉类化合物作为药物应用的最重要的代表为1 ( 3 一三氟甲基苯基) 3 氨基吡唑啉 ( b w 7 5 5 c ) ，是一种环氧化酶和脂氧化酶双重抑制剂，具有很好的抗炎疗效【5 1 。因此，近 年来，关于吡唑啉衍生物的药物活性研究倍受科学家的关注。 新型吡唑环类衍生物的合成研究 。端。 ，n h 2 昏 冷c f 3 、= = = ， 安替比林 b w 7 5 5 c x i n h u al i u 等人报道了能够抑制葡萄球菌和杆状菌d n a 促旋酶的化合物1 和 2 ，结构式分别如下 6 1 ： 下【7 】： 1 2 r m c l a r a m u n t 等人报道了3 个能够用作抗兴奋剂的吡唑类化合物3 - 5 ，结构式如 h 3 h o h h c h 3 o c h 3 4 g i l a o m e 5 v i s h n ukt a n d o n 研究小组合成了一系列吡唑醌类衍生物，并筛选出了具有很好抗 癌活性的化合物61 8 。 第一章综述 o n o 6 患有a i d s 的病人也是隐球菌病的高发群体。对a i d s 病人来说，隐球菌的感染而引 发的脑膜炎是非常难以治愈，原因是抗真菌疗法通常不能根除此类真菌的感染。e n r i c o a i e l l o 研究小组开发出一系列具有良好抗隐球菌活性的吡唑类化合物7 【9 】。 【1o 】 h 3 r = o h 3 ，c h 2 c h 3 ，c h 2 c h 2 0 h ，( c h 2 ) 2 c h 3 7 m a f i a a e 等人报道了能够用作杀锥形虫剂的酰胺类吡唑衍生物8 ，结构式如下 o x 8 科，n x = h ，o m e ，o f 3 ，f ，b r ，o h y = h ，n 0 2 ，o e t ，s m e ，c n ， b r ，c l 。f j i n - h u az h a n g 等人报道合成的吡嗪并吡唑环类化合物9 ，该化合物能够抑制a 5 4 9 肺癌细胞的生长和扩散【l l 】。 r 1 r 1 - h ，o m e ，c i 解2 k c 。u o m m e e 9 m o r s h e da l a mc h o w d h u r y 等人把- n = o 供体引入吡唑环衍生物中合成了化合物1 0 ， 该化合物可以作为抗兴奋剂使用1 12 1 。 新型吡唑环类衍生物的合成研究 f 3 映n l o i i s m e i i o 1 0 王进军等人报道的异色满并吡唑衍生物1 1 具有镇痛、降压、抗组胺和抗肿瘤等药 物活性口3 l ；k e s s 等发现3 一烷氧基一4 一苄基吡唑衍生物1 2 具有良好的抗糖尿病的药效 1 1 4 】，而化合物1 3 和1 4 可以分别被用作钠离子交换剂和抗h i v 的反转录酶剂。 o r ，、i i 一 n - n c n r 1 r r 2 p n u 3 2 9 4 5 z o n i p o r i d e 1 31 4 p a l o l 等人研究表明：一些吡唑衍生物可以用作细胞周期蛋白依赖性激酶( c d k s ) 抑制剂，如化合物1 5 和1 6 ，它们可以用来治疗风湿性关节炎【1 6 】。 n舣nnhcoh 2 p h 2 n n h o r h n c d k ，a 抑制剂 1 5 1 6 i s s e it s u k a m o t o 等人报道了一种新型的能够用作精氨酸抗利尿激素v 2 受体的吡唑 环类衍生物1 7 ，结构式如下【1 7 j ： 4 2 2 1 h 2 n h 、 n 乒 n o弋 n 一一 第一章综述 电礴。 1 7 j a m e sb 等人报道：酰胺类吡唑衍生物1 8 可以作为n t r l ( n e u r o t e n s i nr e c e p t o r ) 受体，以此用作s r 4 8 6 9 2 抑制剂。 1 8 d o r i sr i e t h e r 等人于报道了可以用作t c e l lk i n a s e ( i t k ) 选择性抑制剂的化合物1 9 【1 9 1 ：j o h np o r t e r 等人报道了可以用作b c l 2 抑制剂的化合物2 01 2 0 ，它们都属于酰胺类 的吡唑衍生物，结构式分别如下： 1 9 2 0 g u i p i n g ，o u y a n g 等人报道，把硫原子引入毗唑环中得到了具有抗过滤性病原体活 性的肟类化合物2 l 【2 l 】。 三：矿 新型吡唑环类衍生物的合成研究 酚s口烀i 陆r 1 = 呲h , c i 6 z 令钭憋n h n - 一r r l 苦z 潦r ， 9 z 零n ，r 卧。口仆 t a l l e y 等报道：1 ，5 一二芳基一3 一取代吡唑环类化合物， 可以抑制5 一脂肪甲氧酶，用于治疗过敏性哮喘【2 4 1 。 ，c 0 2 r 醪r ， l p h 2 6 如化合物2 7 和2 8 ，它们 第一章综述 o 叩八n h 2 o h 2 7 2 8 s e i b e r t ，k 等设计合成的s c 一5 8 1 2 5 【2 5 】：t h o m a sd p e n n i n g 等人设计合成的 s c 5 8 6 3 5 【2 q ；r a m a n ir r a n a t u n g e 等人合成的化合物2 91 2 7 】，它们都是环氧化酶( c o x ) 抑制剂，为肿瘤治疗的研究开辟了新途径。 h 3 c 。c f 3f 3 c s c 5 8 12 5 x s c 一5 8 6 3 5 2 9 n o b u y o s h i 报道了几种可以用来作为心肌撕裂素活化酶蛋白激酶( p 3 8 m a p k ) 抑制 剂的含吡唑环的化合物，可以用来治疗炎症、慢性风湿性关节炎、哮喘等疾病2 引，除此 之外还有专利号为u s 2 0 0 3 0 1 8 0 5 所描述的化合物3 0 和3 1 也是此类抑制剂。 p 3 8m a p k 抑制剂 f 7 新型吡唑环类衍生物的合成研究 ： o h c o h c l 3 0 3 1 李福男等人以5 一苯基一3 一吡唑烷酮为先导化合物设计合成了卜( 2 一丙基) 戊酰基一5 一 取代苯基一3 一吡唑烷酮衍生物3 2 ，药理实验表明5 个化合物均具有良好的抗癫痫活性 【2 9 o r 9 o r = h ：4 一c l ；2 , 4 - d i c l ；4 - o c h 3 ；4 - c h 3 3 2 李娟等人设计并合成了一系列新的吡唑并【1 ，5 - a 嘧啶类化合物3 3 ，并对该化合物 进行了抗肿瘤活性的研究，取得了满意的效果【圳。 r 1 h n c n 3 3 k o j i 等报道了n 取代吡唑基一0 糖苷类化合物3 4 和3 5 ，它们可以作为钠一葡萄糖 载体一2 ( s g l t 2 ) 抑制剂用来治疗糖尿病【3 l 】。 第一章综述 h c h 3 o h 3 o h 3 c o - j t , , , , 1 2 吡唑环类化合物在农药应用方面的研究进展 c h 3 c h 3 农药是持久发展的产业，是现代经济发展的重要组成部分。农药作为防治病虫草害、 保护作物的重要手段，在农业生产中起着不可替代的重要作用。世界农药经过半个多世 纪的持续不懈的努力与探索已取得了长足的发展，市场日臻成熟。近十多年来，世界农 药研究开发的格局发生了重大变化，引人注目的是大量新型农药正在世界范围内开发， 这标志着化学及生物源农药的发展进入一个新的时代，其特征是低用量、高效及特定的 选择性和环境安全性。 杂环化合物已是新农药发展的主流，近十年来在世界农药专利中，大约有9 0 是关 于杂环类的农药【3 2 1 。新型杂环化合物，尤其是含氮杂环化合物作为农药的研究开发，为 化学农药的发展开辟了新的天地，也代表了未来化学农药的发展方向之一。由于吡唑类 化合物表现出的高效、低毒和结构的多样性，因而具有十分广阔的研究和开发前景。近 几十年来，随着许多新的吡唑类农药的问世，对吡唑类化合物的研究已成为当今农药届 的热点之二 3 3 - 3 5 】。 1 2 1 具有杀虫杀螨活性的吡唑环类化合物 很多吡唑环类化合物具有杀虫螨活性，下面我们按结构分别作以介绍。 ( 1 ) 吡唑酰胺类化合物 吡唑环上1 位或5 位为酰胺所形成的化合物具有杀虫杀螨的活性。1 位为酰胺类吡 唑衍生物的结构特点是：r 3 的结构变化较大，较多的是卤代苯基，其次是各种取代的 杂环，如吡唑、吡啶、三唑酮和异噻唑等；而5 一位为酰胺基团的该类化合物结构特点是： 卜位均为甲基，3 一位多为甲基、乙基，4 一位为氯、氟或其他吸电子基团，5 一位酰胺基的 胺通常为苄胺。它们的通式分别如化合物3 6 和3 7 所示： 9 新型吡唑环类衍生物的合成研究 r 2 l c o 日冷c o n n o h 2 0 - - c m e 3 c h 3 3 6 3 7 p h i l i p s d u p h a rb v 公司的p h 6 0 4 2 具有优良的杀虫活性，尤其对墨西哥瓢虫和亚 热带夜蛾有高效3 6 1 。结构式如下所示： c i p h 6 0 - 4 2 英国罗姆哈斯公司开发的高效广谱杀虫杀螨剂r h 3 4 2 1 ，该品种可有效防治鳞翅目 幼虫、鞘翅目幼虫、鞘翅目的甲科、双翅目的蝇科、潜蝇科、同翅目的光蝉科、叶蝉科 等害虫【3 7 1 。结构如下所示： s c h 3 r h 3 4 2 1 n i h o nb a y e r a g r o k k 公司在5 一位引入2 一氯- 4 一吡啶基团合成的吡唑衍生物3 8 ，该 药物对灰翅夜蛾有高效，结构式如下所示【3 8 】： f o c f 3 3 8 b a y e r a g 公司在1 一位酰胺氮原子上引入乙基，4 一位上引入4 - 氯一1 一吡唑基合成的吡 唑衍生物3 9 ，对黑尼叶蝉有高效f 3 9 】；日本的n i h o nt o k u s h un o y a k us e i z ok k 公司开 发出的1 一位吡唑酰胺类化合物4 0 ，该药物4 0 p p m 可完全杀灭斜纹夜蛾【4 0 】。结构式分别 】0 第一章综述 如下所示： c o c f 3 c i h 目c f 3 3 9 4 0 除此之外，还有德国拜耳公司所开发的防治黑尾叶蝉的化合物4 l 4 q ，杀虫剂4 2 和4 3 4 2 , 4 3 l ，以及日本日产化学公司开发的1 2 5 p p m 可完全杀灭斜纹夜蛾，0 5 p p m 对 鱼类则无害的化合物4 4 ，日本n i s s a n 化学公司生产的杀家蝇的化合物4 5 4 5 】，日本 n i h o n t o k u s h un o y a k us e i z ok k 公司生产的4 0 p p m 可完全杀灭斜纹夜蛾的化合物4 6 4 6 1 等都是卜位含酰胺基团的毗唑环衍生物。 c l f 2 h c 4 1 e t v 内泸。c f 3 o h ：= ： r n u c i o f 2 h 4 2 可s c f 3可n o s c f 3 o 5 位含酰胺基团的吡唑类农药以杀螨见长，吡螨胺( m k 一2 3 9 ) 是其代表 4 7 - 4 9 。后来日 本三菱k a s i 公司对m k 2 3 9 进行了进一步的结构修饰，将s i 、f 等原子引入到该结构 中，或将吡唑环上3 ，4 一位取代基变为五元环形式，如下列化合物4 7 、4 8 、4 9 、5 0 、5 1 和5 2 所示1 5 0 。 o o 新型吡唑环类衍生物的合成研究 f 4 7 h n h n h 3 h n m k - 2 3 9 t - b u h n 4 8 h n 5 1 5 2 c f 3 f 2 c f 2 h 除此之外，还有日本m i t s u b i s h i ，k a s e i 公司的杀虫杀螨剂5 3 1 5 l 】， 日本u b e 公司的 防治水稻稻瘟病的化合物5 4 【5 2 】，以及日本n i s s a n 化学公司所开发出的在l o o p p m 能完 全杀灭p h y t o p h t h o r ai n f e s t a n t s 害虫，而对西红柿无害的化合物5 5 【5 3 】等这些化合物都属 于酰胺类的吡睥衍生物。 1 2 h n m eo 5 3 t b u m e m ie 0 h 2 c h 2 0 e t u 几n h v 第一章综述 村p s o 呲 杏 5 5 ( 2 ) 有机膦类吡唑化合物 作为杀螨杀虫剂的吡唑环类化合物，除了酰胺类的以外还有含其他基团的衍生物， 例如，比较传统的一种杀虫剂即有机膦杀虫剂。在吡唑环上引入有机膦可以加强其对抗 性害虫的防治，如日本武田化学公司开发的吡唑硫膦，结构式如5 6 所示【5 4 1 。另外，对 家蝇和叶蝉有很好防效的化合物5 7 和5 8 也属于有机膦杀虫剂【5 4 】。 岛h o s o ：p s c 3 h 7 。埝o c - 5 6 e 1 0 2 h 2 c c 玲磁s凸一姗s m e 群0 0 洲e i 1 3 新型吡唑环类衍生物的合成研究 z 材1 芦 舔联2 黜 也e 1 2 2 具有除草活性的吡唑环类化合物 嗒呲洲弋a 辱呲洲弋 h 3 c n ；n 、 i o h 3 n c h 3 n n ? m e s 0 2 n h c o n h 飞之m e 唑嘧磺隆 杜邦公司开发出了用于水稻苗后防除稗草、阔叶杂草和莎草的四唑嘧磺隆6 0 1 5 9 , 第一章综述 秣meo o iil 玲n 认n g o 鼢2 m e 呲洲弋羔e u 1 - 1 3 o m e m e 礴n n - n 舻- m e潇妒 一 一1 ( ； m e o ” m e o r ，：零2日n h 誉c h 2 r p h 1 5 | 瓤 新型吡唑环类衍生物的合成研究 i c h 3 c h l 烈。 h 3 c 人n ，卅0 2 s n 啦o c h 3 删3 0 2 n 6 8 s 0 2 m e 亡午h 3 c o n e t 2 h n - 0 2 s 人n 弋 m e n 葚：s 了舯n e t 2 一丫卜0 2 s 弋。j 。 ( 2 ) 芳基吡唑类化合物 日本农药公司和法国罗门哈斯公司( r o l m 1 h a a s ) 合作开发的农药 p y r a f l u f e n e t h y l ( e t - 7 5 1 ) ，可用于防除猪泱泱、淡甘菊以及阔叶杂草6 9 1 。 e t 0 2 c o c h f 2 l m e e t - 7 5 1 美国孟山都公司与德国巴斯夫公司共同开发的异丙吡草酯，该化合物用于冬小麦田 前使用的防除阔叶杂草如猪泱泱等 7 0 , 7 1 。 h 3 h 3 c f 3 m e 异丙吡草酯 德国巴斯夫公司( b a s f a g ) 开发的吡草胺【7 2 】和美国孟山都公司( m a n s a n t o ) 和 德国拜耳公司( b a y e r ) 合作开发的f l u a z o l a t e ( j v - 4 5 8 ) 【7 3 1 ，这些化合物不仅具有除草 活性，而且也是原卟啉原氧化酶( p r o t o x ) 的抑制剂，结构式分别如下所示。 1 6 第一章综述 吡草胺 ( h 3 c ) 2 b r l c f 3 j v 一4 8 5 除此之外，还有瑞士c i b a g e i g y a g 公司开发的可以用于苗前施用可完全防治狗 尾草和茄属植物的化合物7 01 7 4 1 ；日本日产化学公司开发的可用于完全防治反枝苋、白 麻属植物的化合物7 1 7 5 】；还有日本n i h o nn o h y a k u 公司开发的苗前施用此药品可完全 杀死稗草、白麻属植物的化合物7 2 【7 6 1 ，这些农药的主要成分都属于3 一位芳基的吡唑 环类化合物。 h o o c h 3 e t 0 2 h 2 c c c s c - 州h n 、n s o m e m e 7 2 有除草活性的卜芳基吡唑化合物的芳基可以是取代芳基，也可以是吡啶、嘧啶等杂 环，如德国b a y e ra - g 公司1 9 8 5 年开发的吡氯草胺【7 4 1 ；s u m i t o mc h e m i c a lc o ，l t d 开发 出来的，能除去苗前或苗后筒麻等四种杂草的化合物7 3 【7 5 】；日本n i s s a nc h e m i c a li n d l t d 公司开发的能够完全控制稗草的化合物7 4 1 7 6 1 。 r m - - n l 、n l 一 0 2 n 1 h 2 c 吡氯草胺 c f 3 叱叱c 取o c e n 。 入 弋o 7 3 c l f 1 7 新型吡唑环类衍生物的合成研究 叱叱c 够 x 足o n 、n 少 、n ： 含有4 一芳酰基吡唑环类化合物的除草剂是一种对羟苯基丙酮酸酯双氧化酶( h p p d ) 抑制剂，具有活性高，残留低，无抗性，与环境友好，安全性好的特点。该类农药代表 化合物有日本石原产业化学公司研究开发的苄草唑，它是广谱稻m l 缚? j ，可防除一年 生和多年生杂草；e l 本三友化学公司( s a n k y oc h e m i c a lc o l t d ) 开发出可防除禾本科 杂草、莎草科杂草、泽泻、野慈姑和眼子菜的吡唑特( p y r a z o l a t e ) 7 8 ，7 明；日本三菱公司 ( m i t s u b i s h ip e t r o c h e m i c a lc o l t d ) 开发的吡草酮( b e n z o f e n 印) ，它要用于水稻田除草，对 水稻安全性高，杀草谱广，尤其对一年生及多年生阔叶杂草有特效8 0 】。 c i m e 苄草唑 c i m e 吡唑特 c h 3 m 崔c i 瑟m e 第一章综述 7 5 m e 认c o n 、n i m e c l o h 7 6 0 2 m e o het _ 7 7 7 8 ( 3 ) 二苯醚类吡唑衍生物 r o h m & h a a s 公司首先发现了除草醚的除草活性，这是在酚类除草剂基础上发展起 来的旱田选择性除草剂。这类化合物为苗后使用的选择性除草剂，特别用于大豆田内苗 后防除阔叶杂草，如化合物m o n 1 2 8 0 ，a h 一2 4 3 0 ，a h 一2 4 4 0 等【8 5 ，8 6 1 ，都属于二苯醚 类化合物。 ：尹。取i 0 2 - 9 。颚d 也c-钫nh p r 。c i 1 2 3 具有杀菌活性的吡唑环类化合物 具有杀菌活性的吡唑类衍生物的报道较少，只有少数的此类化合物才具有杀菌活 性，例如：美 r u b b e 公司开发的绿叶宁、茂叶宁【8 7 】和安种宁【8 8 1 ，它们可以防治植物 中真菌包子发芽。 1 9 新型吡唑环类衍生物的合成研究 洲西杏c - f n 一c l h ，户n 蚶 心舔吼 p h 绿叶宁茂叶宁 巴斯夫公司开发的p y r a c l o s t r o b i n7 9 8 9 】，是一种广谱高活性杀菌剂，开发用于多种 作物。 h 3 7 9 除此之外，还有日本曹达公司研发的防治甜菜褐斑的化合物8 0 9 0 1 和抑制苹果黑星 菌的化合物8 1 【9 1 】；法国罗纳普朗克公司开发出的能够杀细菌、真菌、抗病毒的化合物 8 2 9 2 】。以及能够防止水稻稻瘟病和甘蓝霜霉病的化合物8 3 9 3 1 ；日本m i t s u b i s h ik a s e i 公 司开发的能有效治疗白粉病的化合物8 41 9 4 1 ；日本m i t s u b i s h ik a g a k uk k 公司开发的 能根除马铃薯晚疫病的化合物8 5 【9 5 】以及美国汽巴嘉基公司开发的能消除小麦白粉病 的化合物8 6 【9 6 】等都是具有杀菌活性的吡唑环类衍生物。 2 0 n 8 0 c l 仓k h 3 叫c 鼹d c l 旬诲 c i h 龄c h $ 2 0 - - - 山e c h o m e 第一章综述 1 3 吡唑环类化合物在材料应用方面的研究进展 近年来，科学家研究发现4 一酰代吡唑酮作为配体的稀土配合物显示出较好的荧光特 性【9 7 - 1 删，因此该类化合物可以用作发光材料。例如以l ，3 一二苯基一5 一吡唑酮( d p p ) 为端 基合成的4 一位酰代产物配体即：1 ，4 一双( 1 ，3 一二苯基一5 一吡唑酮一4 ) 一1 ，4 一丁二酮 ( b d p p b d ) 结构式如8 7 所示，制备了t b ( 1 i i ) 、e u ( i i i ) 配合物，荧光光谱数据表明， b d p p b d 是t b ( i i i ) 发光配合物的优良配体【1 0 1 1 。另外，一些多取代的吡唑啉衍生物也具 有良好的光学性质，比如用作荧光开判1 0 2 1 ，抛光剂【1 0 3 1 和分子探针【1 嗍等，如化合物8 8 和8 9 。 ( c h 2 ) o 8 9 r = - o x 1 a ：x = h ，1 b ：x = o c h a 1 c ：x = c n 。1 d ：x = n o ， 8 8 ( d p b z p ) ( d p b a p ) 一c h 2 c h 2 c h 3 ( d p b t p ) 一c h 2 c i ( d p c a p ) 除了用作发光剂之外，具有下列结构的化合物9 0 还可以用作相片中的卤化银的还 原剂。 2 l 聪白 e 新型吡唑环类衍生物的合成研究 r 蛾 眨b h a r 羟基吡唑可以与重氮盐偶联，生成偶氮染料。b l a s c h k a 报道了下面的偶氮类吡唑化 合物9 1 可以作为染料、涂料、也可以作为颜料用于p v cb o s 。 c 9 1 s 0 3 第二章取代4 甲酰基吡唑与麦氏酸的缩合反应研究 第二章取代一4 一甲酰基吡唑与麦氏酸的缩合反应研究 2 1 前言 吡唑啉衍生物是良好的光致发光材料【1 0 6 1 ，毗唑啉环是构成不同生物活性农药、医药 的重要结构单元，而环上不同位置取代基的变化显著影响其生物活性1 0 7 】。取代的4 一甲酰 基吡唑类化合物因具有活性反应中心，从而显示出重要和特殊的化学性质，在很多有机 合成及生物代谢过程中起着承上启下的中间体作用。 麦氏酸也是一类具有很多用途的化合物，在有机合成和药物合成中都有很重要的用 途【1 0 龃。它与芳香醛的缩合国内外已有很多人研究【1 0 9 圳1 1 ，生成的亚烃基丙二酸亚异丙酯 也是一种重要的有机合成中间体，可参与多种反应，如与多种还原剂发生还原反应1 1 1 2 1 ， 与g r i g n a r d 试剂发生m i c h a e l 加成反应【1 1 3 1 等等。而麦氏酸与取代- 4 一甲酰基吡唑的反应 却未见文献报道过。 本文在无水乙醇作溶剂无催化剂的条件下，采取油浴加热和微波辐射两种方法，利 用取代一4 一甲酰基吡唑和麦氏酸通过k n o e v e n a g e l 缩合反应合成了5 个新型的麦氏酸缩 取代4 甲酰基吡唑衍生物，并对所得化合物进行了元素分析、i r 、1 hn m r 和cn m r 的表征。并探讨了化合物的结构对其吸收光谱和荧光光谱的影响，最后以化合物4 a 为 例进行了晶体结构的表征。 2 2 实验部分 2 2 1 测试仪器及使用条件 ( 1 ) 红外光谱用f t s 一4 0 型红外光谱分光光度仪，k b r 压片，在4 0 0 0 - 2 0 0 c m 。范围内 摄谱( 美国伯乐公司) ； ( 2 ) 元素分析用f l a s he a 1 11 2 型( t h e r m oe l e c t r o n 公司) ； ( 3 ) 核磁共振谱用f t - n m ra v a r i c e4 0 0 ( 1 hn m r ) 和10 0 ( 1 3 cn m r ) 型核磁共振仪， t m s 为内标( 瑞士b r u k e r 公司) ； ( 4 ) 熔点x r c 1 显微熔点测定仪，温度计未经校正( 四川大学科仪厂) ； ( 5 ) m a s i 型微波化学合成仪( 上海新仪微波化学科技有限公司) ； 新型吡唑环类衍生物的合成研究 ( 6 ) f p 6 5 0 0 型荧光光谱仪( 日本s i c 公司) ； ( 7 ) s m a r t a p e xi i 型x 射线单晶衍射仪( 瑞士b r u k e r 公司) 。 2 2 2 实验试剂 苯肼 a r 国药集团化学试剂有限公司 苯乙酮 a r 上海试剂一厂 4 氯苯乙酮 c p 上海达瑞精细化学品有限公司 4 一甲基苯乙酮 c p 上海达瑞精细化学品有限公司 4 一甲氧基苯乙酮 c p 上海飞翔化工厂 4 硝基苯乙酮 c p 国药集团化学试剂有限公司 冰乙酸 a r 天津市德恩化学试剂有限公司 甲醇 a r 北京化工厂 无水碳酸钠 a r 天津市科密欧化学试剂有限公司 三氯氧磷 a r 北京益利第四化学有限公司 无水乙醇 a r 北京化工厂 d m f a r 天津市科密欧化学试剂有限公司 丙二酸 c p 新中化学厂 丙酮 a r 天津市化学试剂三厂 乙酸酐 a r 天津市化学试剂一厂 浓硫酸 a r 洛阳吴华化学试剂有限公司 无水硫酸钠 a r 金山化工厂 2 2 3 实验原理 2 4 邺裂+ m 且m e 詈 s c h e m e1 原料麦氏酸的合成路线 第二章取代4 甲酰基吡唑与麦氏酸的缩合反应研究 o a r 儿c h 3 + 0 - n h n h 2 1 a 1 e 兰! 旦竺 nhnhoac 2 6 一a r 2 a 2 e d m f p o c l 3a 访洲。 n 、n 芦 p h 3 a 3 e a r ：a ：p h - ：b ：4 m e c 6 h 4 - ：c ：4 一c i c 6 h 4 - ：d ：4 一m e o c 6 h 4 ：e ：4 - n 0 2 c