（有机化学专业论文）nonactic+acid、subincanadine+b的合成研究.pdf

摘要 本论文分为两个部分，( ) n o n a c t i ca c i d 的合成和s u b i n c a n a d i n e s 的合 成研究。 ( ) n o n a c t i ca c i d ( 1 - 2 ) 是构成大环内酯化合物n o n a c t i n ( 1 - 1 ) 的单体。 n o n a c t i n 是从链霉菌s t r e p t o m y c e s 中分离出来的浏阳霉素( m a c r o t e t r o l i d e ) 类抗 生素，具有显著的抗菌、杀虫、抗癌、免抑制疫力等的生物活性。n o n a c t i n 具 有高度对称性，且有合适大小的空腔，这种特殊的化学结构使得n o n a c t i n 可以 和有关离子键合，尤其是与k + ，n h 4 + 键合，n o n a c t i n 的生物活性或许与它的 这种离子载体特性有关。 我们的合成策略是简单高效。从常用试剂开始，期间经过选择性溴化、立体 选择性还原、碳链环化、催化氢化、m i t s u n o b u 反应等步骤，完成了( ) n o n a c t i c a c i d 的合成。 s u b i c a n a d i n e s 系列是2 0 0 2 年日本科学家k o b a y a s h i 和o h s a k i 等人在从巴 西的一种药用植物( a s p i d o s p e r m as u b i n c a n u mm a r t ) 中分离得到了一系列结构 新颖的吲哚生物碱，根据来源命名为s u b i c a n a d i n e sa f ( 2 1 - 2 6 ) 。其中 s u b i n c a n a d i n e sa c ( 2 1 - 2 - 3 ) 是一种新型的季铵盐类吲哚生物碱，含有一个不 常见的氮筠杂三环 4 3 3 0 1 ，5 十一烷的结构片段，具有很高的生理活性。 本部分的主要工作是进行了s u b i c a n a d i n eb 的合成研究。 关键词：合成； ( ) - n o n a c f i ca c i d ； s u b i c a n a d i n e s ；吲哚生物碱 a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o nh a st w op a r t s ：( 1 ) t h es y n t h e s e so f ( ) - n o n a c t i ca c i d ；( 2 ) t h es y n t h e s e ss t u d yo fs u b i n c a n a d i n eb n o n a c t i ca c i dw a sm o n o m e ro fn o n a c t i n w h i c hw a si s o l a t e df r o ma c u l t u r e ds t r e p t o m y c e sg r i s e u s t h en o n a c t i nd i s p l a yp r o n o u n c e da n t i b a c t e r i a l ， i n s e c t i c i d a l ，a n t i t u m o r a l ，a n di m m u n o s u p p r e s s i v ea c t i v i t i e s i th a st h eh i g h e s t s y m m e t r y ，a n dn o r m a ls i z eh o l e t h eh o l eb ee q u a lt op o t a s s i u m ，a m m o n i u m i o ne s p e c i a l l y t h ea n t i b i o t i ca c t i v i t yo fn o n a c t i nc a nb et r a c e dt oi t si o n o p h o r i c p r o p e r t i e s t h es y n t h e s e ss t r a t e g yw a ss i m p l ea n dh i g he f f i c i e n c y f r o mc o m m o n r e a g e n t ，w eh a v ef i n i s h e dt h i sp r o j e c tt h r o g h ts e l e c t i v i t yb r o m a t i o n ， + s t e r e s e l e t i v er e d u c t i o n ，c y c l a t i o n ，c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ，m i t s u n o b ur e a c t i o n e t c k o b a y a s h ia n dc o w o r k e r sd e s c r i b e di n2 0 0 2t h ei s o l a t i o no f s u b i n c a n a d i n e sa _ f ( 2 1 2 - 6 ) f r o mt h eb a r ko ft h eb r a z i l i a nm e d i c i n a lp l a n t a s p i d o s p e r m as u b i n c a n u mm a r t s u b i n c a n a d i n e sa - c ( 2 1 2 3 ) w e r et h r e e n o v e lq u a t e r n a r ya l k a l o i d s ，p o s s e s sa nu n p r e c e d e n t e d1 - a z o n i a t r i c y c l o 【4 3 3 0 1 5 】u n d e c a n ef r a m e w o r k t h i sp a r tw a se m p h a s i z ep a r t i c u l a r l yo nt h es y n t h e s e ss t u d yo f s u b i c a n a d i n eb k e yw o r d ：s y n t h e s e s ；( ) 一n o n a c t i ca c i d ； s u b i n c a n a d i n e s ； i n d o l ea l k a l o i d s i i 中国科学技术大学学位论文原创性和授权使用声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导i i i 手i 导下进行研究工作 所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任 何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究 所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。 本人授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学 校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 作者签名： 年月 日 中困科学技术大学硕上学位论文 第一部分n o n a c t i ca c i d 的合成 第一章绪论 1 1n o n a c t i n 分离及结构鉴定 n o n a c t i n ( 1 - 1 ) 1 是从链霉菌s t r e p t o m y c e s 2 中分离出来的浏阳霉素 ( m a c r o t e t r o l i d e ) 类抗生素，具有显著的抗菌3 、杀虫4 、抗癌5 、免抑制疫力6 的生 物活性。n o n a c t i n 具有高度对称性，且有合适大小的空腔，这种特殊的化学结 构使得n o n a c t i n 可以和有关离子键合，尤其是k + ，n h 4 + ，n o n a c t i n 的生物活 性或许与它的这种离子载体特性有关。p r e l o g v e ta 1 7 在2 0 世纪6 0 年代通过 降解的方法和有关光谱数据分析得出n o n a c t i n 的构型、构象，并随后进一步由 x r a y 衍射确认。如f i g u r e1 1 。 o o o o 1 - 1 ：n o n a c t i n f i g u r e1 1 芝器肋2 h 仰乍2 h n o n a c t i n 是环状的四聚体化合物，由2 个片段的( + ) 一n o n a c t a t e ( ( + ) ，2 ) 和 2 个片段的( 一) n o n a c t a t e ( ( - ) - 2 ) 按照( + ) ，( ) 一，( + ) ，( ) 一的形式顺次连接而成 的，所以该分子从整体来看是非手性的。 1 2n o n a c t i ca c i d 已有合成概述 n o n a c t i n 的显著的生物学活性和有趣的立体化学特性吸引着很多小组。迄 今为止，消旋体或对映体形式的n o n a c t i ca c i d ， 或其甲酯化合物，或8 - e p i 异 构体已有大量报道。 中国科学技术大学颁二i ：学位论文 p ia 。b a r t l e t t 8 在1 9 8 0 年完成了m e t h y le s t e ro f ( 4 - ) - n o n a c t i ca c i d ( 1 1 0 ) 的合成( s c h e m e1 1 ) 。他们从己知化合物l o 出发，通过2 步得到立体和区 域选择性都良好的环氧化合物1 - 4 ，环氧化合物通过锂铝氢开环得到双羟基化 合物1 5 ，1 5 再乙酰化和臭氧化两步以9 5 的高产率得到1 - 6 ，1 - 6 在路 易斯酸t i c h 的作用下发生亲核加成反应，随后再j o n e s 氧化生成1 7 ， p 一羰 基酯1 - 7 脱去乙酰基保护，孬在草酸的作用下环化成关键中间体卜8 ，1 - 8 在 r h a 1 2 0 3 的饿化作用下发生氢化加成反应，得到1 - 9 。在这步反应中，由予原 有的2 个手性中心的诱导，得到的1 - 9 与e p i - 1 9 的比例是8 5 ：1 5 。由于羟基 的立体构型与文献报道的楣反，作者用m i t s u n o b u 反应翻转构型，再醇解得到 了目标化合物1 一1 0 。 s c h e m e1 - 1 1 ) 1 2 ，m e c n ，2 5 0 c 2 ) n a o m e ，t h f ，0 0 c 6 3 y 、憾一y o ho h 叶o a co 。a c 9 5 f o r 2s t e p s x 羽 0 芦心。恕 1 ) k 2 c 0 3 ，m e 0 h e 2 ；( c - l o v 2 裔；2 ，c h 2 c 1 2 3 5a t mh 2 ，r h a | 2 0 3 ，m e o h 8 5 y i e l do f8 5 ：1 5r a t i o 1 1 0 c 0 2 m e 2 l a h 。e t h e r 0 0 c 9 0 1 ) m e c h = c ( o m e ) o t m s h 豸鬣黻苫 9 0 c 0 2 m e 1 ) m i t s u n o b u c 0 2 m e2 ) n a o me ，m e o h 静 二 g 八 o 攀 中国科学技术人学硕士学位论文 d o m i n g u e z 9 小组在。1 9 9 4 年发表了一篇用亚砜作为手性诱导源来还原立体 中心的报道。化合物1 1 3 的双负离子亲核取代1 一1 2 ，生成亚砜1 1 4 ，由于 亚砜的手性诱导，第一个羰基被立体选择性的还原，而这个手性中心又控制了第 二个手性中心的形成，由于选择了e t 2 b ( o m e ) 和n a b h 4 作作为还原剂，作者 得到了顺式的还原产物，而这个还原产物可以自动的环化成1 1 5 ，1 1 5 再经 过脱水，脱亚砜基团，再氢化反应，即得( 一) n o n a c t i ca c i d ( ( ) 一2 ) 。作者同时 对1 1 4 采用了另外一对催化剂，即先用d i b a l h 还原，再用( m e 4 n ) b h ( o a c ) 3 还原可以得到反式还原产物，它们自动成环，再经相似步骤得到( + ) n o n a c t i c a c i d ( ( + ) 一2 ) 。( ) n o n a c t i ca c i d 的具体路线如s c h e m e1 - 2 所示。 + s c h e m e1 2 o 哟儿i n t b u oo 1 11 咖咖八忭l b u 1i-13 , l d a 巾2 广认0 八o h 仆 。 1 - 1 4 00 1 1 5 堕型旦 ho 、 9 8 p p t s 。l 3 c 0 2 t b u 百9 5h 0 、 o 、 1 ) d i b a l 6 0 2 ) e t z b o m e n a b h 4 ，8 0 巾- 从 j 。1 - 13 c 0 2 t b u c o z 嘧u = 坼毫c o z h 1 - 1 7( - ) 2 p e r l m u t t e r 小组1 0 用磺酰胺作为手性源合成了( + ) n o n a c t i ca c i d 。他们小 组采用路易斯酸碱催化a l d o l 反应，随后在h g ( o a c ) 2 的作用下得到关环产物， 再用自由基反应消除氯化汞得到1 2 l ，1 2 l 经过水解，甲基化，脱硅基保护， 卜 h o b 一 忑普、 中围科学技术大学硕上学位论文 得羟基构型相反的化合物1 2 2 ，m i t s u n o b u 反应翻转构型，分别经水解，醇解 得到( + ) 一n o n a c t i ca c i d 和1 1 0 。合成路线如s c h e m e1 - 3 所示。 1 1 8 0 2 m e o n n + s c h e m el - 3 1 1 9 1 2 0 1 2 1 d p s d p s e t 2 b o t f ，i p r 2 n e t - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 8 8 1 ) h g ( o a c ) 2 ，7 6 2 ) b u 3 s n h a i b n 9 8 d p s ah 2 0 2 ，l i o h ：bc h 2 n 2t b a f 6 2 7 9 ! 嬲n a 帅o h h o 2 13 0 8 2 f o r 2s t e p s 1 - 2 2 1 1m i t s u n o b u 2 ) 1 5 m a o m e ，m e o h m e o - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 7 8 f o r2s t e p s i + ) 一n o n a c t i ca c i d 1 1 0 e u nl e ee ta 1 1 1 在合成f e i g r i s o l i d ec 过程中曾合成过( + ) 一m e t h y l 8 e p i n o n a c t a t e 片断，方法十分巧妙。他们用己知化合物l - 2 3 经3 步得到保 护的二羟基化合物1 2 4 ， 再还原开环，选择性的t s 保护一级羟基，二级羟基 形成醚，o t s 被i 取代得到1 2 7 ，随后在自由基作用下关环，再脱苄基保护基， 4 中国科学技术大学硕上学位论文 即得1 1 0 。具体合成路线如s c h e m e1 - 4 所示。 、c 0 2 m e o h 1 - 2 3 s c h e m e1 - 4 1 ) m e c o z t - b u l d a 2 ) e t 2 b ( o m e ) ，n a b h 4 3 ) p h c h ( o m e ) 2 ，c s a o t s 1 - 2 5 6 9 h 。炒m e o h u 、丫c 0 2 t b u 。1 0 1 粕 4 ) l a h ，a i c l 3 5 ) p t s c i ，t e a 7 6 8 ) n - b u 3 s n h ，e t 3 b t 0 1 一7 8 0 c 9 ) h 2 ，p d c 7 9 m e 。令c 。：m e o m e 1 2 6 伍贻康组1 2 在合成n o n a c t i n 和它的类似结构t r i l a c t o n e 时有对n o n a c t i c a c i d 这一片断的合成。他们从二硫化合物1 2 8 开始，经过2 步得到一个手性羟 基化合物1 - 2 9 ，在( m e 4 n ) b h ( o a c ) 3 的作用下得到反式还原产物，再保护 即得1 3 0 ，1 - 3 0 经脱硅基保护基，s w e m 氧化，有机碱催化下的a l d o l 反应 得到l 一3 3 ，再用m s 保护二级羟基，盐酸作用下脱丙酮又保护，得1 3 4 ，1 3 4 在用2 ，6 - l u t i d i n e 作溶剂，在1 2 0 的温度下经1 小时可环化，再氧化水解 可以得到( + ) n o n a c f i ca c i d 。具体路线如s c h e m e1 - 5 所示。 、 m 一 坚泓 中国科学l 受术大学硕l ：学位论文 - ； t b s 0 7 1 - 2 8 s c h e m el 。5 1 ) n - b u l i , 2 ) o k 一， - - - - - - _ - - - ，- - 8 6 f o r2s t e p s 9 6 6 7 2 s t e p s 0 一火 o n u i 1 2 h 2 0 ，a c e t o n e - - - - - w - - - - - - - - - - - - - - - - * d - - n a h c 0 3 8 4 t 8 a f g o 1 0 1 o0 h | | i 。 !三i p l 10 3 p h ： 0 h 0 h 1 - 3 4 1 - 3 5 1 2 9 1 ) m s c i e t 3 n 2 ) 2 nh c i - - - - - - - - w - 2 , 6 一l u t i d e 1 2 0 0 c l h - - - - - - - w w - - - + 9 0 86ho q 贝n 足 ui p h 1 - 3 2 6 8 8 ( + ) 一n o n a c t i ca c i d 0 = 一 。 1 中国科学技术大学硕上学位论文 第二章( 士) n o n a c t i c a c i d 的合成 ( + ) - n o n a c t i c a c i d 是构成n o n a c t i n 的基本单元，它的结构引起了我们的 兴趣。于是，我们想通过一条简洁高效的路径来合成( + ) - n o n a c t i ca c i d 。 2 1 设计思路 我们设计了底物1 - 3 7 ，卜3 7 与1 - 3 6 的双负离子形式发生亲核取代反 应，得到卜3 8 。1 - 3 8 的两个羰基经过不同的还原剂可以得到不同的还原产 物。于是，我们设计了两个方案。方案一，1 - 3 8 生成a n t i 一式还原产物卜3 9 ， 之后经过两步酸催化得到关键中间体卜4 3 。方案二，卜3 8 生成s y n 式还 原产物l 一4 l ，1 4 1 通过一系列转化成1 4 2 ，之后再环化成1 4 3 。有了 1 4 3 ，就可以根据相关文献，生成目标化合物n o n a c t i ca c i d ( 1 2 ) ，具体路线如 s c h e m e1 - 6 所示。 s c h e m e1 - 6 b ，八c 0 2 m e 些 o r 贝贝i 去c 。：m e 儿贝八参r n 1 - 3 8 o r l b 焉 q h o h a c 。：m e n 6 ( r a c e m i c ) m e 4 n b h ( o a c ) 3 贝贝l 基c 。：m e 9 h o i h ih +p h ? hi 人w c o z m e 旦天c 。：m e 。 1 - 3 9 l c c 。z h ) 2 宵 一忿一c o 舻旦勺斗c o z = - 广、入2 m ej 当二、v 爹。户丫2 1 4 2 o 1 1 。，l j 岬n 删z 。s 畦洲竺踺嘞 7 从 i 中同科学技术人学硕上学位论文 2 2 仕) n o n a c t i ca c i d的合成 2 2 1 溴化物1 3 7 的合成 我们用常用试剂乙酰乙酸甲酯为起始原料，通过在2 一位甲基化”引入一 个甲基，以9 3 的产率得到化合物卜4 6 ，化合物卜4 6 在酸化条件1 4 下先 形成一个缩酮化合物再脱去个甲醇生成烯醇醚卜4 7 ，产率良好。化合物 卜4 7 经过自由基引发的溴化反应1 5 以中等产率得到区域选择性良好的溴代产 物1 3 7 。三步反应总产率为4 7 。具体合成路线如下( s c h e m e1 - 7 ) ： o 八，c 0 2 m e s c h e m e1 - 7 c h 3 1 ( 10 0m 0 1 ) ，k 2 c 0 3 ( 10 0m 0 1 ) c h a c o c h 3 ，r e f l u x 1 - 4 5 9 3 o 儿，c 0 2 m e 1 - 4 6 c h ( om e ) 3 ( 10 0m 0 1 ) h 2 s 0 4 ( c a t ) ，m e oh ，r e f l u x 8 2 n b s ( i0 0m 0 1 ) ，b z 2 0 2 ( c a t ) ，r e f l u x 6 1 b r 七 2 2 2 对于还原剂的选择 有了卜3 7 之后，按照设计路线延长碳链。我们将选定的底物2 ，4 一戊二 酮用2 2 当量的l d a 制成双负离子，随后与溴代物1 6 发生亲核取代反应延 长碳链生成化合物卜3 8 ，产率为7 9 。经1 hn m r 鉴定，卜3 8 以酮式 ( 1 - 3 8 a ) 和烯醇式( 卜3 8 b ) 的互变异构形式存在，两者的比例是卜3 8 a ： 1 3 8 b = 1 ：4 。 中围科学技术人学硕上学位论文 b r s c h e m e1 8 贝火。m 编， l d a ( 2 2 0t 0 0 1 ) ，t h f ，一7 8 0 c 7 9 o m eq m e 、1 r 吖+ 、1 r 吖 oo c 0 2 m e o ho c 0 2 b l e 1 - 3 8 a 1 3 8 b 在还原1 3 8 时，本组徐琼峰曾以化合物1 4 8 为底物，尝试各种条件对 其还原，条件如t a b l e1 所示： 1 们 t a b l e1 1 4 9 e n t r y c o n d i t i o nr e s u l t 1 z n ( b h 4 ) 2 ( 10 0m 0 1 z n c l 2 + 12 0m 0 1 n r n a b h 4 ) 2 z n ( b h 4 ) 2 n a o h n r 3 n a b h 4 n a o h 9 0 产物构型不能确定 使用n a b h 4 n a o h 还原体系得到了还原产物，于是她就用真是底物来尝 试这个反应，考虑了酯基的存在，n a o h 是可能会将其水解，所以直接用 n a b h 4 还原，结果得到了两对消旋化合物，但这与我们的设计初衷是相悖的。 通过查阅文献 我们得知，采用n a b h 4 e t 2 b ( o m e ) 体系的还原剂可以将 l ，3 二酮式化合物还原成s y n 式双羟基化合物。于是，我们使用了5 0 0m 0 1 n a b h 4 和1 2 0m 0 1 e t 2 b ( o m e ) 的还原体系很顺利的得到了单一的还原产物 9 中国科学技术人学硕j j 学位论文 1 4 1 ， 而且我们的收率比文献报道的还要高。 1 - 3 8 a 。b s c h e m e1 - 9 n a b h 4 ( 5 0 0t 0 0 1 ) e t 2 b ( o m e ) ( 12 0m o p o ) t h f m e o h 一7 8 0 rr t o m e l ， 、入r 吖 i = 一 o ho h c 0 2 m e 9 4 一。一。 1 4 1 2 2 3 关键中间体1 4 3 的合成 得到还原产物1 4 1 后，按照预定路线，用三光气与两个羟基形成一个稳定 的六元环来保护双羟基，化合物1 5 0 在稀盐酸的催化下得化合物1 4 2 。根据 方案二的启示，我们想在化合物1 4 1 在酸的条件下能否直接环化呢? 于是我们 将1 4 l 用甲醇做溶剂，5 的稀盐酸做催化剂的条件下室温搅拌，让我们高兴 的是，在此种条件下1 4 1 能自动成环，得到关键中间体1 4 3 ，且产率良好。 同时，如果将双羟基化合物1 4 l 静置，约5 天后有一半的原料转化成环状化 合物1 4 3 。具体路线如s c h e m e1 - 7 所示。 o m e 1 a il s c h e m e1 1 0 ( 0 1 3 0 0 ) 2 c o ( 4 0m 0 1 ) p y r ( 6 0 0m 0 1 ) ，c h 2 c 1 2 o h o h c 0 2 m e 6 7 1 4 1 5 h c i e t o h 1 0 o m e i 八 ii o 丫o c 0 2 m e o 1 5 0 emac 2 4 o 晰o o 中国科学技术人学硕一卜学位论文 o m e i 、 、入r 吖 o h o h c 0 2 m e o m e i 、 。a l l o ho h c 0 2 m e5 0 。1 0 0 b r s m 1 4 3 1 4 3 c 0 2 m e c 0 2 m e 得到1 4 3 后，参照p a b a r t l e t t1 8 的工作，从1 4 3 出发，经催化氢化 得到还原产物1 4 4 ，但此时得到的是8 - e p i 式的化合物，与我们的设想不同。 于是使用m i t s u n o b u 方法改变c 8 的立体构型，再水解，同时脱除苯甲酰基 和甲氧基。经过三步，我们以总共8 2 的产率得到目标化合物( 士) n o n a c t i c a c i d ，具体路线如s c h e m e1 1 1 所示。我们拿得到的化合物1 2 做了1 hn m r 和 1 3 cn m r 鉴定，发现有两组峰，它们的比例约为1 0 ：1 左右。我们推测 另一组小峰可能是在1 4 3 催化氢化时立体选择性不好所致，催化剂并不完全 从一个面与底物接触，导致有部分的还原产物为e p i - 式的化合物，并在后面 的图谱中表现了出来。另一个可能性是m i t s u n o b u 反应时并没有完全改变 1 4 4 的c 8 位立体构型。1 - 2 的相关数据如h r m s ，e a 与化学软件c h e m d r a w 估算数值是相符合的。 s c h e m e1 1 1 1 4 3 0 2 m e h 凹2 , 曼r q h 笪a ：i 吐2 0 3 。 9 8 1 5 1 c 0 2 m e! 竺! 三! ! 竺! 1 9 5 1 4 4 p h c o ，h d i a d 0 2 m ep p h 3 , 。t h f ，r t 8 8 芝黥删 小骨。乍叫2 h 至此，我们合成了消旋体化合物n o n a c t i ca c i d ，从1 3 7 算起，共6 步，总 产率4 8 。 田生 鲨碱 o 一 中国科学技术人学硕上学位论文 成。 第三章第一部分工作总结 在第一部分中，我们通过一条简短的路线完成了( 士) n o n a c t i ca c i d 的合 以乙酰乙酸甲酯为原料，经过甲基化，烯醇醚化，区域选择性溴化3 步 以总共。4 7 的产率得到溴化产物卜3 7 。路线如s c h e m e1 1 2 所示。 o 贝，c 0 2 m e 1 _ 4 5 虑c 叫e s c h e m e1 1 2 6 1 c 0 2 m e8 2 1 4 6 b r c 0 2 m e 卜3 7 经双负离子过程延长碳链得卜3 8 ，该化合物以酮式和烯醇式的互变 异构形式存在，两者的比例是1 ：4 。卜3 8 通过e t 2 b ( o m e ) n a b h 4 还原体系 还原得到s y n 式的双羟基化合物l 一4 1 ， 1 4 1 在稀盐酸的条件下环化出关键中 间体1 - 4 3 ，总产率为2 7 。路线如s c h e m el 一1 3 所示。 s c h e m e1 1 3 7 9 c 0 2 me _ _ _ _ - - - - 1 3 7 o ho h c 0 2 m e 1 4 1 o0 c 0 2 m e 1 3 8 1 2 c 0 2 m e 中围科学技术大学硕上学位论文 得到卜4 3 后，经过催化氢化还原、m i t s u n o b u 反应翻转构型、水解三步， 以总收率8 2 拿n - f ( + ) n o n a c t i ca c i d 。路线如s c h e m e1 1 4 所示。 s c h e m e1 1 4 a ) h 2 ，r h a 1 2 0 3 o ，m eb ) m i t s u n o b u c ) n a o h c 0 2 h 1 4 3 8 2 f o r3s t e p s 1 2 ：n o n a d i ca d d 1 3 中国科学技术大学硕二 = 学位论文 第二部分s u b i n c a n a d i n eb 的合成研究 1 1 吲哚生物碱简介 第一章绪论 生物碱是指一类来源于生物界( 以植物为主) 的含氮有机化合物。多数生物 碱分子具有较复杂的环状结构，且氮原子在环状结构内，具有光学活性。生物碱 累化合物大多呈碱性，一般具有生物活性，是中草药重要的有效成分之一，如黄 连中的小檗碱( 黄连素) 、麻黄中的麻黄碱、萝芙术中的利血平、喜树中的喜树 碱、长春花中的长春新碱等。 吲哚生物碱以其自然资源的丰富性、结构多样性和复杂性而构成天然产物的 一个重要家族，大多数的吲哚生物碱都具有重要的生理活性，对于吲哚生物碱的 研究一直是药物化学研究的前沿领域之一。到目前为止，人们从自然界中分离得 到了大约两千多个此类化合物1 9 。人们对单萜吲哚生物碱的研究兴趣是从1 9 5 2 年利血平( r e s e r p i n e ) ( f i g u r e2 一1 ) 被分离后开始的，由于此类化合物骨架和官能 多样性，以及其独特的生理活性，吸引了化学家的关注和兴趣。 h 3 c o c h 3 c h 3 o c h 3 r e s er p i n e f i g u r e2 一l 吲哚生物碱在自然界多存在于夹竹桃科，马钱科以及茜草科植物中，动物中 含量很少。此类生物碱主要由色氨酸衍生而成，大致可分为下列几类。 单吲哚类，只含一个氮原子，即只有吲哚母核，如靛青苷( i n d i c a n ) 。 1 4 中圈科学技术入学硕：f ：学位论文 色胺吲哚类，具有色氨组成的结构，如吴茱萸碱( e v o d i a m i n e ) 。 半萜吲哚类，由色胺构成的吲哚衍生物上接一个异戊二烯单元后形成，如麦 角新碱( e r g o m e t r i n e ) 。 i n d j c a n h f i g u r e2 - 2 旱 卜n 厂一 1o 比g m l 】。 作者还提出了s u b i c a n a d i n e s 的生源假说，认为s u b i c a n a d i n e sd e 是由生物 碱s t e m m a d e n i n e 衍生而来，而s u b i c a n a d i n e sa c 则是在此基础上，通过氮一4 和碳一1 6 的成键而形成；同样地，s u b i c a n a d i n e sf 也被认为是s t e m m a d e n i n e 型 的吲哚生物碱。 1 7 中国科学技术大学硕 ：学位论文 o h s t e m m a d e n i n e 屿 o 2 - 1 ：r = o h c 一1 7 1 3 2 - 6 磊是三旨艺男a f i g u r e2 - 5p l a u s i b l eb i o g e n e t i cp a t ho fs u b i n c a n a d i n ea - f 2 3 本课题的立项意义： 综上所述，吲哚生物碱在结构和生理活性方面的多样性使其成为天 然产物化学的一个重要研究方向，引起了合成化学家的广泛重视。而结 构新颖的s u b i n c a n a d i n e s 系列生物碱，自2 0 0 2 年其被分离并得以结构鉴定以 来，2 0 0 6 年本组刘艳琴博士首先合成了它的两个类似物( 2 0 一d e e t h y l e n y l a t e d s u b i n c a n a d i n eb 和1 9 ，2 0 d i h y d r o s h b i n c a n a d i n eb 2 2 ，日本科学家h i r o m i t s u t a k a y a m a 完成了s u b i n c a n a d i n ea 和b 的不对称全合成工作2 3 ，本组高鹏完成 了s u b i n c a n a d i n ef 全合成工作2 4 。我们希望在本组前期工作的基础上通过对进行 s u b i n c a n a d i n e s 系列生物碱的全合成研究，能在吲哚生物碱的领域里继续做一些 有意义的探索，并能对s u b i n c a n a d i n e s 系列生物碱的生物学研究提供物质基础， 以获得生物碱药物先导化合物并探索一类吲哚生物碱的合成方法。 o h = = r r 4 母u 2 2 中国科学技术人学硕j ：学位论文 第二章s u b i n c a n a d i n e s 的已有合成工作简介 2 1 本组已有工作介绍 s u b i n c a n a d i n eb 的合成工作由本组的刘艳琴博士2 5 首先开展，从色胺出发 经7 步，以5 4 的总收率合成了重要的苄基保护的吲哚四环羰基化合物( 2 1 6 ) ( s c h e m e2 1 ) ，从该中间体出发，分别用四步合成了两个s u b i n c a n a d i n eb 的类 似物，去环外双键的化合物( 2 2 0 ) ( s c h e m e2 2 ) 和1 9 ，2 0 一二氢化合物( 2 2 3 ) ( s c h e m e2 3 ) 2 2 。 2 1 1 关键中间体苄基保护的四环酮( 2 1 6 ) 的合成 从色胺出发，2 1 0 在回流的甲苯中伯胺被保护，在d m f 溶液中二级胺被 苄基保护，之后水合肼脱除伯胺的保护基得到化合物为2 1 3 ，2 1 3 与丙烯酸甲 酯发生m i c h a e l 加成，加成产物2 1 4 与丙酮酸甲酯发生p i c t e t - s p e n g l e r 反应， 得到成环产物2 1 5 ，该产物在叔丁醇钾的作用下发生d i e c k m a n n 缩合，再回 流水解脱羧得化合物2 1 6 。 s c h e m e2 1 1 9 中国科学技术入学颀上学位论丈 h 2 10 b n 2 12 2 14 p h t h a l i ca n h y d ! q ! 坠曼璺皇：! 皇! ! 些兰- 9 3 n 2 h 4 h 2 0 = p h t h 曼1 9 堕：! ! 坐兰 9 5 i ) f b u o kt h f ，r t i i ) h c i ，h o a c ，r e f l u x - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 8 1 f o r 2s t e p s b n 2 13 2 1 6 2 1 2s u b i n c a n a d i n eb 类似物2 2 0 的合成 n a i l b n b r h t h 里塑e ：! ! ! 壁， 9 8 5 c h 2 = c h c 0 2 m e e t o h ，r t - - - - - - - 9 1 2 15 0 2 m e 2 1 6 与乙酸乙酯的烯醇盐发生亲核加成反应，得到一对异构体2 1 7 a ， 2 1 7 b ，经结构鉴定，2 1 7 b 的立体构型符合s u b i n c a n a d i n eb 的立体特征。2 1 7 b 经氢化锂铝还原，再用钠的液氨溶液脱苄基保护基得到化合物2 1 9 ，2 1 9 在 t s c i 的作用下关环得到s u b i n c a n a d i n eb 的类似物2 2 0 。具体路线如s c h e m e 2 2 所示。 s c h e m e2 2 2 0 芝 遨涨 v 叩 中国科学技术人学硕t 学位论文 2 1 6 l i a i h 4 ，e l he r 2 _ 1 7 a 二i - 2 1 9 2 1 7 a ；8 4 2 1 7 b ：6 t s c i ，n e t 3 c h 2 c 1 2 r t - - - - - - - - - - - - - - - - - o h 8 2 2 1 8 r 1 r 2 2 - 17 a ：r i = o h r 2 = c h 2 c 0 2 e t 2 1 7 b ：r i = c h 2 c 0 2 e t r 2 = o h n a n h 3 ( i ) t h f ，一3 3o c - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 7 4 f o r 2s t e p s o h h o 2 2 0 2 1 3s u b i n c a n a d i n eb 类似物1 9 ，2 0 二氢化合物2 2 3 的合成 受s c h e m e2 - 2 的启发，四环酮2 1 6 ，与丁酸乙酯的烯醇盐作用也得到一 对异构体，经与上述所示相同的步骤，最终也得到了s u b i n c a n a d i n eb 的类似物 2 2 3 。具体路线如s c h e m e2 - 3 。 s c h e m e2 3 2 l 中国科学技术入学硕1 二学位论文 0 2 1 6 l d a ，n - p r c 0 2 e t t h f ，- 7 8 0 c 一 2 - 2 l a ；5 3 2 - 2 1 b ；3 0 2 2 2 t s c i ，n e t 3 h c h 2 c 1 2 ，r t 6 4 2 1 4s u b i n c a n a d i n ef 的首次全合成 1 ) l i a i h 4 ，e t h e r 2 ) n a n h 3 ，t h f 7 0 f r o m2 - 2 l a 2 e t 我们组高鹏使用s m l 2 切断c - n 键的方法，构建了关键中问体2 2 7 ，从 而实现了s u b i n c a n a d i n ef 的首次全合成2 4 。他从被保护的色胺出发，一步构建了 四环酮2 - 2 6 ，s m l 2 切断c n 键得到2 2 7 ，随后2 。2 7 与甲醛反应发生分子内 m a n n i c h 反应生成桥环化合物2 2 8 ，2 2 8 经过2 步，得到环外双键化合物 2 2 9 ，2 2 9 在路易斯酸的作用下脱除酯基，再在质子酸作用下脱除p m b 保护 基，得到外消旋的s u b i n c a n a d i n ef ( 2 6 ) 。环外双键化合物2 - 2 9 也可以在稀盐 酸作用下一步生成目标产物2 - 6 。 中国科学技术大学硕一：学位论文 町m + c - o 啦“c h 7 5 3 c n 2 - 2 4 2 - 2 5 s m l 2 8 6 a i