（药物化学专业论文）四烃基卟啉及其衍生物的合与与表征.pdf

0 主，：jij 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取 得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明 确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者： 黄趣真 日期：沙j 砗f 月弘r 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据 郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送 交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位 论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相 关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此 ： 规定。 学位论文作者： 璜逄真日期：加p 年f 月弓。同 摘要 本论文主要研究四烃基卟啉的合成及修饰，具体内容分为三部分：四甲基 卟啉的合成及1 3 位修饰；四苯基卟啉的1 3 位修饰；四苯基卟啉苯环修饰。共合 成了1 7 个卟啉衍生物，其中有9 个为未见于文献报道的新化合物，其结构均通 过1 hn m r ，m s ，u vi r 确定。 一四甲基卟啉的合成及1 3 位修饰 首先使用改进的a d l e r - l o n g o 法合成了四甲基卟啉，然后与金属配位合成金 属卟啉，再对其b 位进行一系列的修饰，最终生成鳞盐。 h c h s c h o + 囝 h s c 1 r = h 。m = h 2 l ar = h m = n i 1 br = c h o m = n i c h 3 1 cr ：c h ，o j m ：n i ldr = c h 2 c i ，m = n i l er = c h 2 p + p h 3 c i 。m = n i i fr = b r m = n i n b s i 1 f p o c l 3 n a b h 4 1 b 3 d m f s o c l 2 p y r i d i n 二四苯基卟啉的1 3 位修饰 四苯基卟啉的1 3 位修饰与四甲基卟啉相似。这部分主要研究四苯基卟啉金 属化、1 3 位硝化、还原、乙酰化反应等。与四甲基卟啉不同的是，四苯基卟啉可 直接发生溴代反应，无需金属化条件。 c d e化封们i协 摘要 c u ( n 0 3 ) 2 - - - - - - - - - - - - - - - - ( 0 h 3 0 0 ) 2 0 2r = h m = h ， 2 ar = n o ，m = c u 2 br = n h ，m = c u 2 cr = n h c o c h 3 ，m = c u 2 dr = n h c o c h 3 ，m = h 2 2 er = b r 。m = h ， h c o o n h 4 p y r i d i n e 三四苯基卟啉苯环修饰 这部分主要研究对四苯基卟啉苯环的修饰，它属于苯环上的亲电取代反应。 其具体内容为：四苯基卟啉的硝化反应、还原反应、与乙酰水杨酸的酰化反应、 水解反应、与高级脂肪酸的酯化反应，最后生成一系列具有潜在分子识别能力 的卟啉衍生物。 r 3 r = n 0 2 3 a r = n h 2 o o o o o o o 关键字：卟啉，合成，修饰，金属化 i i o a b s t r a c t a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o ns t u d i e ds y n t h e s i sa n ds t r u c t u r em o d i f i c a t i o no f t e t r a h y d r o c a r b - y l p o r p h y r i n ，a n di tw a sm a d eu pw i t ht h r e ep a r t s ：s y n t h e s i sa n d1 3 - m o d i f i c a t i o no f t e t r a m e t h y l p o r p h y r i n ；1 3 - m o d i f i c a t i o no ft e t r a p h e n y l p o r p h y r i n ；b e n z e n e m o d i f i c a t i o n o f t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n 1 7c o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d ，i nw h i c h9o ft h e ma r en e w a l lt h ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r ，m s ，1 hn m ra n du v - v i ss p e c t r a p a r t1 ：s y n t h e s i sa n d1 3 - m o d i f i c a t i o no f t e t r a m e t h y l p o r p h y r i n f i r s t ，t e t r a m e t h y l p o r p h y r i ni ss y n t h e t i z e du s i n gi m p r o v e da d l e r - l o n g om e t h o d i nt h i sp a r t ，t h e n ，m e t a l l i cp o r p h y r i ni sp r o d u c e db yc o o r d i n a t i o nw i t ham e t a li o n a s e r i e so ft e t r a m e t h y l p o r p h y r i nd e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e db yt h ef u n c t i o n a l i z a t i o n a n dd e r i v a t i o no ft h et e t r a m e t h y l p o r p h y r i n ，a tl a s t ，p h o s p h o n i u ms a l tw a ss y n t h e t i z e d h c h 3 c h o + 心 h 3 c 1r = h 。m = h ， l ar = h m = n i l br = c h o m = n i c h 3 1 cr = c h ，品，m = n i l dr = c h ，c i m = n i l er = c h 2 p + p h 3 c r ，m = n i i fr = b r m = n i 竺竺! ! 丝，a 旦 n b s l d m f l d j 1 e p a r t2 ：1 3 - m o d i f i c a t i o no f t e t r a p h e n y l p o r p h y r i n i b - m o d i f i c a t i o no ft e t r a p h e n y l p o r p h y r i ni ss i m i l a rt ot h a to ft e t r a m e t h y l p o r p h y r i n ， i nt h i sp a r t ，w ef a c u s e do nt h em e t a l l i z a t i o no ft e t r a p h e n y l p o r p h y r i na n di t s 1 3 - m o d i f i c a t i o n ，i n c l u d i n gn i t r a t i o nr e a c t i o n ，r e d u c t i o nr e a c t i o n ，a c e t y l a t i o nr e a c t i o n e t c t h eo n l yd i f f e r e n c ei sf l e eb a s et e t r a p h e n y l p o r p h y r i nc a nb ee a s i l yb r o m i n a t e d w i t h o u tm e t a l l i z a t i o n i i i 把li可 坠 唧 竺 叫 m s a b s t r a c t p hr n b s 2e - - - - - - - - 一2 2r = h ，m = h ， 2 ar = n 0 2 。m = c u 2 br = n h ，m = c u p h 2 cr = n h 毛o c h 3 ，m = c u 2 dr = n h c o c h 3 ，m = h 2 2 er = b r m = h ， 型竺旦坐2 a j 塑 ( 0 h 3 0 0 ) 2 0 h c o o n h 4 2 b ! ! 竺! 里堕2 p y r i d i n e p a r t3 ：b e n z e n e m o d i f i c a t i o no ft e t r a p h e n y l p o r p h y r i n b e n z e n e m o d i f i c a t i o no ft e t r a p h e n y l p o r p h y r i nw a sr e a l i z e dv i ae l e c t r o p h i l i c s u b s t i t u t i o nr e a c t i o n so nt h eb e n z e n er i n g i nt h i sp a r tw ef a c u s e do nn i t r a t i o n ， r e d u c t i o n ，a c e t y l a t i o n ，a l k a l i n eh y d r o l y s i sa sw e l la se s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o n a s e r i e s o fp o r p h y r i nd e r i v a t i v e s ，w h i c hh a v ep o t e n t i a la b i l i t yt or e c o g n i z et h em o l e c u l e s ， w e r es y n t h e t i z e da n dc h a r a c t e r i z e d 4 dr = 5 dr = 6 dr = r 3 r = n 0 2 3 ar = n h 2 o 3 br = 3 cr = o h n h o 彤 o o o k e y w o r d s ：p o r p h y r i n ，s y n t h e s i s ，m o d i f i c a t i o n ，m e t a l l i z a t i o n i v o 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 目勇乏v 第一章前言1 1 1 非卟啉前体合成卟啉2 1 1 1r o t h e m u n d 法合成卟啉2 1 1 2a d l e r - l o n g o 法合成卟啉2 1 1 3l i n d s e y 法合成卟啉4 1 1 4 2 + 2 模块法合成卟啉一5 1 1 5 【3 + l 】模块法合成卟啉一5 1 1 6 线形四吡咯法合成卟啉6 1 2 卟啉母核修饰6 1 2 1 卟啉环b 位的修饰7 1 2 2 卟啉m e s o 位的修饰1 0 1 3 非卟啉母核修饰1 2 1 3 1 硝基四苯卟啉的合成。1 2 1 3 2 氨基四苯卟啉的合成1 3 1 3 3 胺基卟啉衍生物的合成1 4 1 4 提出本论文的研究内容与思路1 5 1 5 参考文献1 6 第二章中位四甲基卟啉及其衍生物的合成与表征立o 2 1 引言2 0 2 2 中位四甲基卟啉的合成2 0 2 3 中位四甲基卟啉( n ii i ) 的合成2 3 2 4 中位四甲基卟啉( n i1 i ) 的p 位修饰2 5 2 4 1 四甲基卟啉( n i i i ) 的p 6 7 溴代反应2 5 2 4 2 四甲基卟啉( n ii i ) 的1 3 位甲酰化反应2 6 2 4 3 四甲基卟啉( n ii i ) 的p 位羟甲基化反应2 9 v 2 4 4 四甲基卟啉( n ii i ) 的p 位氯甲基化反应3 0 2 4 5 卟啉基鳞盐的生成3 l 2 5 小结3l 2 6 实验部分3 2 2 6 1 主要仪器、试剂3 2 2 6 2 卟啉化合物的合成及结构表征3 3 2 7 参考文献3 5 第三章中位四苯基卟啉的p 位修饰3 8 3 1 引言3 8 3 2 中位四苯基卟啉的b 位修饰3 8 3 2 1b 溴四苯基卟啉的合成3 8 3 2 2b 乙酰胺基四苯卟啉的合成3 9 3 3 小结4 2 3 4 实验部分4 3 3 4 1 主要仪器、试剂4 3 3 4 2 卟啉化合物的合成及结构表征。4 3 3 5 参考文献。4 4 第四章高级脂肪酸修饰卟啉衍生物的合成与表征。4 6 4 1 引言4 6 4 2 高级脂肪酸修饰卟啉衍生物的合成与表征4 6 4 2 1 单硝基四苯卟啉的合成4 6 4 2 2 单氨基四苯卟啉的合成。4 7 4 2 3 官能化氨基四苯卟啉的合成4 8 4 2 4 高级脂肪酸修饰卟啉衍生物的合成5 0 4 3 小结5 2 4 4 实验部分5 3 4 4 1 主要仪器、试剂5 3 4 4 2 卟啉化合物的合成及结构表征一5 3 4 5 参考文献：5 6 结论5 8 v i 附图5 9 攻硕期间发表论文6 7 致 谢6 8 v i i 红素的活性中心是含铁卟啉类化合物，其主要生理功能是在动物体内运载氧气， 并帮助其排出二氧化碳气体，是人和动物维持生命活动必不可少的物质【1 】；叶绿 素的活性中心是含镁卟啉化合物，它可以通过光合作用把水分和二氧化碳转化 为有机物并储存能量；维生素b 1 2 是含钴卟啉类化合物等。早在二十世纪上半 叶，人们就开始了对卟啉类化合物的研究，最初的卟啉是从生物体内提取、分 离出来的，经过几代科研工作者的共同努力，现在人们可以在实验室合成出能 够想象到的绝大多数卟啉化合物，并用来模拟天然卟啉化合物的各种性能【2 训。 卟啉类化合物的研究越来越受到科研工作者的重视。 具体而言，卟啉是卟吩的衍生物。卟吩( 图1 1 ) 是由四个吡咯环通过四个 次甲基键连而形成的平面环状共轭大分子，环上含有1 8 个原子，1 8 个7 【电子。 当卟吩环上的氢原子部分或全部的被其它基团所取代时，形成的化合物被称为 卟啉类化合物。卟啉中心含有四个氮原子，可以同多种会属离子配合，从而形 成金属卟啉i 5 j ( 图1 2 ) 。卟啉环上2 ，3 ，7 ，8 ，1 2 ，1 3 ，1 7 ，1 8 位由于处于吡咯环1 3 位， 故而又称为d 位；5 ，1 0 ，1 5 ，2 0 位被称为m e s o 位或者中位。 1 82 02 1 21 0 8 r r r r m = n i ，c u ，c o ， r = c h 3 ，c 2 h 5 ，0 6 h 5 ， 图1 1卟吩的结构图1 2 金属卟啉的结构 卟啉类化合物具有柔性兼刚性的大环共轭平面结构，具有很好的芳香性与 稳定性，熔点较高，光谱响应较宽，一般具有很深的颜色，且与金属离子的络 合能力较强，金属化后即成金属卟啉配合物，配合物的性质受金属离子影响很 大。 由于卟啉环具有1 8 兀电子共轭稳定结构，并且环内氢容易与金属离子配位， 因此卟啉分子具有很多特殊的性质，如刚柔性、光电磁性、电子缓冲性和高度 的化学稳定性【6 】等。正是由于卟啉化合物具有如此多的特殊生理活性，卟啉化合 物的应用范围相当广泛，主要表现在以下几个方面：第一，制备高效催化剂， 催化化学反应【7 】；第二，用于光动力疗法，制造抗肿瘤药物滞j ，治疗癌症、肿瘤 等疾病；第三，作非线性光学材料【9 】；第四，用于分子识别【lo 】；第五，模拟光合 作用反应中心及光捕获天线系统等【l 。也j 下是由于卟啉化合物具有如此多的用 途，卟啉化合物的研究工作一直都是科学研究的重点和热点【1 2 d6 1 。 简而言之，卟啉类化合物在化学、生物学、医学、材料学等学科领域都有 着十分重要应用。卟啉化合物的合成及性质研究已成为众多学科的研究重点。 人们期待通过对卟啉及其衍生物的研究进而揭示、验证更多的自然界规律，从 而为人类自身与社会发展服务。人们的努力得到了应有的回报，时至今同，多 种卟啉合成方法已被开发，这些合成方法大体分为三大类：第一类是以非卟啉 前体吡咯和醛为原料，通过缩合反应生成卟啉；第二类是对卟啉母核进行修饰； 第三类是对卟啉非母核的修饰。三种方法各具特色，以下分别作详细叙述。 1 1 非卟啉前体合成卟啉 几十年来，由于卟啉化合物独特的生物活性，使得人们对卟啉及其衍生物 的研究一直不遗余力。人们试图获得更多的卟啉合成方法，并提高其产率，从 而获取更多的生物活性并加以应用。非卟啉前体合成卟啉的方法迄今为止已有 很多种，归纳起来，基本都是醛与吡咯的缩合反应，以下详述六种。 1 1 1r o t h e m u n d 法合成卟啉 r o t h c m u n d 法，即最早由r o t h e m u n d 等人以苯甲醛和吡咯为原料合成四苯 基卟啉的一种方法【1 7 】。该方法反应条件苛刻，须在密封体系中进行，它以吡啶 为溶剂，高温加热到1 5 0 ，反应2 4 小时而成。此法的缺点在于条件苛刻，适 用范围有限，并且产率较低，并非所有的卟啉都适用这种方法，但它开创了卟 啉合成研究之先河，对后来的卟啉研究奠定了基础。 1 1 2a d l e r - l o n g o 法合成卟啉 a d l e r 与l o n g o 共同改进了r o t h e m u n d 法，他们仍以苯甲醛和吡咯为原料， 2 3 9 口c h 。b h + 矿洲u a i c l 3 d m fr e f l u x 图1 4 郭灿城提出新方法 1 1 3l i n d s e y 法合成卟啉 为了克服a d l e r - l o n g o 法中的若干缺点，后来l i n d s e y 等【2 l 】提出新的卟啉合 成方法。此法把整个过程分为两步( 如图1 5 ) ，首先，醛与吡咯缩合生成一种 作为中间体的卟啉原( 如下图，d o l p h i n 通过实验证明了这种物质的存在) ，卟 啉原不具有大共轭体系，不属于卟啉类物质，也不具有卟啉化合物的各种特性。 然而我们可以把它当作是卟啉的前体，通过使用氧化剂( 如d d q ，p c h l o r a n i l 等) 可以把它氧化成卟啉。此反应在常温或低温下进行，因而反应过程中不会 产生大量多聚吡咯。通过使用l i n d s e y 法，可以合成出几十种卟啉，平均收率为 3 5 ，l i n d s e y 法的成功大大弥补了a d l e r - l o n g o 法的不足，大大扩充了人工合 成卟啉的范围。 阮 b 卜h + r c h o 舡电 卟啉原 c i c i o o p 1 1 氯苯醌 c i c i c i c i r o h 图1 5l i n d s e y 法合成卟啉 而l i n d s e y 法的不足之处在于反应体系需高度稀释( 反应浓度约1 0 2 m ) ，这 4 r 墓二重9 9i ； 样所用溶剂过多，不便回收，会造成很大浪费。同时l i n d s e y 法要求所用溶剂在 使用前必须无水处理，并且反应过程也要求无水无氧，因此该方法与a d l e r - l o n g o 法相比过于麻烦。在有些情况下我们只能使用a d l e r - l o n g o 法或其它方法合成卟 啉。 1 1 4 2 + 2 】模块法合成卟啉 所1 胃 2 q - 2 法，即两分子二吡咯甲烷( d p m ) 与两分子醛缩合生成卟啉。此 方法最早是由m a c d o n a l d 合成卟啉化合物 2 2 】，因而 2 + 2 法亦被称为m a c d o n a l d 法，其基本路线如图1 6 所示。等摩尔比的二吡咯甲烷与0 【，a 二甲酰基二吡咯 甲烷在酸性催化条件下生成尿卟啉。 图1 6 【2 + 2 法合成卟啉 这类反应也有其不足之处，因为反应条件是酸性条件，二吡咯甲烷在此条 件下容易脱去一分子吡咯，同时吡咯在酸性条件下容易生成黑色副产物多聚吡 咯，不容易分离。s m i t h 等2 3 2 4 1 对这种方法作了一定改进，即首先由吡咯合成a 位羟基二吡咯甲烷，然后两分子二吡咯甲烷缩合生成对称卟啉。 运用 2 + 2 】法之前我们必须首先设计合成出具有各种取代基的二吡咯甲烷 衍生物，然后再利用该方法合成卟啉。经过总结发现，适合用此方法的卟啉大 体包括以下四类：第一，中位与p 位都被取代；第二，两个中位被取代，b 位没 有；第三，四个中位被取代，而p 位没有；第四，两个中位和全部p 位被取代。 值得注意的是，对于那些不稳定的二吡咯甲烷化合物不能应用该方法，这就限 制了该方法的应用。 1 1 5 3 + l 】模块法合成卟啉 类似于【2 + 2 】法， 3 + 1 法则是将1 摩尔的与饱和碳相连的胆色素和l 摩尔的 q ，a 二甲酰基吡咯环合而成【2 5 】。 s e n g e 等【2 6 】为了获得5 ，1 0 二取代卟啉， 把一分子的胆色素、一分子的吡咯和两分子的芳香醛像垒积木一样缩合，从而 5 箍二重煎宣 得到了低产率的目标卟啉( 如图1 7 ) 。l a s h 等2 7 1 以吡咯二醛与胆色素为原料， 在酸的催化下得n , i - 啉原，卟啉原经四氯苯醌氧化得到产率为6 0 的八烷基卟 啉。 r1 t f a 0 h 2 c 1 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 d d q r r 图1 7 【3 + 1 法合成卟啉 该方法易于合成不对称卟啉，其缺点在于产率较低，一般很少用于卟啉的 合成。但它毕竟作为合成卟啉的一种方法，可以合成一些结构复杂，常规方法 不容易合成的卟啉，用以扩充卟啉的种类。另外该方法还可以合成芳环扩展的 卟啉和类卟啉。 1 1 6 线形四吡咯法合成卟啉 线形四吡咯或胆色烷的环化也可以得到卟啉化合物( 如图1 8 ) 。这种方法的 应用是为了获取不对称卟啉化合物和卟啉1 3 位上有多种取代基的卟啉，其中 当r 为r l 时，收率为8 1 ；当r 为r 2 时，收率为7 1 。 o a c d m s o p y r i d i n e ，r t r i = e t r 2 = c h 2 c h 2 c 0 2 m e 图1 8 线形四吡咯合成卟啉 o a c 1 2 卟啉母核修饰 醛与吡咯缩合生成卟啉是卟啉合成的一般方法，操作简单，应用广泛，适 6 苤二童煎直 合于自然界中存在的绝大多数体积较小醛与吡咯的缩合。但它也有一定的使用 限制，它比较适用于对称卟啉的合成，对于不对称卟啉的合成，使用这种方法 收率太低。而母核修饰合成卟啉衍生物正是克服了这个缺点，它既可以合成对 称卟啉，也可以合成不对称卟啉，因此它也是一种非常重要的卟啉合成方法。 卟啉环是一个大的共轭体系，具有芳香性，卟啉环上电子云密度较大，反 应活性很高，易于发生亲电取代反应。根据反应位次不同，我们把卟啉母核的 修饰分为两大类，一类是p 位修饰，另一类是m e s o 位修饰，也即中位修饰。 1 2 1 卟啉环p 位的修饰 卟啉含有八个p 位，反应活性较强，尤其是形成金属卟啉时，环上电子云 密度增大，有利于发生硝化反应、卤代反应、甲酰化反应等。 1 2 1 1d 位硝化反应 卟啉的硝化反应是一类非常重要的反应，它之所以重要，是因为硝基可以 还原为氨基，氨基是一类高活性基团，它可以识别并连接到糖类、氨基酸、短 肽、嘧啶等分子上，因而具有非常广泛的应用。 通过改变硝化方法，控制反应条件，我们可以得到多种硝化产物。这些反 应按照反应历程可分为亲电取代反应、亲核取代反应和自由基反应。卟啉环b 位硝化反应大部分都是亲电取代反应历程，一般分为单硝化和双硝化两大类。 多硝化很难进行，因为硝基是吸电子基，能够使卟啉坏发生钝化，从而阻碍亲 电反应继续进行。实验还表明：自由碱卟啉不容易发生b 位硝化反应，但与金 属离子配位生成会属卟啉后容易与硝化试剂作用生成单硝化或双硝化产物。低 浓度的硝化试剂，温和的反应条件，较短的反应时间，容易得到单硝化产物； 高浓度的硝化试剂，强烈的反应条件，较长的反应时间，易得到双硝化产物。 s m i t h 等人【2 9 】用硝酸铊或硝酸铵铈硝化z n t p p 时，主要得到了b 位单硝化 产物。然而，d a n i e lm a n s u y 等人【3 0 】在使用h n 0 3 c f 3 s 0 3 h j o ( s 0 2 c f 3 ) 2 混合体系 硝化z n t p p 时，通过控制h n 0 3 的用量可以得到d 位从单取代至八取代的硝基 锌卟啉。 锌卟啉在碘和亚硝酸银作硝化试剂条件下发生的硝化反应属于亲核取代反 应( 如图1 9 ) ，该反应以c h 2 c 1 j c h 3 c n 为溶剂，室温搅拌便可得到高产率的b 位单硝化卟啉【3 l 】。 7 a g n 0 2 图1 9 锌卟啉的p 位硝化反应 c r o s s l e y 等【3 2 】用n 2 0 4 作硝化试剂，在室温条件下对金属卟啉进行硝化，能 得到收率很高的d 位单硝化产物，这属于自由基反应机理。 总之，卟啉b 位硝化方法很多，并且随条件不同，所得产物有所差别。但 总体上都可以归纳成两步反应，首先金属离子与卟啉络合生成金属卟啉；然后， 金属卟啉与硝化试剂发生硝化反应。自由碱卟啉一般不容易发生硝化反应，例 如t p p 的硝化反应未发生在卟啉环上，而是发生在苯环上，而n i t p p 和c u t p p 的硝化反应能够较容易的发生在卟啉坏的d 位上。 1 2 1 2p 位卤代反应 有关卟啉b 位卤代反应的报到很多，这也是一类非常重要的反应，大多为 亲电取代反应，主要包括两大类：氯代反应和溴代反应。 自由碱卟啉虽含八个d 位，但几乎不能生成卤代卟啉，当它与金属离子络 合生成金属卟啉后，就很容易发生d 位的卤代反应。如v a nl i e r 等人在使用 p h s e c l 3 氯化t p p 时，反应不能进行，而用同样的氯化试剂氯化n i t p p 时能够 得到了一种或多种b 位氯代四苯基卟啉，并且其数目随底物的化学计量而变化。 另外，d o l p h i n 等人在使用n c s 氯化n i t p p 时得到了b 位八氯代n i t p p 3 3 】。 溴代反应与氯代反应类似，v a nl i e r 等人在使用p h s e b r 溴化n i t p p 时，主 要得到了p 位单溴代t p p ，而在使用p h s e b r 3 作溴代试剂时，可以得到一种或多 种溴代卟啉( 如图1 1 0 ) 。b h y r a p p a 等人用b q 作溴代试剂可使四苯卟啉的八个b 位全部溴代【3 4 1 。同样使用n b s 对金属卟啉进行溴代时，也很容易得到b 位八溴 代卟啉化合物【”】。 8 蓥二重煎壹 产广一 p h t p p b r 图1 1 0 四苯卟啉的p 位溴代反应 + t p p b r 2 + + t p p b r a 1 2 1 3b 位甲酰化反应 卟啉环上的甲酰化反应是现代卟啉研究的一个热点【3 6 4 0 1 。自由碱卟啉很难 发生甲酰化反应，与金属离子络合生成金属卟啉后增加了环的活性，使得环上 的甲酰化反应得以进行。例如当对t p p 进行甲酰化时，既不会发生在卟啉环b 位上，也不会发生在苯环上，而当底物换成n i t p p 时，就能够很容易的得到b 位甲酰化产物，并且不会得到苯环上甲酰化产物。 金属卟啉的甲酰化反应分步进行，首先是以d m f 和p o c l 3 为原料制成 v i l s m e i e r 试剂，然后金属卟啉与v i l s m e i e r 试剂反应生成亚胺盐中间体，亚胺盐 中间体水解生成甲酰化金属卟啉。金属卟啉含有八个p 位，因此产物不止一种， v i l s m e i e r 试剂量越大，反应时间越长，越容易生成多甲酰化产物，一般情况下 卟啉环p 位甲酰化反应只生成两种产物：1 3 位单甲酰化产物与少量的二甲酰化产 物。由于甲酰基是致钝基团，所以多甲酰化反应很难进行。甲酰化产品很容易 分离，因为甲酰基是极性基团，甲酰基数目越多，极性越大，越容易分离。 自由碱甲酰化卟啉的生成一般有两种途径：一种途径是上述水解后得到的 甲酰化金属卟啉在浓硫酸作用下剧烈搅拌脱金属生成；另一种途径是将上述过 9 第一章前言 程第二步得到的亚胺盐中间体先在浓硫酸作用下脱金属，然后再碱性水解得到 自由碱甲酰化卟啉( 如图1 1 1 ) 。 1 h 2 s 0 4 2 n a o h 图1 1 11 3 - 甲酰基四苯卟啉的合成 1 2 2 卟啉m e s o 位的修饰 卟啉环m e s o 位修饰类同与d 位，但反应活性比p 位强很多，虽然卟啉含有 八个p 位，四个m e s o 位，p 位的个数少于m e s o 位，但相同条件下的亲电取代反 应首先发生在m e s o 位，只有当m e s o 位全部被取代时才会发生在p 位，并且m e s o 位的反应往往都有较高的收率。一直以来人们对m e s o 位的研究较多。 1 2 2 1m e s o 位卤代反应 卟啉m e s o 位卤代反应与d 位相似，但比p 位更容易进行，它一般包括氯代 和溴代两种。值得注意的是，由于m e s o 位活性的增强，卤代反应底物不再仅限 于金属卟啉，自由碱卟啉也能够发生。 三苯基镍卟啉与p h i x 2 ( x = c l0 1 f ) 在二氯甲烷中室温搅拌2h ，生成5 氯 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基镍卟啉【4 1 1 ( 如图1 1 2 ) ，。m e s o 位的溴代也比较容易进行，例如在 使用n b s 对三苯基卟啉m e s o 位进行溴代时，由于m e s o 位具有较高反应活性，该 反应必须在低温条件下进行【4 2 1 ( 如图1 1 3 ) ，此步产率为1 0 0 。 p hp h p h p h l c l 2 图1 1 2 三苯基镍卟啉的氯代反应 1 0 蔓= 重煎壹 p hp h n b s p h 图1 1 3 三苯基卟啉的溴代反应 b r 1 2 2 2m e s o 位硝化反应 单质碘和亚硝酸银做硝化试剂能使三苯基卟啉生成5 一硝基1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基 卟啉【4 3 】。也可用p h s e n 0 2 做硝化试剂，例如当用它硝化八乙基镍卟啉时，反应 非常容易发生【矧，这也体现了卟啉中位具有高反应活性。 1 2 2 3m e s o 位甲酰化反应 与卟啉p 位甲酰化相似，m e s o 位甲酰化试剂仍然是v i l s m e i e r 试剂，底物是 含铜或含镍的金属卟啉。但由于中位的活性高于d 位，故而反应条件比较温和， 且收率能达到7 4 左右( 如图1 1 4 ) 【4 5 】。 p hp h d m f p o c l 3 p h c h o p h p h 图1 1 4 三苯基镍卟啉的甲反酰化反应： 当制得的v i l s m e i e r 试剂与八乙基铜卟啉反应时，首先很容易得至l j m e s o 位单 甲酰化产物，但随着v i l s m e i e r 试齐l j 用量的增加，多甲酰化产物也会逐渐生成【4 6 1 。 总之，卟啉的母核修饰是合成卟啉，尤其是合成不对称卟啉的重要方法。 它克服了不对称卟啉用经典合成方法收率低的缺点。对卟啉p 位与m e s o 位进行修 饰，原理是依据卟啉环上的取代反应，包括亲电取代反应、亲核取代反应等。 总之，经典合成方法一般适合于对称卟啉的合成，而卟啉母核修饰则是合成不 对称卟啉的重要方法。 1 3 非卟啉母核修饰 卟啉的经典合成方法与母核修饰都是合成卟啉及其衍生物的重要方法，它 们之所以能够比较容易的进行，是因为卟啉环上含有多个活性位点( 4 个中位，8 个1 3 位) ，其反应类型为卟啉环上的亲电、亲核取代反应。除此之外，还有一类修 饰方法，它比较适合于芳基卟啉。以四苯基卟啉为例，该方法不再对卟啉环的d 位或m e s o 位进行修饰，而是对苯环进行修饰，反应类型多为苯环上的亲电取代 反应。 1 3 1 硝基四苯卟啉的合成 最初报道的硝化反应是以四苯基卟啉为底物，过量的发烟硝酸为硝化试剂， 氯仿或二氯甲烷为溶剂，得到了中等收率的苯环对位单硝化卟啉( 如图1 1 5 ) 。当 改用乙酸为溶剂时，三硝化产物开始增加。随后j 锄e s 【4 7 】等报道了在醋酸介质中， 以h 2 s o dh n 0 3 的混合溶液为硝化试剂，得到了中等收率的单硝化和多硝化产 物。 f u m i n gn i t r i ca c i d 图1 1 5四苯卟啉的硝化反应 s m i t h 等报到了一种新的t p p 硝化方法，该法以n a n 0 2 t f a 为硝化试剂， 可以得到多种较高收率的硝化产品【4 引。 最近，吴健等【4 9 】对卟啉的硝化方法进行了改进，分别采用硝酸乙酸、硝酸 尿素、浓硝酸等为硝化试剂，对t p p 进行硝化，发现错果不错，其中单硝化收 率为7 5 。与此同时，他们还尝试该硝化试剂对不同芳基卟啉的硝化反应，并 且合成了具有不错收率的多硝化产品。 后来，经过本课题组的改进，实验室中比较常用的芳基卟啉硝化方法是以 h n 0 3 c 1 3 c c o o h 为硝化试剂，常温搅拌，较短时间内即可得到具有一定收率的 1 2 笙二童煎直 硝化卟啉混合物( 如图1 1 6 ) 。所得产物中，单硝化产率为7 8 ，其它为二硝化和 三硝化产物，其中二硝化产物又分为邻二硝化和对二硝化产品。 n 0 2 图1 1 6 四苯卟啉的硝化反应 此方法与以往的方法相比有以下优点：第一，反应所需时i 、日j 较短，效率较 高；第二，此反应无需氩气保护，且反应操作简单，容易控制。第三，实验成 本较低，适合于大规模生产。总之此方法是一种很好的t p p 苯环对位硝化方法。 ： 1 3 2 氨基四苯卟啉的合成 经典氨基t p p 合成方法是通过硝基的还原得到，硝基还原为氨基的方法有 很多种，比较常见的有f e 浓h c l ，s n c l 2 浓h c i ，r a n e y 镍，钯碳等( 如图1 1 7 ) 。 1 3 s n c l 2 h c i 图1 1 7 硝基四苯卟啉的还原反应 此反应操作简单，容易进行，先将硝基四苯卟啉溶于浓盐酸，然后加入过 量的氯化亚锡，加热搅拌，即可得到比较纯净的氨基四苯卟啉。 1 3 3 胺基卟啉衍生物的合成 光动力疗法即利用特定光敏剂在肿瘤组织中的选择性富集，在特定波长光 照射下，光敏剂吸收光能，杀死肿瘤细胞，而不影响正常组织细胞的一种肿瘤 治疗方法。卟啉结构特殊，性能独特，适合作为光敏剂的一般条件，自从第一 个卟啉化合物作为光敏药物并通过临床验证以来，卟啉药物中间体受到了人们 的极大关注，卟啉类化合物越来越成为人们研究的热点。 氨基卟啉由于氨基的存在而具有良好的活性，它可以与糖类、氨基酸、核苷、 嘧啶等化合物结合，生成具有特殊生理活性的抗肿瘤药物。吴健掣4 9 】把氨基四 苯卟啉与缬氨酸连接起来( 如图1 1 8 ) ，反应收率为8 1 ，并通过实验测定其光毒 性，结果显示，它对s p c a 1 人体肺癌细胞与l 9 2 9 老鼠纤维原细胞具有一定的 光毒性，并且测得s p c a 1 人体肺癌细胞最大死亡率为8 0 。 1 4 笙= 童煎壹 n h 2 ，u 叭眦 图1 1 8 氨基四苯卟啉与缬氨酸缩合反应 氮氧自由基卟啉作为一种抗癌药物，本身无毒或毒性很小。它能够很容易 的透过细胞模，直达患病细胞d n a ，因此它是一种很好的药物载体。例如，将 氮氧自由基引入柔红霉素、鬼臼毒素即矧( 如图1 1 9 ) ，可以提他们的抗肿瘤，抗 癌活性。 h 2 n o - r a d i c a l a c i d d c c 图1 1 9 氮氧自由基卟啉的合成 ： 吴健课题组以单氨基四苯卟啉为底物，合成了一系列氮氧自由基卟啉，如 上图所示，产率为9 0 ，并进行光毒性实验得到以下结论：卟啉侧链修饰生成 不对称卟啉后，卟啉对肿瘤细胞的光毒性增强，并且远大于正常细胞【5 3 】。 1 4 提出本论文的研究内容与思路 卟啉以其独特的生物活性，赢得了广大科研工作者的极大兴趣，人们对它 的研究越来越深入。但到目前为止，人们的研究对象绝大多数为芳基卟啉，而 自然界中的天然卟啉化合物大都为烷基卟啉，人们对烷基卟啉的研究还比较少。 1 5 效占 n 为了模拟天然卟啉化合物的各种性能，进而更好的了解自然规律，本文拟合成 烷基卟啉，并对其b 位进行一系列的官能化和衍生化修饰，进而合成一系列的 卟啉类化合物，用以研究其生物活性。在这部分中，本论文将重点研究四甲基 卟啉及其衍生物的合成与表征。 同时，芳香基卟啉因其独特的生物活性至今仍吸引着一大批科研工作者， 人们对它的研究一直没有终止。氨基卟啉由于氨基的存在而具有良好的生物活 性，由它衍生出的不对称卟啉化合物对肿瘤细胞具有很好的识别效应，是很具 潜力的抗肿瘤药物中间体。在这部分中，我们将重点研究p 乙酰氨基四苯卟啉 以及高级脂肪酸修饰卟啉衍生物的合成与表征。 1 5 参考文献 【1 】张爱华血红素的应用研究及生化机理探讨药物进展 j 】，1 9 9 2 ，v 0 1 1 6 ( 1 ) ：4 4 _ 4 8 【2 1 a n d e r s o nhl ，m a r t i nsj ，b r a d l e yddc s y n t h e s i sa n dt h i r d o r d e rn o