（药物化学专业论文）川芎嗪新型衍生物的设计、合成及其生物活性研究.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：隘巡日期： ) o 沁o6dl 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同 意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论 文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：醴 翮躲译型 山办呈硕士学位论文 目录 中文摘要7 a b s t r a c t 9 符号说明1 2 第一章前言1 3 1 1 心脑血管疾病及其治疗药物1 3 1 1 1 高血压及其治疗药物13 1 1 2 高血脂症及其治疗药物1 4 1 1 3 冠心病及其治疗药物- 1 5 1 1 4 心肌梗死及其治疗药物1 5 1 1 5 脑梗死及其治疗药物15 1 1 6 脑出血及其治疗药物1 6 1 2 川芎嗪的药理学及药代动力学研究进展1 6 1 2 1 川芎嗪药理学研究进展1 7 1 2 2 川芎嗪药代动力学研究进展2 3 1 3 川芎嗪的结构改造及其生物活性研究进展2 5 第二章川芎嗪衍生物的设计3 3 2 1 设计思想3 3 2 1 1 川芎嗪肉桂酸( 酯) 酚醚类衍生物的设计思想3 5 2 1 2 其他川芎嗪类新型衍生物的设计思想3 5 第三章川芎嗪衍生物的合成实验4 0 3 1 仪器与试剂4 0 3 2 川芎嗪肉桂酸( 酯) 酚醚类衍生物的合成及其光谱数据4 0 3 2 1 中间体2 - 氯甲基3 ，5 ，6 三甲基吡嗪的合成4 0 3 2 2 川芎嗪肉桂酸( 酯) 酚醚类衍生物的合成路线4 1 3 2 3 化合物的光谱数据4 2 3 3 其他川芎嗪类新型衍生物的合成及其光谱数据4 9 3 4 川芎嗪衍生物的结构式5 5 3 4 1 川芎嗪肉桂酸( 酯) 酚醚类衍生物5 5 4 囊只呈硕士学位论文 3 4 2 其他川芎嗪类衍生物。5 7 3 5 合成实验结果与讨论5 7 3 5 1 合成实验结果5 7 3 5 2 实验讨论5 8 第四章川芎嗪衍生物生物活性与构效关系分析6 0 4 1 化合物的抗血小板聚集活性试验6 0 4 1 1 检测原理及方法6 0 4 1 2 试剂仪器与实验动物6 0 4 1 3 试验步骤6 1 4 1 4 试验结果与构效关系分析6 2 4 1 5 讨论6 6 4 2 化合物保护血管内皮细胞的活性与构效关系分析6 6 4 2 1 检测方法及原理6 6 4 2 2 药品与试剂6 7 4 2 3 试验步骤6 7 4 2 4 试验结果6 8 4 2 5 讨论7 2 第五章实验总结与展望7 3 参考文献。7 5 至丈谢8 2 攻读硕士研究生期间发表论文情况8 3 附录目标化合物的m s 、i r 、1 hn m r 解析8 4 4 厶办呈硕士学位论文 = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = ；一 c a i a l o g u e a b s t r a c t 9 s y m b o l i cd e s c r i p t i o n 1 2 c h a p t e r1i n t r o d u c t i o n 1 3 1 1c e r e b r o c a r d i a cv a s c u l a rd i s e a s ea n dt h e i rt r e a t m e n t s 13 1 1 1h y p e r t e n s i o na n di t st r e a t m e n t s 1 3 1 1 2h y p e r l i p i d e m i aa n di t st r e a t m e n t s 1 4 1 1 3c o r o n a r yh e a r td i s e a s ea n di t st r e a t m e n t s 1 5 1 1 4m y r o c a r d i a li n f a r c t i o na n di t st r e a t m e n t s 。15 1 1 5c e r e b r a li n f a r c t i o na n di t st r e a t m e n t s 15 1 1 6c e r e b r a lh e m o r r h a g ea n di t st r e a t m e n t s 16 1 2p h a r m a c o l o g ya n dp h a r m a c o k i n e t i c sr e s e a r c ho nl i g u s t r a z i n e 16 1 2 1r e c e n td e v e l o p m e n ti nt h ep h a r m a c o l o g yo fl i g u s t r a z i n e 17 1 2 2r e c e n td e v e l o p m e n ti nt h ep h a r m a c o k i n e t i c so fl i g u s t r a z i n e 2 3 1 3r e c e n td e v e l o p m e n ti nt h em o d i f i c a t i o na n da c t i v i t yo fl i g u s t r a z i n e 2 5 c h a p t e r2d e s i g no fl i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e s 3 3 2 1d e s i g np r i n c i p l e s 3 3 2 1 1d e s i g np r i n c i p l eo fl i g u s t r a z i n e c i n n a m i ca c i dd e r i v a t i v e s 3 5 2 1 2d e s i g np r i n c i p l eo fo t h e rn o v e ll i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e s ”3 5 c h a p t e r3s y n t h e s i so f t a r g e tc o m p o u n d s “4 0 3 1e q u i p m e n t sa n dr e a g e n t s 4 0 3 2s y n t h e s i so fl i g u s t r a z i n e - c i n n a m i ca c i dd e r i v a t i v e sa n dt h e i ri r , 1h n m r , e s i m sd a t a 4 0 3 2 1s y n t h e s i so f 2 c h l o r o m e t h y l 3 ，5 ，6 - t r i m e t h y l p y r a z i n e 4 0 3 2 2s y n t h e s i so f t a r g e tc o m p o u n d s “4 1 3 2 3t h e1 r ，1 h n m r ，e s i m sd a t ao f t a r g e tc o m p o u n d s 4 2 3 3s y n t h e s i so fo t h e rn o v e ll i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e sa n dt h e i ri l l1h n m r , e s i m s ( 1 a t a 4 9 3 4t h es t r u c t u r e so f l i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e s 5 5 5 厶量办呈硕士学位论文 3 4 1t h es t r u c t u r e so fl i g u s t r a z i n e - c i n n a m i ca c i dd e r i v a t i v e s 。5 5 3 4 2t h es n - u c t u r eo f o t h e rn o v e ll i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e s 5 7 3 5r e s u l t sa n dd i s c u s s i o n 5 7 3 5 1r e s u l t s 5 7 3 5 2d i s c u s s i o n 5 8 c h a p t e r4p h a r m a c o l o g i c a la c t i v i t ya s s a ya n ds a rs t u d y 6 0 4 1a n t i - p l a t e l e ta g g r e g a t i o na c t i v i t ya s s a ya n ds a rs t u d yo ft a r g e tc o m p o u n d s 6 0 4 1 1p r i n c i p l eo f t h em e a s u r i n gm e t h o d 6 0 4 1 2d r u g s r e a g e n t sa n dl a b o r a t o r ya n i m a l s 6 0 4 1 3p r o c e d u r e 6 1 4 1 4r e s u l t sa n ds a r 6 2 4 1 5d i s c u s s i o n 6 6 4 2p r o t e c t i n gv a s c u l a re n d o t h e l i a lc e l l sa c t i v i t ya s s a ya n ds a rs t u d yo ft a r g e t c o m p o u n d s 6 6 4 2 1p r i n c i p l eo ft h em e a s u r i n gm e t h o d 6 6 4 2 2d r u g sa n dr e a g e n t s 6 7 4 2 3p r o c e d u r e 6 7 4 2 4r e s u l t s 6 8 4 2 5d i s c u s s i o n 7 2 c h a p t e r5c o n c l u s i o na n dp r o s p e c t 7 3 r e f e r e n c e 7 5 a c k n o w l e d g e m e n t s 8 2 p a p e rp u b l i s h e dd u r i n gp o s t g r a d u a t e 8 3 a p p e n d i xi r , 1hn m r , e s i - m ss p e c t r ao f t a r g e tc o m p o u n d s 8 4 6 厶囊办；硕士学位论文 川芎嗪新型衍生物的设计、合成及其心脑血管活性研究 专业：药物化学 研究生：陈洪飞 导师：刘新泳 中文摘要 心脑血管疾病是世界范围内危害人类生命健康的第一杀手，具有发病率高、 死亡率高、致残率高、复发率高以及并发症多这“四高一多”的特点，因此，大 力研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。 动脉粥样硬化是引发缺血性心脑血管疾病的主要因素。在动脉粥样硬化形成 的过程中，血管内皮细胞的损伤是始动步骤，其引发的血小板聚集最终导致了血 栓的形成，血栓与组织纤维化钙化构成了动脉粥样硬化。血栓的形成导致血液流 通不畅，从而导致局部组织氧和养分的供应中断，造成组织坏死。因此保护血管 内皮和抑制血小板聚集是治疗缺血性疾病的重要手段。 川芎嗪( l i g u s t r a z i n e ，l i g ) 是中药川芎的主要活性成分，具有活血化瘀功效， 可扩张冠状动脉，增进冠脉流量，并具有抗血栓形成作用，在中国广泛应用于冠 状动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病的治疗。然而，川芎嗪作为抗缺血性疾病 药物，药效尚不够显著，为达到治疗效果需要较大剂量，且川芎嗪生物利用度低， 代谢快，临床应用时须频繁给药，易导致毒副作用的发生。因此，对川芎嗪进行 结构改造，开发高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物具有重要意义。 川芎嗪的构效关系研究结果表明：川芎嗪分子中的吡嗪环是其药效团，而环 上的取代基主要决定其药代动力学性质和毒性。通过对目前临床上一种常用的、 安全有效的抗血小板聚集药物奥扎格雷的结构分析，我们发现它的结构可以分为 碱性杂环和肉桂酸两部分。本论文参照奥扎格雷的结构，根据电子等排原理和拼 合原理，以碱性的川芎嗪环替代奥扎格雷的咪唑环，经过烃化反应与一系列酚羟 基肉桂酸类化合物如阿魏酸( 酯) 、咖啡酸( 酯) 等以醚键拼合起来，设计合成了2 0 个川芎嗪肉桂酸( 酯) 酚醚类衍生物。另外，吡拉西坦、水杨酸类及香豆素类等药 物在临床上也广泛用于抗脑缺血、抗血栓等缺血疾病的治疗，根据拼合原理，我 7 止囊办呈硕士学位论文 们设计并合成了川芎嗪与吡拉西坦、水杨酸、香豆素类等的拼合产物共1 0 个。 以期获得药效加合或协同作用同时药代动力学性质得以改善的新型川芎嗪类抗 血小板聚集和保护血管内皮的候选药物。 所有设计合成的3 0 个目标化合物均未见文献报道，化合物的结构由红外光 谱、核磁共振光谱和质谱共同得到确证。 我们对所合成川芎嗪衍生物进行以下活性实验： ( 1 ) 抗血小板聚集活性实验 以奥扎格雷作为阳性对照药，用微量反应板酶标仪比浊法测定所合成的化合 物对血小板聚集率的影响。活性实验结果表明：川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物a 2 ， a 3 ，a7 4 ，a 5 ，a 6 具有很好的抗血小板聚集活性，i c 5 0 分别为o 1 7 6 ，o 1 5 7 ，o 1 8 2 ， 0 1 6 1 ，0 0 5 4m m ；均超过了阳性对照药奥扎格雷( i c 5 0 = 0 3 6 0m m ) ，尤其是化合 物a 6 ( 川芎嗪与邻羟基肉桂酸的酚醚衍生物) 活性最为显著，为阳性对照药奥扎 格雷活性的6 7 倍以上。对化合物的构效关系的分析发现：( i ) 羧基是抗血小板聚 集的重要基团；( i i ) 肉桂酸苯环上有一个甲氧基时活性较好，两个甲氧基造成活 性下降；( i i i ) 肉桂酸苯环上带有吸电子基如氯、溴等会降低活性。 ( 2 ) 保护血管内皮细胞过氧化损伤活性 我们以甲基噻唑蓝比色法( m t t ) 对所合成的川芎嗪衍生物进行了保护血管 内皮细胞过氧化损伤活性试验。活性试验数据显示：化合物a 7 2 ，a 5 ，d l 的活 性较好，其e c 5 0 分别为0 0 2 0m m ，0 0 4 6m m ，0 0 0 4m m ，都远低于阳性对照药 川芎嗪( e c 5 0 = 0 6 0 0m m ) ，最大细胞增殖率( p m 缸) 均超过8 5 ，具有进一步研究 的价值。 总之，我们设计合成了3 0 个新型川芎嗪衍生物，其中部分化合物显示了良好 的生物活性，具有很好的研究前景，对于开发新一代川芎嗪类心脑血管药物具有 重要意义。 关键词：川芎嗪，川芎嗪衍生物，化学合成，心脑血管活性，抗血小板聚集， 内皮细胞保护 8 厶茹办呈硕士学位论文 d e s i g n ，s y n t h e s i sa n d b i o a c t i v i t ys t u d i e so f n o v e ll l g u s t r a z i n ed e r j v a t i v e s a b s t r a c t c e r e b r o c a r d i a cv a s c u l a rd i s e a s e s ( c v d s ) a r ec o m m o nd i s e a s e st h a ts e r i o u s l y t h r e a t e np e o p l e sh e a l t ha n dm o r et h a nh a l fo ft h ed e a t h so ft h ew o r l da r ec a u s e db y c v d s t h e r e f o r e ，t h er e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to fc e r e b r o c a r d i a cv a s c u l a rd r u g sa r e i m p o r t a n ts t r a t e g i e sf o rt h em e d i c a lt h e r a p yi nt h ew o r l d a t h e r o s c l e r o s i si st h ep a t h o l o g i c a lb a s i co fe e r e b r o v a s c u l a rd i s e a s e sa n dp l a y sa v e r yi m p o r t a n tr o l e i ni t si n c i d e n c e t h ee n d o t h e l i a lc e l l d a m a g ei s ac o m m o n i n i t i a t i n gp r o c e s si na t h e r o s c l e r o s i s ，a n dt h ef o l l o w i n gp l a t e l e ta g g r e g a t i o ne v e n t u a l l y l e a dt oa t h e r o s c l e r o s i st h r o m b o s i s t h et h r o m b u sb l o c k st h ev e s s e l sa n dc o n s e q u e n t l y l e a d st oi s c h e m i ch e a r td i s e a s e sa n dc e r e b r o v a s c u l a rd i s e a s e s s o ，t w om a i n a p p r o a c h e sf o rt r e a t m e n to fi s c h e m i cd i s e a s e sa r ei n h i b i t i o no fp l a t e l e ta g g r e g a t i o n a n dt op r o t e c t i o no ft h ei s c h e m i ct i s s u e l i g u s t r a z i n ei sa na c t i v ec o m p o n e n to fc h i n e s et r a d i t i o n a lm e d i c i n ec h u a n x i o n g ( l i g u s t i c u mw a l l i c h i if r a n c h a t ) c u r r e n t l yl i g u t r a z i n ei sa ni m p o r t a n tc e r e b r o c a r d i a c v a s c u l a rd r u gf o rt h et r e a t m e n to fc o r o n a r ya t h e r o s c l e r o t i cc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s ea n d i s c h e m i cc e r e b r o c a r d i a cv a s c u l a rd i s e a s ei nc h i n a h o w e v e r ，l i g u s t r a z i n ew a sf o u n d d i s s a t i s f a c t o r yt ob ea p p l i c a t e di nc l i n i c a lp r a c t i c eb e c a u s eo fi t sm o d e r a t ea c t i v i t y ， r a p i dm e t a b o l i s ma n ds h o r th a l fl i f et i m e ，t h e r e f o r ea c c u m u l a t e dt o x i c i t yo f t e n a p p e a r e di nt h ep a t i e n t sf o rk e e p i n ga ne f f e c t i v ep l a s m ac o n c e n t r a t i o nb yt h ef r e q u e n t a d m i n i s t r a t i o n t h u s ，i ti sc o n s p i c u o u st od e v e l o pn e wg e n e r a t i o no ft h el i g u s t r a z i n e d r u g sf o rt r e a t m e n to fc e r e b r o c a r d i a cv a s c u l a rd i s e a s e sf r o mm o l e c u l a rm o d i f i c a t i o n s t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p s t u d i e si n d i c a t e dt h a t p y r a z i n er i n g o f l i g u s t r a z i n em i g h tl a r g e l yb et h ed e t e r m i n a n to fi t sp h a r m a c o d y n a m i c s ，w h i l et h e s u b s t i t u t e dg r o u p sm i g h tp r i m a r i l yg o v e r ni t sp h a r m a c o k i n e t i c sa n dt o x i c i t y o n eo f t h ef r e q u e n t l yu s e da n de f f i c i e n ta n t i - p l a t e l e ta g g r e g a t i o na g e n t si so z a g r e l ，w h o s e s t r u c t u r ei sc o m p o s e db yt w op a r t s ：a ni m i d a z o l er i n ga n dac i n n a m i ca c i d i n 9 山黄办呈硕士学位论文 a c c o r d a n c e 、析t i lt h es t r u c t u r ef e a t u r eo fo z a g r e l w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d2 0 c o m p o u n d s w eu s et h el i g u s t r a z i n er i n ga sai s o s t e r eo ft h ei m i d a z o l er i n ga n d c o m b i n e di tw i t has e r i e so fh y d r o x yc i n n a m i ca c i d s c i n n a m a t e ss u c ha sf e r u l i ca c i d t h r o u g he t h e rl i n k a g e b e s i d e so z a g r e l ，t h e r e a r es t i l ls o m ec o m m o n l yu s e d a n t i - i s c h e m i aa g e n t ss u c ha sp i r a c e t a m ，s a l i c y l i ca c i d sa n dc o u m a r i n s b a s e do nt h e p r i n c i p l eo fc o m b i n a t i o n , w ec o m b i n e dt h es t r u c t u r eo fl i g u s t r a z i n e 、析t l lt h e s ea g e n t s a n do b t a i n e dl0n o v e ll i a g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e s b yi n t r o d u c i n gs t r u c t u r e so fe f f e c t i v e a n t i - - p l a t e l e ta g e n t si n t ot h et m pw eh o p et og e ti m p r o v e da n t i - - c v da c t i v i t ya l o n g w i t l lg o o da d m ec h a r a c t e r a l lt h en e w l ys y n t h e s i z e dc o m p o u n d sh a v en o tb e e nr e p o r t e di nl i t e r a t u r e ，a n d t h e i rc h e m i c a ls t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db yi r , 1 hn m ra n de s i m s a c t i v i t ya s s a y s ： ( 1 ) a n t i - p l a t e l e ta g g r e g a t i o na s s a y ：t h ei n h i b i t i o no fp l a t e l e ta g g r e g a t i o no ft h e c o m p o u n d s w a st e s t e d u s i n g an e w l y d e v e l o p e dm e a s u r i n g m e t h o di e m i c r o p l a t e - r e a d e r - n e p h e l o m e t r y t h ep o s i t i v ec o n t r o ld r u gi so z a g r e l t h er e s u l t s w e r ea sf o l l o w i n g ：s e v e r a lc o m p o u n d sd e r i v e df r o mc i n n a m i ca c i d ：a 2 ，a 3 ，a 4 ， a 5 ，a 6s h o w e dh i g h e ri n h i b i t i n ga c t i v i t yt h a no z a g r e l ( i c 5 0 = 0 3 6 0m m ) ，、) l ，i t l li c 5 0 v a l u e so fo 17 6 ，o 1 5 7 ，o 18 2 ，0 161a n d0 0 5 4m m o l l ，r e s p e c t i v e l y e s p e c i a l l y ， c o m p o u n da 6d i s p l a y e de x c e l l e n ta c t i v i t y ( i c 5 0 = 0 0 5 4m m o l l ) ，6 7f o l db e t t e rt h a n o z a g r e l s 仃u c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i p sw e r es u m m a r i z e da sf o l l o w s ：( i ) c a r b o x y l g r o u p a tt h es t r u c t u r eo fc i n n a m i ca c i di s i m p o r t a n tf o rk e e p i n gt h ea n t i - p l a t e l e t a c t i v i t y , ( i i ) l i g u s t r a z i n e c i n n a m i ca c i dd e r i v a t i v e s 、 ，i t l lo n em e t h o x yo nt h eb e n z e n e r i n go fc i n n a m i ca c i de x h i b i t e dh i g ha c t i v i t y , w h i l et w om e t h o x y sd e c r e a s et h ea c t i v i t y , ( i i i ) w h e ne l e c t r o nw i t h d r a w i n gg r o u p ss u c ha s - c 1 ，- b ra tt h eb e n z e n er i n go ft h e c i n n a m i ca c i d ，t h ei n h i b i t o r ya c t i v i t i e so fc o m p o u n d sw e r ed e c r e a s e d ( 2 ) p r o t e c t i n gv a s c u l a re n d o t h e l i a lc e l l sa g a i n s th y p e r o x i ca c u t ei i l i u r ya s s a y ： t h e s el i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e sh a v eb e e nt e s t e df o rp r o t e c t i n gv a s c u l a re n d o t h e l i a l c e l l sa g a i n s th y p e r o x i ca c u t ei n j u r y t h ev i a b i l i t yo fi n j u r e de n d o t h e l i a lc e l l si s a s s e s s e db ym e t h y l t h i a z o l y l t e t r a z o l i u m ( m t t ) a s s a y t h eb i o l o g i c a lr e s u l t so b t a i n e d 1 0 厶茹办；硕士学位论文 f r o mo u re x p e r i m e n t sh a v ed e m o n s t r a t e dt h a tc o m p o u n d sa 7 2 ，a 5 ，d ip r e s e n t e x c e l l e n tc e r e b r o c a r d i a cv a s c u l a ra c t i v i t i e sw i t l le c 5 0v a l u e so fo 0 2 0 0 0 4 6a n d 0 0 0 4m m ，r e s p e c t i v e l y , b e i n gm o r ea c t i v et h a np o s i t i v ec o n t r o ld r u gl i g u s t r a z i n e ( e c 5 0 = 0 6 0 0m m ) i nc o n c l u s i o n , 3 0n o v e ll i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e sh a v e b e e nd e s i g n e da n d s y n t h e s i z e d t h ep r e l i m i n a r yb i o l o g i c a lr e s u l t sh a v ed e m o n s t r a t e dt h a ts o m e l i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e sw e r ef o u n dt oh a v eb e t t e ra c t i v i t i e st h a np o s i t i v ec o n t r o ld r u g ， w h i c hi ss i g n i f i c a n ti nd e v e l o p i n gn e wg e n e r a t i o no ft h el i g u s t r a z i n ed r u g sf o r t r e a t m e n to fc e r e b r o c a r d i a cv a s c u l a rd i s e a s e s k e yw o r d s ：l i g u s t r a z i n e ，l i g u s t r a z i n ed e r i v a t i v e s ， c h e m i c a l s y n t h e s i s ， c e r e b r o c a r d i a cv a s c u l a r a c t i v i t y , a n t i p l a t e l e ta g g r e g a t i o n ， e n d o t h e l i a lc e l l l l 厶囊办呈硕士学位论文 1 2 符号说明 a d pa d e n o s i n ed i p h o s p h a t 二磷酸腺苷 a i r a g g r e g a t i o ni n h i b i t i o nr a t e 聚集抑制率 c i i uc e r e b r a li s c h e m i aa n dr e p e r f u s i o n脑缺血再灌注损伤 l n j u r y d c c d i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e 二环已基碳二亚胺 d m f ，n - d i m e t h y lf o r m a m i d e m 一二甲基甲酰胺 h i e h y p o x i ci s c h e m i ae n c e p h a l o p a t h y新生儿缺氧缺血性脑病 l h - n m r 1h n u c l e a r m a g n e t i cr e s o n a n c e核磁共振氢谱 i ri n f r a r e da b s o r p t i o ns p e c t r u m红外光谱 l i gl i g u s t r a z i n e j i l 芎嗪 m i r i m y o c a r d i al i s c h e m i a - r e p e r f u s i o n心肌缺血再灌注损伤 m j u r y m t t m e t h y lt h i a z o l y lt e u a z o l i u ma s s a y 甲基噻唑蓝比色法 p p pp l a t e l e t p o o r - p l a s m a贫血小板血浆 p i 强p l a t e l e t r i c h p l a s m a富血小板血浆 t b a b t e t r a b u t y la m m o