（有机化学专业论文）固体酸催化下含氮杂环化合物的合成.pdf

摘要 摘要 化学在人类社会发展的历史过程中起着十分重要的作用。但同时，随着人类物质生 活不断提高和工业的高度发展，大量排放的工业和生活污染物却反过来使人类的生存环 境迅速恶化，给人类本来绿色和平的生态环境带来了危机。针对化学工业所造成的污染 现象，化学家们正努力改变这种状况。固体酸催化剂因其具有独特的酸性、高活性、高 选择性、制备方便、无三废污染、简化产品分离程序等优点，是一类对环境友好的催化 剂，有着广泛的应用前景，倍受人们的关注和重视。 在过去的十年中，二氧嘧啶酮的衍生物表现出了重要的药理活性，如钙拮抗剂，降 压剂，0 1 a - 拮抗物以及神经肽拮抗剂等。近来，科学家们又发现几种具有生理活性的天 然海洋生物碱，都含有5 羧基二氢嘧啶酮结构。其中最引人关注的是b a t z e l l a d i n e 碱， 已发现它是潜在的h 1 v g p - 1 2 0 一c d 4 抑制剂。用糖醛作原料得到的二氢嘧啶酮类化合物 呵能表现出比单纯杂环化合物更好的对细胞的亲和性，有望提高其生物活性，并增加其 水溶性。因此，这类化台物的合成引起了人们的重视。其中b i g i n e t l i 反应是合成二氢嘧 啶酮的重要方法。 本文首先对近年来b i g i n e l l i 反应的进展进行了综述，并对b i g i n e l l i 反应进行了进一 步的研究。 醛、b 酮酸酯和尿素在甲基磺酸催化下用乙醇作溶剂合成3 ，4 - 二氢嘧啶- 2 一酮 ( d h p m s ) ，和传统b i g i n e l l i 反应条件相比，该方法反应时间短，产率高。 糖醛，乙酰乙酸乙酯和尿素在y b ( o t f ) 3 催化下，甲苯作溶剂，8 0 。c 反应可得到 c 4 位连有糖基d h p m s 。 关键词：b i g i n e l l i 反应；二氢嘧啶酮：甲基磺酸：合成；糖醛；y b ( o t 0 3 ；糖基d h p m s a b s t r a c t a b s t r a c t p o l l u t i o n s ，e s p e c i a l l yc a u s e db yc h e m i c a li n d u s t r y , h a v eb e c o m eas e v e r ep r o b l e mi n r e c e n ty e a r s i no r d e rt or e s o l v et h ep r o b l e m ，c h e m i s t sh a v eb e e nm a k i n gg r e a te f f o r t st o a c h i e v et h ee n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l ys y n t h e s i s s o l i da c i dh a sa t t r a c t e dm u c ha t t e n t i o nf o r r e a l i z i n gt h i sp u r p o s ed u et oi t su n i q u ea c i d i t y , h i 曲a c t i v i t ya n de f f i c i e n c ya sa no r g a n i c r e a c t i o nc a t a l y s t i nt h ep a s td e c a d e ，d i h y d r o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sh a v eb e e nf o u n dt ob ei m p o r t a n t d r u g p o t e n t i a l sa st h ei n t e g r a lb a c k b o n eo fs e v e r a lc a l c i u mc h a n n e lb l o c k e r s ，a n t i h y p e r t e n s i v e a g e n t s ，- l a a n t a g o n i s t s ，a n dn e u r o p e p t i d ea n t a g o d i s t s ，r e c e n t l y ，t h ec o r es u b s t r u c t u r eo f d i h y d r o p y r i m i d i n o n e - - 5 - c a r b o x y l a t e w a sa l s of o u n di ns e v e r a lm a r i n ea l k a l o i d sw i t h i n t e r e s t i n gb i o l o g i c a la c t i v i t i e s m o s tn o t a b l ya m o n gt h e ma r et h eb a t z e l l a d i n ea l k a l o i d s ， w h i c hh a v eb e e nf o u n dt ob e p o t e n t i a lh i v g p 一12 0 一c d 4i n h i b i t o r s m o r er e c e n t l y , o f p a r t i c u l a ri n t e r e s ta r er e a c t i o n su s i n gc a r b o h y d r a t e sd e r i v a t i v e sa st h ea l d e h y d ec o m p o n e n t d u et ot h ei n c r e a s eo f t h eb i o a v a i l a b i l i t y , w a t e rs o l u b i l i t yo f t h ep r o d u c t sa n dt h eg e n e r a t i o no f an e wf a m i l yo fc - n u c l e o s i d e a n a l o g u e s c o n s e q u e n t l y , t h es y n t h e s i so fc o m p o u n d s c o n t a i n i n gt h eh e t e r o c y c l i cn u c l e u sh a sg a i n e di m p o r t a n c e w h i l eb i g i n e l l ir e a c t i o ni st h e m a i nm e t h o do f t h es y n t h e s i so f d i h y d r o p y r i m i d i n o n e s i nt h i sp a p e r , t h er e c e n tp r o g r e s so fb i g i n e l l ir e a c t i o nw a sr e v i e w e d ，a n df u r t h e rs t u d yo n s e a r c h i n ga n e f f i c i e n t c a t a l y s tf o r t h er e a c t i o nw a sd e s c r i b e d i na d d i t i o n ，s o m en e w d i h y d r o p y r i m i d i n o n ed e r i v a t i v e sc o n t a i n i n gs u g a rm o i e t yw e r es y n t h e s i z e db yt h et h r e e c o m p o n e n tb i g i n e l l ir e a c t i o n a ne f f i c i e n t s y n t h e s i so f3 , 4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 一o n e s ( d h p m s ) f r o ma l d e h y d e s ， 1 3 - k e t o e s t e r sa n du r e ai ne t h a n o ls o l u t i o nu s i n gm e t h a n e s u l f o n i ca c i d ( c h 3 s 0 3 h ) a st h e c a t a l y s tw a sd e s c r i b e d c o m p a r e dw i t ht h ec l a s s i c a lb i g i n e l l ir e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h i sm e t h o d h a st h ea d v a n t a g e so f e x c e l l e n ty i e l d sa n ds h o r tr e a c t i o nt i m e i na d d i t i o n ，w ea l s oe x p l o r e dt h ep r e p a r a t i o no fan e wk i n do fd h p m sc o n t a i n i n ga s u g a rm o i e t yu s i n gc a r b o h y d r a t ea l d e h y d ea so n eo ft h ec o m p o n e n to fb i g i n e l l ir e a c t i o n a b s t r a c t c a t a l y z e db yy b ( o t f ) 3 t h et h r e e - c o m p o n e n tr e a c t i o nw a sc a r r i e do u tw i t he t h y la c e t o a c e t a t e u r e aa n dap r o t e c t e dc a r b o h y d r a t ea l d e h y d ei nt h ep r e s e n c eo fac a t a l y t i ca m o u n to fy b ( o t i ) 3 a t8 0 。ci nt o l u e n e w i t ht h i sm e t h o d ，as e r i e so fc - n u c l e o s i d ea n a l o g u e sw e r eo b t a i n e d t h e s t r u c t u r e so ft h ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e do nt h eb a s i so ft h ea n a l y s e so f1 h n m r ， ”c n m ra n dm ss p e c t r a k e y w o r d s ：b i g i n e l l ir e a c t i o n ；d i h y d m p y r i m i d i n - 2 ( 1 h ) 一o n e s ；m e t h a n e s u l f o n i ca c i d ；s y n t h e s i s ； y b ( o t f h ，c a r b o h y d r a t ea l d e h y d e i l l 保护知识产权声明 ( j 诙靠t ) ，是河北大学化学与环境科学学院的( 二。口五) 届( 砍壬) 研究生。 本人为获得河北大学( 砍士) 学位证书所提交的题目为： ( 陋1 季致懈4 匕下表哳 匕合物岛仓反 ) 的( 圳参) 学位论文，是我个人在导师( 彦。卜云 教授) 指 导并与导师合作下取得的研究成果，研究工作及取得的研究成果是在 河北大学所提供的研究经费及导师的研究经费资助下完成的。本人完 全了解并严格遵守中华人民共和国为保护知识产权所制定的各项法 律、行政法规以及河北大学的相关规定。 本人声明如下：本人以任何形式公开和传播科研成果和科研工作 时，包括发表的学术论文、学术交流、科技咨询和科技成果转让等行 为时，如果涉及到本论文所包含的研究内容和研究成果，本人将征得 叶 指导教师( 拿c i 、7 、教授) 和河北大学的书面同意和授权。如果 违反本声明，本人承担法律责任。 声明人：签名( 章) 娩h日i 期：7 柙了6 彳 河北大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特另1 1 ) j n 以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河北大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确 的说明并表示了致谢。 作者签名：翌盛堑工日期：地【年厶月j l 同 学位论文使用授权声明 本人完全了解河北大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。学校可以公柿 论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 本学位论文属于 1 、保密1 3 ，在年月日解密后适用本授权声明。 2 、不保密日。 ( 请在以上相应方格内打“巾) 射纂 前言 日l j舌 化学在人类社会发展的历史过程中起着十分重要的作用。但同时，随着人类物质生 活的不断提高和工业的高度发展，大量排放的工业和生活污染物却反过来使人类的生存 环境迅速恶化，给人类本来绿色和平的生态环境带来了危机。针对化学工业所造成的污 染现象，化学家们正努力改变这种状况。发展无公害污染的有机合成及工业应用，发展 洁净的制造技术。这种无环境污染、无公害的化学叫绿色化学( g r e e nc h e m i s t r y ) 。发 展这种无公害的技术是解决这一问题的根本举措。 众所周知，许多有机反应是酸催化的反应。传统的液体酸催化剂催化化学反应容易 产生环境污染，且催化剂不容易回收，反应条件苛刻，后处理繁杂，产率和选择性低。 固体酸催化剂在有机合成反应中广泛应用，这类催化剂价廉易得，不污染环境，不腐蚀 设备，容易回收，可重复使用，所催化的反应条件温和，产率和选择性高，后处理简便。 这类催化剂还具有的独特的催化性能，是液体催化剂所不能代替的。设计合成对人类健 康、对环境更安全的化合物，探求新的、更安全、对环境更友好的化学合成路线和生产 工艺，是目前绿色化学的研究重点。利用国体酸催化剂催化有机反应的研究属于绿色化 学的一部分，研制、使用固体酸催化剂催化有机反应具有重要的学术研究价值和广阔的 应用前景，而这一领域的研究也已经引起了基础研究化学家和工业化学家的极大兴趣。 此类催化剂应用于工业生产会产生巨大的经济效益，社会效益和环境效益。 关于固体酸的研究与开发，国际上开展这方面工作最早的是比利时的l a s z l o 小组： 进入九十年代以来，这方面的报道呈上升趋势，英国的c l a r k 、日本的| z u m i 、法国的 v i l l e m i n 、印度的c h o u d a r y 小组都从事固体酸催化有机反应的研究。国内报道的有山东 大学和我们研究小组在从事这一方面的研究。尽管各国研究小组都在进行竞争性工作， 但各有特色与重点，有许多待研究的课题。 1 8 9 3 年b i g i n e l l i 首次报道了乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在浓盐酸催化下于乙醇中加 热回流1 8 h 得到了3 ，4 一二氢嘧啶- 2 酮衍生物，这一合成法称为b i g i n e l l i 反应或b i g i n e l l i 缩合。近年来，研究发现3 ，4 一二氢嘧啶2 酮类化合物具有与1 ，4 - 二氢毗啶衍生物相 似的药理活性，如钙拮抗性、降压性、a l a - 拮抗物等，因此，b i g i n e l l i 反应的研究引起了 河北大学理学硕 学位论文 人们的极大重视。这一环缩合反应早期是以p 一酮酸酯、芳香醛和尿素为代表，现在这种 杂环化合物的合成范围已经得到相当程度的扩展，三种反应原料都有了很大的变化，已 得到大量的多官能化的嘧啶衍生物。该多元反应在组合化学中的重要性使得化学家们对 b i g i n e l l i 反应产生了新的兴趣，合成各种新颖的二氢嘧啶酮类似物的论文和专利的数量 不断增加。对b i g i n e l l i 合成方法的研究成为生物活性有机杂环化合物研究的热点之一。 近几年，科学家们又发现几种具有生理活性的天然海洋生物碱，都含有5 一羧基二氢嘧 啶酮结构。其中最引入关注的是b a t z e l l a d i n e 碱，已发现它是潜在的h i v g p 一1 2 0 一c d 4 抑 制剂。因此，这些含有杂环的化台物的合成引起了人们的重视。近来，文献报道了一些 制备的改进方法或者是对经典的锅法”的改进，如用多聚磷酸酯( p p e ) ，路易斯酸， 镧系化合物，或者是新颖的但更复杂的多步合成的研究。此外，在微波辐射下b i g i n e l l i 反应的速度和产率都可极大提高。还有报道合成的组合方法，固相反应或氟相反应 ( f l u o r o u s - p h a s er e a c t i o n ) 。本文中，我们报道了用c h 3 s 0 3 h 作催化剂的一种实用的 b i g i n e l l i 缩合方法。 糖作为重要的生物活性物质之一，在生物代谢中起着至关重要的作用，而将具有生 物活性的含氮杂环类化合物，与具有牛物信息识别性质的糖类化合物相结合可构成一类 新的糖苷类化合物。这类化合物可能表现出比单纯杂环化合物更好的对细胞的亲和性， 有望提高其生物活性，并增加其水溶性。因此，本文中我们进一步研究了通过b i g i n e l l i 缩合合成糖基二氢嘧啶酮衍生物的方法，合成了一系列糖基二氢嘧啶酮衍生物。 参考文献： i h i n o ，m e ta l , r e a c t i o no f b u t a n ea n di s o b u t e n ec a t a l y z e db yt i t a n i u mo x i d et r e a t e dw i t hs u l p h a t ei o n s o l i ds u p e r a c i dc a t a l y s t , j ：c h e ms o cc h e mc o m m u n ，1 9 7 9 ，11 4 8 2 k o c i e n s k i ，p j p r o t e c t i v eg r o u p ：v e r l a g ，s t u t t g a r t ，1 9 9 4 3 b a l o g h ，j m ；l a s z l o ，es o r g a n i cc h e m i s t r yu s i n gc l a y s ：s p r i n gv e r l a g , n e wy o r k ，1 9 9 3 4 g r e e n e ，twa n dw u t s ，p c tm “p r o t e c t i v eg r o u p si no r g a n i cs y n t h e s i s ”，2 n de d ，j o h nw i l e y s o n s n e w l 协r k ，1 9 9 1 ，p p 6 8 8 7 ，1 6 0 1 6 1 5 r o v n y a k ，gc ；k i m b a l l ，s d ；b e y e r , b ；c u c i n o t m , g ；d i m a r e o ，j d ；g o u g o u t a s ，j ；h e d b e r g ，a ； m a l l e y , m ；m c c a r t h y , jp ；z h a n g ，r ；m o r e l a n d ，s c a l c i u me n t r yb l o c k e r sa n da c t i v a t o r s ： ， 前言 c o n f o r m m i o n a la n ds t r u c t u r a ld e t e r m i n a n t so fd i h y d r o p y r i m i d i n ec a l c i u mc h a n n e lm o d u l a t o r sjm e d c h e m 1 9 9 5 ，3 8 ，1 1 9 6 s n i d e r , b b ；s h i ，z b i o m i m e t i cs y n t h e s i so f ( + - ) - c r a r n h i n e sa ，b ，c1 ，a n dc 2 r e v i s i o n o f t h e s t r u c t u r eo f c r a m b i n e sba n dc 1 ，o r g c h e m1 9 9 3 ，5 8 ，3 8 2 8 7 p a t i l ，a d ；k u m a r , n v ；k o k k e ，wc ；b e a n ，m f ；f r e y e r , a j ；d eb r o s s e ，c ；m a i ，s ；t r u n e h ，a - ； f a u l k n e r , d j ；c a r t e ，b ；b r e e n ，a l ；h e r t z b e r g , r p ；j o h n s o n ，r k ；w e s t l e y , j1 w ；p o n s ，b c m ， n o v e la l k a l o i d sf r o mt h es p o n g eb a t z e l l as p ：l n h i b i t o r so fh i vg p l 2 0 h u m a nc d 4b i n d i n g zo r g c h e m1 9 9 5 ，6 0 ，i1 8 2 8 ( a ) k a p p e ，c o 1 0 0y e a r so f t h eb i g i n e l l id i h y d r o p y r i m i d i n es y n t h e s i s t e t r a h e d r o n1 9 9 3 ，4 9 ，6 9 3 7 ( b ) l u ，j ；y e n g ，b ；b a i ，y ；m a , h r e c e n ta d v a n c ei nt h es y n t h e s i so f 3 ，4 d i h y d r o p y r i m i d i n o n e s c h i n o r gc h e m2 0 0 1 ，2 1 6 4 0 9 k a p p e ，c o ；f a l s o n e ，s f p o l y p h o s p h a t ee s t e r - m e d i a t e ds y n t h e s i so fd i h y d r o p y r i m i d i n e s i m p r o v e d c o n d i t i o n sf o r t h eb i g i n e l l ir e a c t i o n s y n l e t t1 9 9 8 ，7 1 8 10h u ，e h ；s i d l e r , dr ；d o l l i n g ，u h u n p r e c e d e n t e dc a m l y t i ct h r e ec o m p o n e n to o e 。p o tc o n d e n s a t i o n r e a c t i o n ：a ne f f i c i e n ts y n t h e s i so f5 - a l k o x y c a r b o n y l - 4 - a r y l 一3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( 1 h ) 一o n e s jo r g c h e m1 9 9 8 ，6 3 ，3 4 5 4 i1 r a n u ，b c ；h a j r a ，a ；j a n a ，ui n d i u m ( i i i ) c h l o r i d e - c a t a l y z e do n e p o ts y n t h e s i s o f d i h y d r o p y r i m i d i n o n e sb yat h r e e c o m p o n e n tc o u p l i n go f1 , 3 - d i c a r b o n y lc o m p o u n d s ，a l d e h y d e s ，a n d u r e a ：a ni m p r o v e dp r o c e d u r ef o rt h eb i g i n e l l ir e a c t i o n ，o r g c h e m2 0 0 0 ，6 5 ，6 2 7 0 12 r a m a l i n g a , k ：v i j a y a l a k s h m i ，p _ ；k a i m a l ，一n b b i s m u t h ( 1 ) 一c a t a l y z e ds y n t h e s i s o f d i h y d r o p y r i m i d i n o n e s ：i m p r o v e dp r o t o c o lc o n d i t i o n sf o rt h eb i g i n e l l ir e a c t i o n s y n l e t t2 0 0 1 ，8 6 3 13 l u ，j ；b a i ，y ；w a n g , z ；y a n g ，b ；m a ，h o n e - p o ts y n t h e s i so f3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 一2 ( 1 h ) 。o n e s u s i n gl a n t h a n u mc h l o r i d ea sac a t a l y s t t e t r a h e d r o nl e t t 2 0 0 0 ，4 1 ，9 0 7 5 1 4 m a , y ；q i a n ，c ；w a n g ，l ；y a n g , m l a n t h a n i d et r i f l a t ec a t a l y z e db i g i n e l l ir e a c t i o n - o n e 。p o ts y n t h e s i s o f d i h y d r o p y r i m i d i n o n e su n d e rs o l v e n t - f r e ec o n d i t i o n s j _ o r g c h e m 2 0 0 0 ，6 5 ，3 8 6 4 1 5 a t w a l ，k s ；r o v n y a k ，qc ；o r e i t l y , b c ；s c h w a r t z , j s u b s t i t u t e d1 ，4 - d i h y d r o - p y r i m i d i n e s s y n t h e s i so fs e l e c t i v e l yf u n c t i o n a l i z e d2 - h e r e t o - 1 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n e s o r g c h e m 1 9 8 9 ，5 4 ，5 8 9 8 1 6 ( a ) s t e f a n i ，ha ；g a t h ，p m 3 ，4 - d i h y d r o p y r i m i d i n 2 ( i h ) 。o n e s 2f a s ts y n t h e s i su n d e rm i c r o “。 3 河北大学理学硕士学位论文 i r r a d i a t i o n s y n t h c o m m u n2 0 0 0 ，3 0 ，2 16 5 ( b ) x i a ，m ；w a n g , vga ne f f i c i e n tp r o t o c o lf o rt h e l i q u i d 。p h a s es y n t h e s i s o f m e t h y l3 ，4 _ s i h y d r o p y r i m i d i n - 2 ( 1h ) 一o n e 一5 一c a r b o x y l a t ed e r i v a t i v e s s y n t h e s i s2 0 0 3 ，2 ，2 6 2 ( c ) t u ，s j ；z h o u ，j f ；c a i ，pj ；w a n g ，h ；f e n g ，j c ac o n v e n i e n tf e r r i c c h l o r i d e c a t a l y z e ds y n t h e s i so f5 - a l k o x y c a r b o n y l 一4 一a r y l - 3 4 - d i h y d r o p y f i m i d i n 一2 ( i h ) o n e su n d e r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n s y n t hc o m m u n2 0 0 2 ，3 2 ，1 4 7 17 ( a ) w i p f , p ；c u n n i n g h a m ，a as o l i dp h a s ep r o t o c o lo ft h eb i g i n e l l i d i h y d r o p y r i m i d i n es y n t h e s i s s u i t a b l ef o rc o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 5 ，3 6 , 7 8 1 9 ( b ) s t u d e r , a ；j e g e r , p ；w i p f , p ；c u r r a n ，d rf l o u r o u ss y n t h e s i s ：f l u o r o u sp r o t o c o l sf o r t h eu g ia n db i g i n e l l im u l f i c o m p o n e n t c o n d e n s a t i o n s ，o r e , c h e m 1 9 9 7 ，6 2 ，2 9 1 7 i8 y a d a v , j s ；r e d d y ，bv s ；s r i n i v a s ，r ；v e n u g o p a l ，c 二r a m a l i n g a m ，7 rl i c l 0 4 一c a t a l y z e do n e ，p o t s y n t h e s i so f d i h y d r o p y r i m i d i n o n e s ：a ni m p r o v e dp r o t o c o lf o rb i g i n e l l ir e a c t i o n s y n t h e s i s2 0 0 1 ，1 3 4 1 19 d o n d o n i ，a ；m a s s i ，a p a r a l l e l s y n t h e s i s o f d i h y d r o p y r i m i d i n o n e su s i n gy b ( 川) r e s i na n d p o l y m e r - s u p p o r t e ds c a v e n g e r su n d e rs o l v e n t f r e ec o n d i t i o n s ag r e e nc h e m i s t r y a p p r o a c ht o t h e b i g i n e l l lr e a c t i o nt e t r a h e d r o nl e t t2 0 0 1 ，4 2 ，7 9 7 5 2 0 p e n g ，j ；d e n g ，yi o n i cl i q u i d sc a t a l y z e db i g i n e l l ir e a c t i o nu n d e rs o l v e n t f r e ec o n d i t i o n st e t r a h e d r o n l e t t2 0 0 1 ，4 2 ，5 9 17 2 1 j i n ，下s ；z h a n g ，s l ；l i ，一s p - t o l u e n e s u l f o n i ca c i dc a t a l y z e de f f i c i e n ts y n t h e s i so f d i h y d r o p y r i m i d i n e s ：i m p r o v e dh i g hy i e l d i n gp r o t o c o lf o rt h eb i g i n e l l ir e a c t i o ns y n t hc o m m u n 2 0 0 2 ， 3 2 f 1 2 ) ，1 8 4 7 2 2 h a n e s s i a n ，s p r e p a r a t i v ec a r b o h y d r a t ec h e m i s t r y , 1 9 9 6 2 3 d o n d o n i ，a ；m a s s i ，a ；s a b b a t i n i ，s ；b e r t o l a s i ，v ，t h r e e - c o m p o n e n tb i g i n e l l ic y c l o c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n u s i n g c g l y c o s y l a t e ds u b s t r a t e s p r e p a r a t i o n o f a c o i l e do f d i h y d r o p y r i m i d i o n e g l y c o c o n j u g a t e sa n dt h es y n t h e s i so f c g l y c o s y l a t em o n a s t r o la n a l o g u e s ，, i o r g c h e m 2 0 0 2 ，6 7 , 6 9 7 9 4 第1 章二氢嘧啶酮合成研究进展 第l 章二氢嘧啶酮合成研究进展 1 8 9 3 年b i g i n e l l i 首次报道了乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在浓盐酸催化下于乙醇中加 热回流1 8 h 得到3 ，4 一二氢嘧啶。2 酮衍生物，这一合成法称为b i g i n e t l i 反应或b i g i n e l l i 缩合。近年来，研究发现3 ，4 - 二氢嘧啶2 酮类化合物具有1 ，4 - 二氢吡啶衍生物相似 的药理活性，如钙拮抗性、降压性、( 1 a - 拮抗物【2 】等，因此，b i g i n e l l i 反应的研究引起了 人们的极大重视。这一环缩合反应早期是以6 酮酸酯、芳香醛和尿素为代表，现在这种 杂环化合物的合成范围已经得到相当程度的扩展，三种反应原料都有了很大的变化，已 得到大量多官能化的嘧啶衍生物。如s c h e m el ： r 2 。人h z s c h e m e l e = e s t e r ( 酯基) ，m n i d e ( 酰胺基) ，a c y l ( 酰基) ，n i t r o ( 硝基) 2 ；- - 0 ，s ，n r ；r l r 3 = h ，a l k y l ( 烷基) ，( b e t ) a r y l ( 杂) 芳基 该反应在组合化学中的重要性使得化学家们对b i g i n e l l i 反应产生了新的兴趣，合成 各种新颖的二氢嘧啶酮类似物的论文和专利的数量不断增加。1 9 9 3 年k a p p e 对二氢嘧 啶酮类化合物的研究和b i g i n e l l i 反应进行了详细的综述3 1 。2 0 0 0 年，k a p p e 又对d h p m 衍生物的生理活性做了综述【4 】近几年来对b i g i n e l l i 合成方法的研究成为生物活性有机 杂环化合物研究的热点之一【”。本文从反应机理、反应物的结构变化、d h p m 合成方法 几个方面进行综述。 1 反应机理 化学家们曾经详细地研究过b i g i n e l l i 反应可能的三种基本反应途径1 6 - 8 1 0 目前为人 们普遍接受的反应机理如s c h e m e 2 所示嗍，反应的关键步骤是醛和脲在酸催化下n 一酰基 亚胺离子中间体2 的形成。形成的酰基亚胺离子中间体遇到含有活泼氢的羰基化合物， z 附i r 问北大学理学硕士学位论文 很可能通过后者的烯醇式互变异构体，形成开链的酰脲3 ，酰脲进一步环化，得到相应 的6 一羟基嘧啶4 ，酸性条件下脱水得到最终产物二氢嘧啶酮1 。因此，反应机理称为d 酰胺基的烷基化，或称为c 【酰脲的烷基化【9 】。根据上述机理，单取代的尿素和硫脲只得 到n 一单烷基化的d h p m s l 2 l ，n ，n7 一二取代的尿素在该条件下不反应。 b 1 邕：太蠢八。3 型2 q j 【。 i 2 蠢n “ j 妙 。淼。 1 3 s c h e m e 2 虽然研究中未能分离出高度活泼的中间体酰基亚胺正离子2 ，同时1 h n m r1 3 c n m r 谱也没有检测到该中问体，但当用体积较大的2 ，2 - 二甲基丙酰乙酸乙酯或强吸电子性 的三氟甲基取代的b 一酮酸酯时，从反应体系中成功地分离出了中间体4 ，确证了s c h e m e 2 所描述的b i g i n e l l i 反应的机理。 b i g i n e l l i 反应机理的阐明使化学家们对改进这一反应的效率又有了新的兴趣。颓颖 的催化剂，特别是路易斯酸催化剂，用于促进关键的n 一酰基亚胺离子中间体的形成和 捕捉。有人提出这些l e w i s 酸通过和尿素氧相结合，使得n 酰基亚胺离子稳定。在 某些反应中，1 ，3 一二羰基化合物可以和稳定的l e w i s 酸发生螯合，使l ，3 一二羰基化合 物的烯醇体稳定。 2 反应的范围和限度 2 1 反应物 211 醛 6 一 p n h ：八 n h 叫上 一 一 州 ：k 。 m 一 m 太 o 一冷 三 第1 苹二氢嘭啶酮合成研究进展 在b i g i n e l l i 反应的三种反应物中，醛是可变程度最大的原料。总的来说，芳香醛的 反应效果最好。这些芳香醛可以是邻、间或对位含有吸电子基或给电子基的芳香醛，带 有吸电子基的间或对位取代的芳香醛b i g i n e l l i 反应产率最高。邻位取代的芳香醛由于取 代基位阻，产率明显降低。呋喃、硫酚、吡啶等杂环的醛一般d h p m 产物的收率也还 不错。脂肪醛d h p m 产物的收率更低，一般为1 0 4 0 ，但如果使用特殊的反应条件， 比如，路易斯酸催化剂，在无溶剂条件下，或是把醛基事先保护起来，产率会有提高。 例如，用1 ，3 一氧氮杂环戊烷保护的氰基醛、乙酰乙酸乙酯和尿素反应可以得到4 一氰甲 基d h p m5 ( 见s c h e m e 3 ) 1 1 2 。用合适的甲醛合成子在同样条件下可以得到c 4 未取代 的d h p m i “i 。 贮n 一 + 刖匙 m e c n ，t f a e d o 8 i 2 4 h s c h e m e3 h 5( 6 8 、 糖作为重要的生物活性物质之一，在生物代谢中起着至关重要的作用，而将具有生 物活性的含氮杂环类化合物，与具有生物信息识别性质的糖类化合物相结合可构成一+ 类 新的糖苷类化合物。这类化合物可能表现出比单纯杂环化合物更好的对细胞的亲和性， 有望提高其生物活性，并增加其水溶性，因此糖醛作原料的b i g i n e l l i 反应成为关