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反义寡核苷酸治疗的逆袭,目录,反义寡核苷酸强直性肌营养不良症试验流程及结果局限性改进措施反义寡核苷酸与RNA干扰的异同前景展望,反义寡核苷酸（ASO）,反义寡核苷酸严格按碱基互补配对原则,定向互补到靶mRNA上,形成mRNA-DNA双链,激活RnaseH,水解该mRNA,阻断mRNA进入细胞浆,使其蛋白质的翻译过程不能正常进行,从而阻断了翻译过程。,强直性肌营养不良症,强直性肌营养不良症是一类最普遍的肌营养不良症，这种遗传疾病患者的肌肉会逐渐萎缩和僵硬，最终难以行走、吞咽和呼吸，患者的眼睛、心脏和大脑也会受到影响。,致病机理,等位基因突变产生了一个包含有CUG重复序列的mRNA,该mRNA在细胞核内持续累积会介入并阻碍其他蛋白起作用，其中一个受到影响的蛋白是MBNL1，该蛋白帮助构建氯离子通道，对于肌肉的电信号控制非常重要，该蛋白受到影响使肌肉发出错误的电信号从而引发强直性肌营养不良症的相关症状。,治疗机制,反义寡核苷酸药物是带有化学修饰的短片段DNA，它能与有害RNA结合，其上的化学修饰使之能成为机体RNaseH酶的作用目标，从而激活RnaseH,水解该mRNA。,试验流程及结果,1、构建小鼠模型：构建转基因小鼠模型，使其在骨骼肌中高度表达CUGmRNA.,2、药物处理：一周两次皮下注射ASO，四周后，检测药物作用结果。ASOs处理后的RT-PCR结果,与ASOs非靶向关系的mRNA处理后结果与ASOs有靶向关系的mRNA处理结果,RNA的Northernblotting分析,为了检测肌肉中ASO作用的持续性，中断ASO15、37周后检测小鼠，发现相应的mRNA仍然能被降解，药物作用还在持续。,局限性,1、虽然对ASO的化学结构进行了改造，但是许多组织中摄入量不足以沉默mRNA,或作用时间较短，使其系统性使用受到了限制。2、局部注射ASO可诱导局部敲除，但是伴随有肌肉的损伤。,改进措施,可以结合脂质体包裹药物技术，脂质体具有很好的靶向性、缓释性，在组织中能保持较高的药物浓度，持续作用时间长，而且能显著减轻药物的毒副作用，提高药物治疗指数。,RNA干扰,当细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA时，外源dsRNA产生的小分子干扰RNA（siRNA）的反义链和多种核酸酶形成了沉默复合物(RISC)，RISC具有结合和切割mRNA的作用从而介导RNA干扰的过程。,反义寡核苷酸与RNA干扰的差异,RNA干扰现象发生在转录后水平，又称为转录后基因沉默反义寡核苷酸技术可以在复制、转录、表达3个水平上发挥作用主要机制有:(1)与基因组DNA结合,从复制与转录水平发挥反义阻止作用，(2)与mRNA的5末端的序列或核糖体结合位点结合,阻碍核糖体的结合,从而阻碍翻译,或使反义RNA与mRNA形成双链,以被水解酶水解,前景展望,人类基因组计划的完成以及分子生物学的发展，有助于人类找出对疾病发生起关键作用的靶基因，明确靶
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