（有机化学专业论文）有机双组分分子晶体的制备、反应及应用.pdf

南开大学硕士 研究生毕业论文 英文摘要 ab s t r a c t t h e t w o - c o m p o n e n t m o l e c u l a r c r y s t a l s p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e s o l i d - s t a t e r e a c t i o n . e s p e c i a l l y , t h e y h a v e g r e a t t h e o r e t i c a l a n d p r a c t i c a l i n t e r e s t i n t h e a b s o l u t e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s , as y m m e t r i c i n d u c t i o n a n d r e s o l u t i o n o f r a c e m i c c o m p o u n d s . i n o r d e r t o g e t m o r e i n f o r m a t i o n o n t h e f o r m a t i o n o f m o l e c u l a r c r y s t a l s a n d t h e i r c h e m i c a l r e a c t i v i t y , w e s t u d i e d t h e i r s o l i d - s t a t e p h o t o r e a c t i o n , s o l i d - s t a t e r e d u c t i o n a n d t h e r e s o l u t i o n o f r a c e m i c 1 , 1 - b i - 2 - n a p h t h a n o l ( b i n o l ) . o u r m a i n f i n d i n g s a r e as f o l l o w s : 1 , a s e r i e s o f t w o - c o m p o n e n t m o l e c u l a r c ry s t a l s f o r m e d b e t w e e n d i f f e r e n t d i a ry l a c e t i c a c i d s a n d a c r i d i n e w e r e p r e p a r e d a n d t h e i r s o l i d - s t a t e p h o t o r e a c t i o n s w e r e i n v e s t i g a t e d . mo r e o v e r , t h e r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n s u b s t i t u t e n t o n t h e b e n z e n e r i n g a n d c ry s t a l c h i r a l i t y , t h e m o l e c u l a r a r r a n g e m e n t p a t t e rn i n t h e c ry s t a l l a t t i c e a n d t h e r e a c t i o n p a t h w a y w e r e d i s c u s s e d . 2 , e s p e c i a l l y , i t w as f o u n d t h a t w h e n a r w as 4 - m e t h o x y p h e n y l g r o u p , o p t i c a l l y a c t i v e p r o d u c t w as i s o l a t e d . i t i s a s u c c e s s f u l e x a m p l e o f a b s o l u t e a s y m m e t r i c s y n t h e s i s i n t h e s o l i d s t a t e . 3 , a s e r i e s o f m o l e c u l a r c ry s t a l s f o r m e d b e t w e e n a r y lk e t o n e a n d e n a n t i o p u r e b i n o l w e r e p r e p a r e d a n d t h e i r s o l i d - s t a t e r e d u c t i o n w i t h s o d i u m b o r o h y d r o x i d e w e r e i n v e s t i g a t e d . 4 , r e d u c t i o n o f t w o - c o m p o n e n t m o l e c u l a r c r y s t a l f o r m e d b e t w e e n e n a n t i o p u r e b i n o l a n d a c e t y l f e r r o c e n e w i t h n a b i-i 4 g a v e o p t i c a l l y a c t i v e c o m p o u n d . i t s h o w s as y m m e t r i c i n d u c t i o n i n t h e s o l i d - s t a t e r e d u c t i o n m a y b e a t t r i b u t e d t o t h e c h i r a l m i c r o e n v i o m e n t o f m o l e c u l a r c ry s t a l . 5 , a c h i r a l h o s t c o m p o u n d w as p r e p a r e d f r o m l - g l u t a m i c a c i d a n d i t w a s s u c c e s s f u l l y u s e d i n t h e r e s o l u t i o n o f r a c - b i n o l k e y w o r d s : t w o - c o m p o n e n t m o l e c u l a r a s y m m e t r i c r e d u c t i o n , p h o t o r e a c t i o n , a c e t y l f e r o c e n e , b i n o l c r y s t a l , a b s r e s o l u t i o n , o l u t e a s y m m e t r i c d i a r y l a c t e t i c a c i d , s y n t h e s i s , a c r i d i n e , 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 前言 手性一直为广大化学工作者熟悉并密切关注d 1 。 手性是三维体的基本属 性，所谓手性是具有面对称关系的物体的非重叠性。一个物体如具有对称面或 对称中心，或四重交替对称轴，则这个物体无手性，反之，一个物体若无对称 面，无对称中心，也无四重交替对称轴，则这个物体有手性。 对于手性的研究可追溯到1 9 世纪，经过许多研究者的不懈努力，1 8 7 4 . 以j . h . v a n t h o ff和 j . a . l e b e l 各自 独立发表的论文为标志，立体化学诞生 了。为了得到手性化合物，许多化学工作者致力于不对称合成的研究。所谓不 对称合成在手性环境中把非手性原料转化为手性产物的方法。目 前这是最有效 的 最通用的方法。经过一百多 年的发展， 溶液中的不对称合成取得了 令人瞩目 的成就，而固态下却没有得到足够的发展。这里也存在着历史的原因。古希腊 哲学家亚里士多德曾 经说过， 在没有溶剂的情况下不会有反应发生。这句话深 刻影响了欧洲科学的发展，并且也是溶液中的反应得以迅速发展的历史原因。 即使找不到合适的溶剂， 许多化学家仍致力于溶液中的反应。 实际上， 确实有 许多 反 应在固 态下非 常 好的 发生了 2 1 早 在1 9 1 8 年k o h l s c h u tt e r 就曾 对固 相反 应进行了 研究 3 1 ， 并提出 了固 相反 应的最小移动原则的假设，即在固相中，参加反应的分子或原子保持最小距离 的 移动， 且固相反应的方式及产物结构都受到晶体三维结构的严格控制。 然而， 有机固相反应是在人们对有机结构有了较深刻的认识基础上迅速发展起来的。 二 十世纪 六十年代 初， s c h im i d t 4 1 等人通过对肉 桂酸的晶 体结构及其光产物 的立体构型进行的分析，得出了一些重要结论: ( 1 ) 分子本身的性质对反应的影响不及周围分子的排列方式重要: ( 2 ) 分子间距离，分子的相对取向 及空间对称性对反应结果至关重要; ( 3 ) 在固相反应中分子参加反应很难改变其排列方式。 s c h i m i d t 等人的结果证实了k o h l s c h u t t e r 的假说，并提出了固相光反应的 拓扑化学控制 ( t o p o c h e m i c a l c o n t r o l ) 假说，即: ( 1 )晶体结构决定了反应能 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 否发生或如何发生; ( 2 ) 涉及相邻分子结合的反应， 反应物移动距离保持最小。 这一假说为固相化学的发展提供了重要的理论基础。 由于在晶体中分子排列规则且紧密，固态下的有机反应效率更高，更有选 择性。此外，固态反应还有以下优点:低污染，低消耗，反应过程简单，易控 制， 这些对于工业尤为重要2 1 在固态不对称合成方面， “ 绝对” 不对称合成和利用手性主体化合物与非 手性分子形成的包结晶体的固态反应尤为重要。另外利用手性化合物拆分外消 旋化合物也是得到光学活性化合物的一种重要方法。 1 . 1固态 “ 绝对”不对称合成 “ 绝对” 不 对称合 成是一 种极具 挑战的 不对称 合成的 方法 1,2 ,5 ,6 1 ， 并且为 前 生 物时 期天 然手 性的 成因 提 供了 解 释7 l 。 所谓固 态“ 绝 对” 不 对 称合 成是 指 在没有任何外界手性诱导 试剂作 用下8 1 或 在圆 偏振光影响下9 1 的 封闭 体系的 不 对称合成。 对前一种情况而言，它是固态下所独有的过程，首先非手性分子自 发 结晶 为 手 性晶 体 1 0 ， 然 后 利 用 手 性晶 体的固 相 反 应 ( 通常 是光 反 应) ， 将反 应物转变成具有手性的 产物， 这种情况下的 不对称诱导完全是由晶 体的手性决 定的。 要实 现固态“ 绝对” 不对称合成， 必 须同 时具备以 下条件i i i : 即 非手性 分子能自 发结晶为手性晶体，手性晶体在固态下具有某种反应活性，且生成的 产物中要求有手性中心。 晶 体 的手性被认为 是晶 格中 分子的 不 对称三维 排列引 起的 i i i) 。 因 此分子的 手性是晶体手性充分条件而不是必要条件，即非手性分子可能形成手性晶 体， 所以 利用非手性分子形成的手性晶体的固相反应为不对称合成提供了另一种机 遇。 根据晶体学规律， 分子在晶 体中的排列共有2 3 0 种可能方式 12 1 ， 这些排列 方式 ( 又称空间群)以 特定的对称操作为基础，按照对称操作中所涉及的对称 元素， 空间群可分为手性和非手性两种， 其中6 5 种是手性的， 而在有机晶体中 最常见的手性空间群是p 2 1 2 1 2 1 和p 2 1 。 对于手性晶 体的形成， l e i s e r o w i t z 研究 了狡酸与伯仲胺的堆积方式发现，通常情况下由氢键结合的二聚物是中心对称 的非手性晶体 i3 , 1 4 j ， 如果酸或胺分子中 包含另外一 个可以 形成氢键的官能团 ( 如一 o h , n h , s = 0等) 两个基团会发生分子间的相互作用， 螺旋结构 取代中心对称， 从而增加了 形成手性晶 体的可能 性1 1 5 , 1 6 1 . j a c q u e s e t a l 研究了 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 分 子 结 构 与 晶 体 对 称 性 之 间 的 关 系 17 1 ， 他 发 现 分 子 如 果 有 二 重 对 称 轴c 2 易 于 形成手性晶体，如果分子有三重对称轴c 3 则更易于形成手性晶体。 实际 上， 固 态不 对称合成中 手性是在结晶 阶 段引 进的 i 。 化学反 应只是将 晶体的手性传递给产物。手性晶体与其它不对称物体一样，也存在两个对映异 构体，但是通过非手性分子的自 发不对称结晶可以形成左手或右手晶体，化学 反应将晶格中僵硬的构象手性转化为分子的稳定手性，从而实现绝对不对称合 成。 自 从1 9 6 9 年p e n i z e n和s c h i m i d t 报道了第一个固态 “ 绝对”不对称合成 以来，己 经取得成功的不对称合成的例子主要是以下几种反应类型:n o r r i s h 勺p e ii反应， 二- 7 1 一 甲 光重排反应，分子内 2 十 2 环加成反应，分子间 2 十 2 环 加成反应，电环化反应，重排反应，光脱梭偶联反应，加成反应等。 1 . 1 . 1 n o r r i s h typ e ii反应 加拿大b r i t i s h c o l u m b i a 的 s c h e ff e r , j . r . 教授，他报道了 一个这方面的 例 子 i s l e a - ( 3 一 甲 基金刚 烷基) - 4 - 氯苯乙 酮在晶 格中具有手性构象 ( 空间 群为 p 2 1 2 , 2 1 ) .手性晶体进行光反应，得到具有光学活性的环丁醇，对映异构体过 量可达8 0 % t o d a 等报道了一系列非手性n , n 一二异丙基芳酞甲酞胺所形成的手性晶 体 的n o r r i s h t y p e i i 光 环 化反 应 19 一 2 5 1 ， 发 现 反 应 可以 以 较高 的 化学 收 率( 5 4 - 9 7 % ) 和 光学 收 率 ( 5 4 - 1 0 0 % ) 生 成 手 性p 一 内 酞 胺， 他 们还 讨 论了 底物中 芳 基取代基对形成手性晶体的影响， 当a r 为苯基或间 位取代苯基时， 均生成手性 晶体， 当a r 为对位取代苯基时， 则生成非手性晶体; 另外， 当a r 为2 - m e 或 3 , 4 - ( m e ) 2 取代苯基时， 也形成手性晶体， 但当2 - c l , 2 - b r 或3 , 5 - ( m e ) : 取代时， 则生成非手性晶体. 该反应的研究被认为为地球上手性氨基酸的产生提供了某 些解释， 因为n , n 一二异丙基芳酞甲 酞胺在太阳光下能够有效地发生固态光环 化 反 应 生 成p 一 内 酞 胺 ， 而p 一 内 酞 胺 水 解 则 生 成 手 性p 一 氨 基 酸 7 , 2 6 , 2 7 1 t o d a 在1 9 9 7 年有报道了n 一 乙基一 n 一 异丙基苯酞甲酞胺的n o r r i s h t y p e 1 1 光 环化反应2 8 1 。 化合物n 一 乙 基一 异丙基苯酞甲 酞胺形成的手性晶 体 ( 空间群为 p 2 ,2 ,2 , ) 经光反 应生 成光学 活性p 一 内 酞 胺， 收 率5 8 % , e e % 可达8 0 % 0 n , n 一 二取代一 a , r 一 不饱和硫代酞胺的晶体，可以 得到光学活性的 硫代 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 p 一 内 酞 胺 12 9 1 ( (x o - 3 7 0 ) 0 s 一 芳基一 ( 苯酞甲 酞基) 硫代氨基甲酸酷所形成的手性晶休的固相反应 3 0 1 生 成两 种 光学 活 性产 物。 而 手 性 氮丙 咙 衍生 物 3 2 1 - 内 酞 胺衍生 物则 可以 通 过 非手性单硫代酞亚胺形成的手性晶体 ( 空间群为p 2 ,2 ,2 , )的固态反应得到。 (x , p 一 不 饱和硫代酞胺从氯仿 一 正己 烷重结晶 可以 得到手 性晶 体( 空间 群 为p 2 , ) ， 经过晶体一 晶体的“ 绝对” 不对称光反应以9 4 % e e和9 6 % 的产率( 转化率 为5 8 % ) 得 到 p 硫 代 一 内 酞 胺 1 3 2 1 甲酞胺1 以形成手性晶体 ( 空间群为p 2 , ) , 0 下光照发生反应， 除了外 消旋产物2 ，以2 0 % 的收率， 8 8 % e 。 得到光学活性产物3 13 3 1 . 4 0 i n -c h 2 p h h u 一一. . i n s o l i d s t a t e n 一 c h 2 p h p h 己 2 1 . 1 .2 - 9 l 一 甲光重排反应 二苯并桶烯二狡酸二异丙醋环己 烷中得到的结晶为手性晶体 ( p 2 12 1 2 1 ) , 光 照 手 性晶 体 得 到 光 学 纯的 二 _ n 一 甲 光 重 排 产 物【 4 1 在主一客体络合物 4过二一 二 一 甲烷光重排反应进行的“ 绝对” 不对称合成中 3 5 1 ， 发 现主体分 子与两分 子的乙 醇 络合， 形成空间 群为p 2 i 2 i 2 ， 的 手 性品 体， 通 过得到手性光反应产物 5在室温下当转化率为 8 4 %时，其对映异构体过量为 8 9 %，如果反应在更低温度下进行且转化率较低时，光学收率会更高。相反， 溶液中的反应或主体分子与乙 酸乙酷形成的络合物 ( p 2 ,i c 空间群) 的固相反应 均形成外消旋产物5 只 oi p h 2 p 甲 p h 2 异 c h i r a lc r y s t a l 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前肩 d e m u t h 等报道了 另外一 个 “ 绝对 ” 不对称二 - 7 t 一 甲 烷光重 排反 应3 6 1 ， 固 态下 光照化合物6 成的手性晶体 ( p 2 1 2 1 2 1 空间群) ，生成两种重排产物7 , 8 们的对 映异构体过量分别为4 4 % 和9 6 %. 尹 . 、 一。. . u -一 u neswewe ee ee 刁 卜 c h i r a l c r y s t a l 下 幸c n 二护 、 b n 1 . 1 . 3分子内 2 + 2 环加成反应 非手性分子 n 一 异丙基- n - 2 , 3 一 二甲 烯丙基一 苯酞甲酞胺由 环己 烷一 氯仿中 结晶 形成手 性晶 体( p 2 ， 空间 群) ， 在。 下光照发生 分子内 2 + 2 环加 成反应 13 7 1 以8 4 % 的收率和3 5 % e e 得到手性产物。另外当 异丙基换为节基时， 形成的晶体 仍为手性晶体，光反应后也得到相应的光学活性产物。 s a k a m o t o 等还报道n -( 硫代苯甲酞)甲 基丙烯酞苯胺从己 烷中结晶生成 手性晶体 ( 空间群为p 2 ,2 , 2 , ) ， 在氮气中通过p y r e x 玻璃0 下光照后，也能发 生 分 子内 2 + 2 环 加 成反 应 3 8 1 ， 生 成 光学 活 性的 硫杂 稠 环p 一 内 酞胺， 化学收 率 7 5 % ，对映异构体过量为 1 0 % 。如果反应在一 4 5 下进行， 对映异构体过量可达 4 0 % 手。 而在- 7 8 下，反应不能进行;在溶液中则可形成外消旋产物 c la ir j . c h e e : 报 道t 一 个 分 子内 2 + 2 环 加 成 反 应 3 9 0 4 一 芳 氧 基 一 2 - 毗 咯 酮， 当 苯环上的取代基为m - c l , m - b r , m - m e , m - o m e 时， 所形成的晶体为手性晶 体。 光照手性晶体可以得到光学活性的p 一 内 酞胺衍生物， 对映异构体过量为 7 0 - 1 0 0 % . 1 . 1 . 4分子间 2 + 2 环加成反应 尽管通过双组份手性晶体的反应进行的绝对不对称合成不象通过单组份手 j性晶体的反应那样普遍，但最早一个固态绝对不对称合成的成功的例子是通过 双组分的反应完成的，g r e e n 等发现 ( i e , 2 e ) - 1 - ( 2 , 6 一 二氯苯基)- 4 一 苯基 - 1 , 3 一 丁二烯9 ,( 1 e , 3 e ) - 1 一( 2 , 6 一 二氯苯基) - 4 - 噬吩基一 1 , 3 一 丁二烯 1 1 是手性晶体，它们的空间群为 p 2 ,2 ,2 , ，且具有近乎相同的晶体学参数，照射 9 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 或1 1 性单晶，分别生成非手性产物t o 或1 2 ，为产物分子具有面对称结构，用 含有 1 5 % 1 1 的9 做成单混晶，用适合 1 1 选择吸收波长的光源照射其粉末，得 到对映异构体过量 7 7 % 的光学活性交又二聚产物 1 3 0 h u 一 一一钾 j ， i n s o l i d s t a t e a r = 2 . 6 - c 6 h 3 c i2 a r n/ t h h u 一- i n s o l i d s t a t ea r = 2 - t h i e n y l a r 办 尸 。 . a r n t h h o 神 . 一，翻 卜 ar, 八，、 一 一 一 r,l i n s o l i d s t a t e m i y a s h i 等发 现电 子 接受体1 4 与苯乙 烯或二乙 烯基苯形成弱的电 荷转移 络 合物，在乙睛中或固态下，由电荷转移吸收带激发， 通过单电子转移可以发生 分 子 间 2 + 2 环 加 成 反 应 14 11 . 当电 子 给 予 体 为 邻 苯 二 乙 烯时 ， 所 形 成的 固 体电 荷 转移络合物为手性晶体 ( p 2 1 空间群) ，光照以后以高的化学和光学收率 ( e e = 9 5 % ) 生 成 2 十 2 环加 成产物1 5 ， 有趣的 是加成产 物1 5 可以 通过“ 单晶 - 单晶” 转化 ( s i n g l e c ry s t a l- t o - s i n g l e c ry s t a l t r a n s f o r m a t i o n ) 得到， 这是目 前为 止 为数不多的成功例子之一。 c h i r a l c ry s t a l 厂飞 1 4 1 5 同 种分子间的“ 绝对” 不对称 2 + 2 环加成反 应是由a d d a d i 等首先发现 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 报道的 18 1 ， 化合物 1 6 从乙 醇中 或 熔融 一 固 化的 方法结晶， 均形成手性晶 体 ( 空 间 群为p 2 t ) ， 光照后 发生( + ) 或( 一 ) 2 十 2 环 加成产 物1 7 ， 其对映异构体过量 为4 4 - 9 4 % 或更高。不同次的结晶所得反应结果不同，有时可以得到 1 0 0 %光学 手率1 7 ，说明反应是立体专一的，结晶过程中如果形成 仔)和 ( - )手性晶体 的混合物，则会导致反应光学收率降低。 h u 一- -刁卜 c h i r a l c ry s t a l c 0 2 c h 3 h a s a g a w a等报道了 另外一个相同 分子间的“ 绝对” 不对称 2 十 2 环加成反 应 4 2 1 ， 化 合 物1 8 结晶 时 采 取 p 一 型 排 列， 空间 群为p 2 t2 t 2 t , 1 8 的( + ) 或。 ) 手性晶体可以通过在其乙醇过饱和溶液中加入一粒 ( + )或 ( - )晶种的方法大 量制备。 将1 8 的 手性晶 体粉末悬浮于含有少量表面活性剂的3 0 % c a c 12 水溶液 中， 在 一 4 0 下光照， 得到光 学活 性的 2 十 2 环加成 产物1 9 , ( 十 ) - 5 9 和 1 0 一 亚乙烯基一，1 0 一 二氢蕙形成的手性晶体 ( 空间群 p 2 , 2 , 2 , )用溟蒸气 处理，得到一种光学活性加成重排反应产物，其对映异构体过量为8 %. 另外g r e e n 报道了 几例与澳蒸气反应的实例 5 1 澳蒸气反应得到光学活性 滨化物。 p e rt i n 等报道的 通过3 一 甲 基一 4 一 异丙基苯酚的手性晶体 ( 空间群p 4 ， 或p 4 3 ) 的 固 相 催 化 氢化 反 应 5 2 1 ， 可以 得 到 光 学 活 性的 孟 族 化 合 物， 其 反 应机 理为 氢首 先与金属催化剂接触而活化，然后转移至催化剂表面，通过载体与有机固体接 触，活性氢进入有机晶体发生反应。 1 . 2手性主体化合物与非手性分子形成的包结晶体的固态反应 在固相反应中， 主客体化学为得到高的对映选择性提供了一条非常有效的途 径。包结作用也称为主客体相互作用，是指向某种分子的孔穴或间隙中加入另 一种小分子的过程。包结小分子的物质称为主体分子，被包结的小分子称为客 体分子。非手性分子通过与光学纯的主体分子形成包结晶体，利用固相热反应 或光反应可以得到具有光学活性的产物。为此，一系列的主体化合物被设计出 来 2 1 并 用于实 践( s c h e m e 1 ) 。 尽管包结晶 体的 反应和光反 应均具有选择性， 但 光反应的选择性往往高于热反应的选择性，而无溶剂的热反应对工业中实际的 合成往往具有更重要的作用。 p h 2 g o h p h 2 c - c 三 c - c 三 c - 罕 p h 2 8u r 2 尸 ohoh o -日 h p h 2 c o h s c h e me 1 在由前手性的客体分子与手性的主体分子形成的包结晶体中，客体分子通 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 常以手性的构象加以排列，通过固相反应将手性保留到产物中，这是利用手性 主体化合物与非手性分子形成的包结晶体的立体选择性固态反应的一个基本原 则。 包结晶体通常是由主体分子与客体分子共同结晶得到的，有趣的是非手性 分子与手性的主体分子在混合研磨的条件下也能形成包结晶体，固相反应后也 可得到具有光学活性的产物。 目前这方面成功的例子主要可分为固相热反应和固相光反应 ， 下面将从这 两个方面加以总结。 1 .2 . 1包结晶体的固 相热反应 氧化反应 t o d a 等 人 报道了 一 个 这 方 面的 例 子 5 3 1 ， 当 化 合 物2 6 与 主 体 化 合 物2 5 形 成1 : 1 的包结晶体后， 用间， 氯过氧苯甲 酸处理，分别以6 6 % e e和7 2 % e e得 到化合物2 7 , 2 8 . 邻氮过氧苯甲酸 4- o 丫o 0、 场 _ i v“ 还原反应 芳香酮2 9 与手性主体化合物2 5 , 3 0 形成的包结晶体用二乙胺硼烷络合物 处理5 a ，以2 06 0 % e e 得到具有光学活性的醇3 1 oi i 2 $ h 3 h z c h z n h 2 .a r 一c- mea r - t 一 m oh m 一 -.cl 一 ar .ar - c-me oh 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 同 样化合物3 1与3 0 形成的1 : 1 包结晶体用硼氢化钠还原 5 5 -5 6 1 ， 以5 4 % 的收率，1 0 0 0l a e e 得到醇3 2 。 其中与主体分子中经基形成氢键的拨基不被还原， 游离拨基被选择性的还原。 p h 2 c p - c d 是 一 种 经 常 被 使 用的 主 体 化 合 物， 化 合 物3 3 与 其 形 成的 复 合 物 用 1 0 当 量的 硼 氢 化 钠室 温反 应5 天 5 7 1 ，以5 6 % 的 收 率 和l l % e e 得到 醇3 4 0 c f 3 - o c f 3 na b h4 h- f . -oh 夕袱 夕一认 3 3 3 4 加成反应 环 糊精 与肉 桂 酸乙 酷3 5 形 成的 包结 化 合 物 5 8 分别 用 澳 化 氢 气 体和 澳 蒸 气处理， 分别得到具有光学活性的澳化物3 6 , 3 7 . i 日 r 2 一一翻 ， 产一飞 hb r 自g a s s o lid g a s s o lid b e t oe t o - o 3 5 3 6 包结 化合物还可以 发生m i c h a e l 加成反 应， p - c d与 苯硫酚 形成复 合物后， 在 水中以 悬 浮的 方 式， 分 别 与 环己 烯 酮 和马 来酸 二 辛 醋反 应 5 9 1 ， 以3 0 % e e 得 到 mi c h a e l 加成产物3 8 , 3 9 . 月卜一 一一 wa t e r c o o - o c t y l 一一加 ， w a t e r s u s p e n s i o n _ ( co o -octyl y h s - - c oo- o c t y l 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 另一个高选择性的m i c h a e l 加成反应是由3 0 与环己 烯酮形成的包结晶体， 固 态 下与 芳 香 硫酚 反 应6 0 1 ， 可以 以5 1 % 收 率 和8 0 % e 。 得 到 光学 活 性的4 0 . p h 2 c o h r 2 ,- o h- - o一一 hs o l i d p h 2 c o h 3 0 s ar 3 . 甲基一丁烯一 2 - 酮与3 0 形成的包结晶体也能与芳香硫酚发生对映选择 性的mi c h a e l 加成反应。 p h 2 c o h r 2 -0 m 八 s o l i d me p h 2 c o h wi t t i g反应 4 一 甲 基环己烯酮4 1 和3 , 5 一 二甲 基环己 烯酮4 2 分别可以和3 0 形成1 : 1 的 包 结 晶 体， 与w itt i g 试 剂4 3 固 态 下 发 生w itt i g 反 应 6 1 1 ， 生 成 光 学 活 性 产 物 4 4 , 4 5 。其中对映体过量在4 0 - 6 0 %之间。 p h 2 c o h。e t 2 0 2 仪 / h r 2- h p h 3 p 葫h c 0 2 e t s o l i d r44h j1 r4 p h 2 c o h 3 0 p h 2 c o h r 2 - - 阶71 。 . 0- 川 / h i m e s o l i d me p h 2 c o h 1 . 2 . 2包结晶体的固相光反应 包结晶体的固相光反应相对于热反应来说更具有选择性、 反应也容易发生， 另外反应时间一般较热反应短。目 前，包结晶体的固相光反应成功的例子己经 南开大学硕士 研究生毕 业论 文 第一章 前言 非 常 多 了 2 1 。 例 如 光 环 化 反 应、 n o r ri s h t y p e ii . ， 2 + 2 环 加 成 反 应 等 6 2 -6 8 1 另外利用手性修饰的沸石与客体分子形成复合物的光反应也得到了非常好的结 果16 9 -7 0 1 1 . 3 1 , 1 一 联二蔡酚的拆分 人工合成的手性化合物 ( 除不对称合成) ， 都是外消旋体。 要得纯的异构 体需经拆分。但对映体的一般物理性质及化学性质 ( 除与手性试剂作用)都相 同，因此很难用一般的方法，如蒸馏、结晶、色层分离，生成衍生物等进行分 离。 但是对映体与旋光性化合物生成的非对映体之间存在着差异，另外对映体 与旋光性化合物反应的速度不同，这些都是拆分外消旋体的依据。 一、物理方法 这方面的一个成功的例子是，1 8 4 8 年，p a s t e u r 通过缓慢蒸发外消旋酒石 酸的水溶液，形成了 大颗粒晶 体， 借助于放大镜， 用镊子把不同的晶体分开， 成功拆分了外消旋酒石酸。 二、化学分离法 让对映体与某种旋光性化合物反应，生成非对映体，利用非对映体物理性 质的差别， 通过分馏或分步结晶进行分离， 然后除去拆分剂，得到纯的旋光异 构体。 三、生物分离法 生物体中的酶及细菌具有旋光性， 它们与外消旋体作用时有选择性。 近年 来有些抗生素和某些药物的生产就采用微生物拆分的方法。 四、播种结晶法 在外消旋体的过饱和溶液中加入少量左旋或右旋体的晶种，与晶种相同的 异构体优先结晶出来，过滤分离，在滤液中另加外消旋体，加温溶解，冷却后 另一异构体优先结晶， 这样反复操作， 达到拆分的目 的。此法只加少量的旋光 异构体，就可以 达到分离目 的，十分经济。工业上氯霉素就是用此法分离的。 1 . 1 一 联二蔡酚的拆分 光学活性的 i i i 一 联二蔡类化合物是近年来被研究得较多的c , 轴不对称联 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 芳香化合物。如果在2 , 2 ， 或3 , 3 , 6 , 6 , 7 , 7 ， 位引入基团后， 就成了具有官能 团的手性化合物。 它们具有独特的立体化学性质: ( 1 ) 分子的轴不对称性; ( 2 ) 刚性和韧性;( 3 ) 官能团。两个蔡环的空间阻碍使其具有刚性，特别是8 , 8 位的氢旋转时受到阻碍:两个环之间由于共轴效应，仍然具有一定的旋转的余 地，因而具有一定的韧性。这使得由它制成的金属络合物催化剂在反应时能适 应过渡态的 变化。 这些都是它成为优异的 手性源的 条件7 1 1 七十年代以来， 对于1 , 1 一 联二蔡衍生物的合成和拆分及其不对称合成， 在不对称合成中的应用，愈来愈受到重视。c r a m 使用含手性1 , 1 一 联二蔡酚 ( 以下简称 b i n o l )单元的冠醚对有机胺，氨基酸衍生物具有手性识别作用， 发展了 主宾 化学 7 2 -7 4 1 ， 制成了 氨 基酸 拆分的“ 机器” 。 n o y o n i 利用b 工 n o l 与 氢 化铝铿形成的氢化金属络合物，能诱导芳香酮拨基进行不对称还原，获得高产 率的 醇， 并 用于昆 虫 信息 素 和 前列 腺 素的 合 成 7 5 1 。 利 用b i n o l 与 二 异 丙 醇 钦 试 剂， 用 于 芳 香 醛的 烷 基 化 反 应7 6 1和 格氏 反 应 7 7 0 b 工 n o l 的 有 机 钦 试剂 可 作 为 手 性l e w i s 酸， 用于诱导不对称d i e l s - a l d e r 反应， 使产物e n d o / e x 。 选择性达 9 4 : 6 ， 不 对 称诱 导 达9 6 % d e 17 8 1 . y a m a y o t o , m a r u o k a 用b i n o l 做成 手 性 铝 催 化剂， 催化杂原 子d i e l s - a l d e r 反 应7 9 1 . f u j i 利用b i n o l 作为手 性助剂 进行不 对 称烷基 化反 应， 具有高 度非 对映 选择 性1 8 0 , t a n a k a 利 用b 工 n o l 为手性 源进行 氨基酸的 不对称合成8 1 。 另外b 工 n o l 作为催化剂还可以 进行烯反应， 不对称的 m i c h a e l加成反应， 环氧化反应等。 消旋体b 工 n o l 往往通过p 一 蔡酚的 衍生物氧化偶合得到， 光学活性体往往通 过拆分的方法获得。 这也是拆分化学中研究得较为活跃的一个课题。 对于b i n o l 的拆分方法主要有三类:化学拆分法，利用b 工 n o l 的官能团的特性，与光学活 性试剂反应得到非对映异构体， 利用其性质差异纯化后分解， 获得光学活性物， 或者是其中一种对映异构体能与光学活性试剂形成包结晶体，从溶液中沉降出 来，从而两种对映异构体得以分离。此外还可以采用酶和色谱方法进行拆分。 1 . 3 . 1 利用酚经基成酷而拆分 b i n o l的两个轻基有很好的反应活性，可以 通过成醋或成醚，直接或间接 地与手性基团作用，形成非对映异构体，利用它们的性质差异，从而达到拆分 的目的。 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 通过磷酸氢醋拆分 这种拆分方法可以 提供纯度很高的两个对映异构体: 而且能够批量生产 8 z - 8 4 1 。 所以，该法是研究得最早和最多的拆分方法。 ( 1 ) b 工 n o l 4 6 与三氯氧磷反 应得到磷酸氢醋。 再利用光学活性有机碱b与之反应得非对映异构体， 经氢化 铝铿还原得光活性 t o 该方法有以下缺点:( 1 )中间产物需要反复纯化;( 2 )使用昂贵的氢化铝 铿试剂:( 3 )要求无水操作。这使该拆分方法受到很大限制。 通过磷酸酞胺二酷 这种拆分方法与上述拆分方法相似:( 士 )b 工 n o l 4 6 与三氯氧磷反应得到磷 酸醋。与光学活性胺反应得n 一 烷基磷酞胺酷， 这一对非对映异构体经分离， 氢 化铝锉还原得光活性4 6 ， 并回收光活性胺8 5 - 8 6 f a b b r i 等 8 7 以 三 氯 硫 代磷 酞 代替 三氯 氧 磷 用类 似方 法以 a 一 苯乙 胺作为 拆 分试剂，用氯仿和乙醇混合溶剂一次重结晶就能得到高光学纯度的中间产物。 磷酸酞胺二醋的拆分方法是磷酸氢醋的拆分方法的改进，有产率高、光学 纯度高和中间产物易纯化等优点。但是，该方法仍无法避免使用昂贵的氢化铝 锉试剂和使用无水溶剂的苛刻条件。 与孟基酸成酷拆分 ( l )一 薄荷醇是一种天然的旋光产物，能大量得到，其衍生物 ( 如下依次 为4 7 a , 4 7 6 , 4 7 c ) 可用作光学拆分试剂. 丫o pc12 天。 一 4 7 a 4 7 b ( a )二卤代磷酸孟酷 s c h z c o c i 4 7 c ( 士 ) b i n o l 4 6与4 7 a 反应得到非对映异构体只需乙醚重结晶一次便很好 地分离提纯;得到的光学纯亚磷酸三醋经氧化，氢化铝铿还原，可得到光学纯 的1 8 8 0 南开大学硕士 研究生毕业论文 第一章 前言 、 ( b )卤代碳酸孟酉 旨 在三乙 胺一 苯中， ( 士 ) b 工 n o l 4 6 与4 7 b 反应， 得到二碳酸酷非对映异构体 用己 烷重 结晶 即 可 很 好 地 分 离 (8 9 ; 得 经 氢 化 铝 锉 还 原， 得 到( r ) - 1 ( 8 1 % , 1 0 0 % e e ) 和 ( s )- 1 ( 1 0 0 % . 9 0 % e e ) ，并回收薄荷醇 ( 9 0 % ) 0 ( c )新孟基硫乙酞氯 ( t ) b i n o l 4 6 与4 7 c 反应得到其单酷，经色谱分离，经氢化铝铿还原得 到光学纯的两种对映异构体19 0 通过环硼酸酷拆分 硼氧键的形成与裂解较磷氧键容易， b i n o l 4 6的环硼酸酷与生物碱奎宁 或辛可宁形成的衍生物，分别是两个非对映异构体，一个以 沉淀的形式析出， 另一个留 在母液中。 将它们分离后，分别在室温下酸解， 得到高产率，高光学 纯度的两个对映异构体， 是很有吸引 力的拆分方法之一9 1 - 9 3 与樟脑酞磺酞卤成醋拆分 ( 1 ) b i n o l 4 6与( s ) 一 樟脑 一 p 一 磺酞氯作 用得到 双樟脑磺酸酷， 经柱层析 分 离， 碱性 水 解 得到 光 学 纯的 单一 对映 体 9 4 1 . 3 . 2 与 手性 胺成络合物拆分 蔡酚的酚轻基具有弱酸性， 能形成氢键， 与有机胺可以 形成络合物。 如果 与光活性胺反应，则得到的络合物为一对非对映体，可通过重结晶分离。最后 用无机酸分解络合物得到纯的光学活性体。由于在络合物的合成和分解过程中 没有共价键的形成与破坏，反应条件可以 非常温和， 适宜批量生产。 利用光活性 1 . 2 一 二胺拆分 k a w a s h im a 等 9 5 -9 6 研究了 光活 性1 , 2 一 环己 二 胺 和1 . 2 一 二 苯 基乙 二 胺对 ( t ) b i n o l 4 6的拆分， 但是1 . 2 一 环己 二胺和1 2 一 二苯基乙 二胺均较难得到， 故该方法的应用将受到很大的限制。 利用氯化节基辛可尼定拆分 当氯化节基辛可尼定4 8 与 ( 1 ) b i n o l 4 6在甲醇或乙蜻中反应， 得到定 量的 4 8 ( r) - b i n o l 4 6络合物，由于节基位阻的原因，完全没有 4 8 ( s ) 南开大学硕士研究生毕业论文 第一章 前言 - b i n o l 4 6 生成， 选择适当的方法使络合物4 8 ( r ) - b i n o l 4 6 与( s ) - b i n o l 4 6 分离，分解络合物就可以得到 ( r )- b i n o l 4 6 _h 机层 一( r )-4 6 水层 一回收 4 ( 约8 0 %) - - ， 卜( s