（有机化学专业论文）水介质中酮的不对称氢转移反应的研究.pdf

摘要 本论文在绿色化学领域进行了有益的探索，研究了脂溶性和水溶性的手性二 胺一过渡金属络合物催化下水溶液胶柬体系中酮的不对称氢转移反应。 我们利用未经任何修饰的脂溶性二胺配体( r ，r ) t s d p e n 和族过渡金属 ( r u ，r h ，i r ) 络合物为催化剂，以甲酸钠( h c 0 0 n a ) 为氢源供体，在不加入任 何有机溶剂以及表面活性剂参与的条件下，在水溶液中实现了酮( 特别是q 一溴代 苯乙酮) 的高反应活性和对映选择性的不对称氢转移。在研究中我们发现，表面 活性剂对有机化合物的助溶以及所带电荷对体系中甲酸根离子的静电作用是保 证高反应活性的主要因素。特别有趣的是，当表面活性剂达到定浓度后，未经 修饰的脂溶性配体可以保存在水层中，呈现出漂亮的金黄色，在此基础上，我们 成功的实现了催化剂的回收以及循环使用，循环7 次后，仍然保持了大于9 0 的 转化率以及对跌选择性( 9 5 e e ) ，这样的结果至今尚未见有文献报道。对于a 溴代苯乙酮，我们成功的抑制了副反应的发生，并且将s c 提高到了3 0 0 0 ，反应 只需2 4 j j 时，主反应的总收率就可以达到9 7 ，对映选择性高达9 8 e e 。特别 是对于沙丁胺醇( s a l b u t a n 0 1 ) 的前体，反应提高到了克级水平，产物经过一次 重结晶就能达到光学纯，为手性o t 溴代苯乙醇类药物中间体的合成提供了新的方 法。 我们也利用阳离子表面活性剂成功的实现了水溶性二胺配体的循环再使用， 循环2 1 次后，仍然保持了8 9 的转化率和9 4 e c 的对映选择性，在目前文献 报道中是非常少见的。 关键词：水相反应、胶束、胶囊、。( 溴代苯乙酮类化合物、不对称氢转移还原 a b s t r a c t a s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o no fk e t o n e su s i n gh y d r o p h o b i co rw a t e r - s o l u b l e t r a n s i t i o nm e t a l a m i d oc o m p l e x e s ( t s d p e n - m ) i na q u e o u sm e d i aw e r es t u d i e d ， w h i c hw a sb e n e f i tt og r e e nc h e m i s t r y k e t o n e s e s p e c i a l l y 一b r o m o a c e t o p h e n o n e sw e r es u c c e s s f u l l yr e d u c e dw i t hm a r k e d i n c r e a s eo fa c t i v i t y , c h e m o s e l e c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t yi na q u e o u sm i c e l l e sb y t h eu n m o d i f i e da n dh y d r o p h o b i ct r a n s i t i o nm e t a l - a m i d oc o m p l e x e s t h er e a c t i o nw a s a c c e l e r a t e db e c a u s eh c 0 0 。i o n sw e r ea t t r a c t e db yc a t i o n i cc h a r g ea r o u n dt h em i c e l l e s u r f a c e ，w h i c hs o l u b i l i z e do r g a n i cr e a c t a n t s ，p r o d u c t sa n do r g a n o m e t a l l i cc a t a l y s t ，i t i sn o t a b l et h a tt h eh y d r o p h o b i cc a t a l y s te m b e d d e di nm i c e l l e sc a nb es e p a r a t e df r o m o r g a n i cp h a s ei n c l u d i n gt h ep r o d u c ti na q u e o u sm e d i aa n dr e u s e dw i t hh i g ha c t i v i t y a n de n a n t i o s e l e c t i v i t yr e m a i n e da tl e a s ts e v e nt i m e si nt h ea s y m m e t r i ct r a n s f e r h y d r o g e n a t i o no fa c e t o p h e n o n e t ot h eb e s to f o u rk n o w l e d g e ，i ti sa l s ot h ef i r s tr e p o r t f o r r e u s a b i l i t y o ft h eh y d r o p h o b i cc a t a l y s t i nt h e a q u e o u s m e d i a f o r 疆b r o m o a c e t o p h e n o n e s ，h i g hy i e l d ( u pt o9 7 ) a n de x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 印 t o9 8 、o f2 - b r o m oa l c o h o l sa n do x e t a n e sw e r eo b t a i n e de v e ns ci n c r e a s e dt o3 0 0 0 e s p e c i a l l yf o rt h ek e ym e d i c i n a li n t e r m e d i a t e so fs a l b u t a m o l ，o p t i c a lp u r ep r o d u c t w a so b t a i n e da f t e rr e c r y s t a l l i z a t i o ni ng r a ms c a l et h i sw i l lp r o v i d ea l la l t e r n a t i v ew a y f o rt h es y n t h e s i so f3 - a d r e n e r g i cr e c e p t o ra g o n i s t s g r e a tr e c y c l ea c t i v i t ya n dr e t a i n e de n a t i o s e l e c t i v i t yf o ra c e t o p h e n o n ew e r e o b t a i n e df o rt h e2 1 t hr u n ( 8 9 ；9 4 e e ) w h e nw a t e r - s o l u b l et x a n s i t i o nm e t a l - a m i d o c o m p l e x e sw a su s e di nt h ep r e s e n c eo fc a t i o n i cs u r f a c t a n t k e yw o r d s ：a q u e o u sm e d i ar e a c t i o n ，m i c e l l e ，v e s i c l e ，旺一b r o m oa c e t o p h e n o n e s ， a s y m m e t r i ct r a n s f e rh y d r o g e n a t i o n v 第一章前言 随着人类文明的发展进入2 l 世纪，对我们所居住的这个蔚蓝色的星球的关 注和保护已经不仅仅停留在少数有智之士的呼吁和倡导之上了，越来越多的国家 和政府都已认识到保护环境的重要性和紧迫感，许多发达国家都纷纷成立了专门 的机构研究如何协调环境与人类发展之间的关系。最近广受人们关注的京都议 定书的最终签约正是在这一全球趋势下，人类对自身行为自觉约束的具有罩程 碑意义的智慧结晶。然而为了给我们的子孙后代留下一个可持续发展的地球，仅 仅靠限制二氧化碳的排放是远远不够的，特别是对于环境污染最严重的传统化学 工业而言，尽快实现绿色化的呼声也越来越高。对于化学工作者，特别是发展中 国家的化学工作者来说，这种迫切性既是这个时代赋予我们的历史重责，也是难 得的发展机遇。 绿色化学又称环境无害化学、环境友好化学或者清洁化学，目的是实现生态 环境与化学、化工生产的统一协调发展。从科学的观点上来看，现代社会发展对 绿色化学的要求将导致化学学科基础| 生的变革。2 0 0 2 年美国绿色化学计划( u s g r e e nc h e m i s t r yp r o g r a m ) 的执行主席a n a s t a s 博士等撰文提出了绿色化学发展 的1 2 条基本原则【lj ，1 ) 尽量避免废弃物的生成：2 ) 尽可能地使所有原子进入 产物( 原予经济) ；3 ) 所采用的原料和生成的产物要尽可能地对人类健康和环境 无害：4 ) 化学品在保持或提高其所具功能的同时，要尽可能降低毒性；5 ) 尽可 能地降低辅助试剂( 如溶剂，分离试剂等) 的使用，如果必须要用，则尽可能选 用无毒害的：6 ) 合成过程尽可能在常温常压下进行，降低能耗；7 ) 只要技术上 可行，化工原料要尽可能的采用可再生资源，而非消耗性资源；8 ) 尽可能缩减 不必要的衍生步骤( 如保护与去保护，化学衍生等) ；9 ) 尽可能采用催化量试剂， 而非化学计量试剂：1 0 ) 化学产品在其功能不备时，不能长期存于环境当中，要 精心设计，使其可降解成无害物质；l i ) 要发展更快、更好的分析方法，能够在 线及时发现有害物质的产生，而不是等到大量有害物质产生以后爿分析出来；1 2 ) 慎重选用化学物质，尽量避免化学事故的发生，譬如泄露、爆炸、火灾等。 针对上面提到的1 2 项基本原则，众多的科学家和化学工作者在很多方面进 行了努力，其中水溶液中的催化反应一直是绿色化学研究的重点和热点。水虽然 水介质中鲥的小对掰：氧转车多压麻的 卅宄 普通，但却是我们这个星球上中最重要、最美丽的分子，地球百分之七十以上的 表面都是被水所覆盏的，虽然目前人们对于生命的起源还存在着很多的争议和未 知的秘密，但水在整个生命的演化中所起的重要作用是无可质疑的，可以说没有 水就没有现在地球上多姿多彩的生物多样性。 我们知道，生命体系中的高效，高选择性的反应都是在水介质中实现的，这 就启发了我们在水溶液中化学反应的高活性和高选择性是可以实现的。水作为反 应介质有许多的优点：如价廉易得、安全可靠( 不会燃烧和爆炸) 、对环境友好、 无毒无污染，并且可以通过简单的相分离来得到有机的产物：而与之相对的以有 机溶剂为介质的反应，产物的分离往往比较麻烦，而且生产过程中会伴随有大量 有机溶剂的使用和排放，既污染了环境又提高了成本。然而在我们传统的化学观 念中，金属有机化学总是在无水的条件下进行的，似乎跟生命体系中的化学反应 完全不同，但事实上，即使是在金属有机化学中，水的作用仍然是至关重要的。 而且近年来越来越多的研究表明水相中的金属催化反应还具有一些有机相中反 应所不具备的特殊反应性能，有些人也将这种效应称之为“水效应”( w a t e r e f f e c t ) 1 2 。 近三十年以来均相和非均相催化剂的竞争越趋激烈。均相催化剂的优势在于 高活性和高选择性、相对不苛刻的反应条件以及可用的反应较多；不利之处在于 产物的分离复杂以及不易实现价格昂贵的催化剂的循环使用，而这恰恰是非均相 催化剂的优势所在。近年来人们开始试图发展出一些方法来结合二者的优点，其 中一个基本的概念就是将已经成熟的均相催化剂引入到菲均相的反应体系中，利 用相分离的手段实现昂贵的催化剂与反应体系的分离，进而实现催化剂的循环使 用。按照两相性质的不同，大致可分为固液，液液等体系。 固液分离是利用催化剂与有机反应物的溶解性差异来实现催化剂的回收循 环的，一般是采用将成熟的均相催化剂加以固载来实现。简单的说，固载就是将 手性催化剂利用化学的手段接到某一大分子上，由于分子质量和体积的增大使得 催化剂的溶解行为得以改变，从而在反应结束以后可以通过加入不良溶剂使之沉 淀出来，然后通过简单的过滤实现催化剂的四收。目静固载物有两大类，一是具 有确定规整结构的有机大分子，由于结构确定，可以精确控制催化中心的位置以 及数目，容易考察固载催化剂的构效关系，但合成会比较困难一些。我们课题组 第一章前言 在这方面也进行了有益的探索，陈应春博士将t s d p e n 和t s d a c h 圃载于聚芳 醚型的树枝状大分予化合物上( 图1 ) ，成功的实现了催化剂的回收再循环，循 环四次以后催化剂的活性和对映选择性仍然得到了有效的保持( 8 8 转化率和 9 6 e e ) ，二是高分子有机聚合物或硅胶、分子筛等无机大分子，优点是固载 物易得，合成容易，也很容易实现催化剂和反应体系的分离，但催化剂的结构难 以确定，不利于考察催化剂空间结构对催化反应的作用机制以及多个催化中心同 时存在下相互之间的协同作用。最近，刘培念博士将t s d p e n 固载于硅胶上，也 很好地实现了催化剂的回收，循环1 1 次以后仍然保持了很好的活性和对映选择 性h 0 h o r u c l 2 ( p c y m e n e ) 2 ：! ! 业型堕! ! h c o o h n e t 3 o h n c 图l u p t o9 7 e e 液液分离( 通常是水和有机溶剂) 由于其易于产物和催化剂分离的物理性 质，日益引起了人们的广泛关注。金属催化的有机反应要在水介质中进行，除了 反应试剂对水介质要稳定外，合成水溶性配体则是关键所在从水溶性催化剂的 设计来分类，大致有以下几种思路：一是在已经成熟的有机催化剂上接上亲水基 团，从而改善整个催化剂在水中的溶解性。这类的基团主要是负电荷的s o ，。、 c 0 2 、n a h p 0 3 。、n a 2 p 0 3 或f 电荷的铵盐、胍基盐或非离子的亲水基团( 羟基， 氨基等) 1 5 j 。 一查坌堕主塑塑尘翌堡塑堡堡堡坐堕鲨壅 1 1 引入负电荷的亲水基团s 0 3 合成水溶性配体( 图2 ) t s 。s 1 c h i r a p h o s1 a ：a r = c 6 h 5 ba r = c 6 h 4 3 一s 0 3 n a 厂、 a r 2 pp a r 2 r ) p r o p h o s2 aa r = c 6 h 5 ba r = 0 6 h 4 3 s 0 3 n a 丫1 ”j a r 2 p p a r 2 f s s t b d p p3 aa r c 6 h 5 b ：a r = c 6 h 4 3 一s o s n a aa r2 c 6 h 5 b ：a r = 6 6 h 4 3 s 0 3 n a 9 f s ) - b i n a s - 86 a r 。c e h 4 * 3 s 0 3 n a 1 2 r = p - s 0 3 h 1 3 r = o - s 0 3 h 图2 4 f s l 一b i f a p s1 0 i s 1 1 0 t 4 4 s 0 3 n 8 s 0 3 h f q 。”、p a r 2 、，p a r 2 s ，s 卜c b d4 aa r 2c b h 5 b ：a r = c 6 h 4 3 - s 0 3 n a 1 1 岫 擀 刚 瞅m 眺 洲 谢 仰胛 s 鞭铲厶k 羌 协饭 叫叫 * 龟 时 协 ，鲁 俐 母心 卜l， 一 一e 9 r 。 销一芎前高 1 2 通过引入正电荷的铵盐合成水溶性手性配体( 图3 ) 叽一m m e + p ，p h ! 。：p p r 2 pp r ”2v r 吼p r 2 ( r ? r ) 5 b r ( s ，s ) 一c h i r a p h o s1 6 a b ( s s 1 - b d p p1 7 a ，b r ，r ) - d i o p1 8 a ，b ar = c h4 一n m e 3 b f 4 - b ：r = c 6 h 4 4 n h m e z + 8 f a m e 2 1 a r = c 6 h 4 - c h 2 n + e t 2 m eb f 4 图3 l r ) 一o l g m - b i n a p2 0 p p h 2 p p h 2 b f 4 a r ：3 5 - d i m e - p h e n y t 2 2 ar 1 r 2 = c m e 2 b r 1 r 2 = c h p h cr 1 = r 2 = h 1 3 通过引入多醚链合成水溶性手性配体( 图4 ) c h 3 ( o c h 2 c h 2 ) 1 8 0 一、 厂_ 、 p h 2 pp p h 2 2 3 0 , p - - ( o c h 2 c h 2 ) 1 6 0 c h 3 0 c h 3 ( o c h 2 c h 2 ) n o c h 2氍黧 n h c o - c 6 h 4 一c o p - ( o ( c h 2 c h 2 0 ) 旷c o _ c 6 h 4 c o q 。 晰： 的即吣 n h + p e g b i n a p2 6 图4 器 水介质中酬的小对称氧转移反心的删。究 1 4 由糖分子衍生的水溶性手性配体( 图5 ) 2 7 a h p h 2 7 b r = o m e o p hr = o m e ，o p h 0 h 0 h 0 r 3 e 图5 r = c h 3 c 2 h 5 1 5 通过弓f 入负电荷的羧酸或磷酸基团合成水溶住手性配体( 图6 ) 6 第一章前言 甚瞄1 ”旧k 、，p p h 2 侣ts j _ 3 2 慷22 ”j ( p p h 2 、。p p h 2 ( s , s ) - 3 3 隙2 刈j p p h ： 图6 o h 2 p p h 23 4 ar=h p p h 2 3 4 br 2p ( o ( o h ) 2 二是直接从水溶性的化合物( 如天然氨基酸) 出发，合成水溶性的配体。最 近，韩国的c h u n g ，vk 等合成了一系列的脯氨酰胺类似物为配体的r u ( 1 i ) 络合 物，以甲酸钠为氢源，用于催化水相中的芳香酮的不对称氢转移反应，取得了不 错的结果，并成功实现了催化剂的回收再循环( 图7 ) 【6 1 。 日3 n t h f c i c o o e t 蹦c b z 帅磊p d l cr e 。f 。l u x 舛。， e t h a n o i 。 加电幻宅 f 图7 总而言之，如何实现生态环境与化学、化工生产的统一协调发展，尽快实现 传统化学工业的绿色化，是时代赋予我们的历史责任和难得的发展机遇，而使用 水替代传统有机溶剂，正是这一趋势下我们努力的目标。由于水作为反应介质具 有绿色环保、无毒无害、安全可靠( 不会燃烧和爆炸) 、价廉易得、产物易于分 离以及容易实现水溶性催化剂的回收再循环等优点，f r 益成为全球化学家关注 嚣r 掣 ， 一 ? 水介质中酮的小对称氟转移反应的_ 】i j f 咒 的热点：而水介质中有机反应，特别是手性金属有机催化反应所表现出的一些特 殊的，与有机介质中不同的反应行为，更加引发了人们研究的热忱。生命体系中 的高效，高选择性反应都是在水介质中实现的，水相反应研究将促进化学家研究、 学习生命，并对真正理解生命本质提供帮助。 第一市两相体系中脂 ： 。h 一脏配体催化下o 溴代苯乙酮的1 i 对称氧转移反械研究 第二章两相体系中脂溶性二胺配体催化下a 一溴代苯乙酮的不对称 氢转移反应研究 第一节前言 光学纯的2 一取代一1 一苯乙醇3 5 是一类重要的手性化合物，是合成b - l 肾上腺素 受体拮抗剂类药物的重要中问体，如( r ) 一沙丁胺醇( s a l b u t a n 0 1 ) 、( r ) 一富摩特诺 ( f o m o t e r 0 1 ) 以及( r ) 一特布他林( t e r b u t a l i n e ) 等等( 图8 ) 。 i一 旷”佗 俾) - s a l b u t a n o l ( 墨鳓- f o m o t e r o l 图8 2 1 1 光学纯的2 取代1 苯乙醇的制备 r o o h 目一 陴) - t e r b u t a l i n e x = e l ，b r ，c n ，n 0 2 型器蒸基带一”c 生物酶法， r = h ，c i ，p h c h 2 0 ，o h 8 9 9 5 e e 图9 生物酶法还原吐取代苯乙酮 9 州 帅 水舟赝中削的小对称氧转移j 豆j 近的 】j | 咒 除了利用传统的拆分手段之外，手性的2 取代1 苯乙醇3 5 的制各通常是由 相对应的a 一取代苯乙酮的不对称还原而来。目前己知文献报道的不对称还原的方 法有以下几种i 一是使用生物酶法还原( 图9 ) 【7 ：二是使用手性的噫唑硼类试 剂( 如c b s ) 还刷8 】( 图l o ) ；三是使用不对称催化氢转移的方法还原，与手性 噫唑硼试剂相比，不对称氢转移反应使用一些性质稳定的供氢体( 如异丙醇、甲 酸以及甲酸盐等) 作为氢源，操作更加简便，所需条件更加温和，无需无水无氧 等苛刻限制，所需的设备也很简单，具有潜在的竞争优势。因此近十年以来，越 来越多的科学家将视线投入到这个领域。 h r o h o ( r l d e n o p a m i n e 9 6 e e o h c h n b t h f r q ： f 膏1 - d e n o p a m i n e 9 7 e e r q 删， ( r ，霄) - f o m o t e r o l 9 4 d e 图l o 噬哗硼试剂还原旺一取代苯乙酮及在药物合成上的应用 b r 丫 h n 第一审崩相体系中脂溶性二胺配体僻化下a - 溴代苯乙酮的不对称氯转移反应研究 图】1 手性嗯唑硼c b s 试剂不对称催化还原机理1 8 2 1 2 手性二胺与族过渡金属催化的不对称氢转移反应 19 9 5 年n o y o r i 小组首次报道了利用 r u c l 2 ( r 1 6 - m e s i t y l e n e ) 2 和 ( 1 s , 2 s ) - n - ( p t o l y s u l f o n y l ) 一1 ，2 一d i p h e n y l e t h y l e b e d i a r n i n e ( 即t s d p e n ) ，以异丙醇 为氢源，成功的实现了芳香酮的不对称催化氢转移反应，发现该反应具有相当高 的反应活性和光学选择性以及底物适用性( 图1 2 ，表1 ) 【9 “。 a r o r u c t 2 ( m e s i t y t e n e ) 2 + ( c h 3 ) 2 c h o h 垡兰尘塑曼l _ - r k o h a r r 1 o r 2 a ：r 12 h ；r 22 c h 3 b ：r l5 h ；r 2 2 c 2 h 5 c ：r l2 c h 3 ；r 2 2 c h 3 d ：r 1 = c i ；r 2 = c h 3 e ：r 12 0 c h 3 ；r 2 2 c h 3 图1 2 t r = c h ， g ：r = ( c h 2 ) 2 o h r 水介质中酮的一；对称氧转移反应的币j f 宄 表l异丙醇中手性二胺与金属r u 络台物催化的芳香酮的不对称氢转移反应 n o y o r i 小组在研究中发现：在该催化氢转移反应中，碱的存在是很重要的， 如果不加入k o h ，反应的活性和对映选择性都会明显的下降。进一步的机理研 究表明，反应中真正的催化剂是1 6 电子的紫色络合物3 7 。首先，他们将 r u c l 2 6 - p - c y m e n e ) 2 、( s , s ) - t s d p e n 和k o h 按定比例( 钌：二胺：k o h = l ： 1 ：1 ) 加入c h 2 c 1 2 中室温反应，纯化后可以得到橙色固体。x 单晶衍射显示，该 橙色固体为配位饱和的1 8 电子钉一氯络合物( 图1 3 ) ，而且该络合物具有酸性 的n ，h 质子，这一点可由甲醇中快速的h d 交换作用得以证实。在k o h 的存 在下，该络合物能够催化以异丙醇为氢源的氢转移反应，并且表现出与原位制备 的催化剂相同的催化活性和对映选择性，这表明络台物3 6 是反应的一个催化剂 前体。 第一帝两相体系中脂溶性二胺配体俅化下u 溴代苯乙酬的小对称氯转移反应研究 r n t s c l r u k h ，n p h ! i 赢 3 6 r u h nn _ t s u ，一p h 3 7 图1 3 催化剂莳体3 6 和真正催化剂3 7 进一步的研究表明：该络合物3 6 仍然不是这一反应韵真正催化剂，如果将 催化剂3 6 与等当量的k o h 在c h 2 c 1 2 一h 2 0 两相体系中室温反应，可以以8 7 的收率得到一个紫色的络合物3 7 ( 图1 3 ) 。x 单晶衍射分析表明：该紫色的络合 物具有平面四方结构，其金属中心钌分别与甲基异丙基苯和t s d p e n 上的两个氮 原子配位，其中与对甲基苯磺酰基相连的氮与钌所形成的n r u 键具有类似双 键的性质。在不外加碱的条件下，化合物3 7 与异丙醇可以在室温下快速反应， 得到黄色的钉氢络合物3 8 ( 图1 4 ) ，同时释放出丙酮。 ( c h s ) 2 c h o h ( c h 3 ) 2 c = o 图1 4 3 8 p h 在没有k o h 的条件下，紫色的化合物3 7 和钉氢络合物3 8 都可以催化苯乙 酮的不对称还原，并且表现出一样的催化性能和对映选择性。分离得到的催化剂 催化反应所得到的结果与原位制备得到的催化剂催化反应所得的结果相同，说明 钉氢络合物3 8 是氢转移反应中催化剂的中间体，而1 6 电子的紫色化合物3 7 是 小 hp 户l 一 卜 p 水介质中目l j 的小对韵、氟转移反应的1 i j | _ 宄 反应真f 的催化剂。这些结果同时表明，k o h 仅仅是在催化反应的第一步，即 生成真萨催化荆3 7 的过程中起作用，而在整个不对称氢转移的催化循环过程中 是无需碱的介入的。在这些钉络合物的分离、鉴定的基础上，n o y o f i 小组提出了 该钉络合物催化的反应是个金属配体共同参与的协同负氢转移历程( 图1 5 ) ， 而不是类似m e e r w e i n p o l m d o f - v e r l e y 还原的反应历程，该催化循环中金属配体 参与的六元环的形成以及整个协同负氢转移过程的是保证反应高对映选择性的 关键。 g - 9 9 i9 8 e e 9 9 j9 7 e e 9 9 9 8 e e 9 9 ，9 5 e e 9 9 ，9 7 e e 9 9 9 8 e e 宁h甲h 瞅 e e 9 9 9 9 e e4 7 9 7 e e c 姒n 姒扩o h 飞c 0 2 洲 x = s9 5 9 9 e e x = s 0 29 5 。9 8 e e 6 8 ，9 2 e e 图1 6 甲酸一三乙胺为氢源时酮的还原反应 随后，这一不对称催化的氢转移反应也被成功的应用于亚胺的不对称还原反 应中( 图1 7 ) 1 l 】。 种铲铲 一 水介质中酬的小对称氯转移反应的研究 h 3 c o l p l 八l 惮。几i 一 r f r 尺) - 3 6 r = c h 3s a l s o l i d i n e r = 3 , 4 一( c h 3 0 ) 2 c 6 h 3 c h 2 ，t e t r a h y d r o p a v e r i n e r = 3 , 4 一( c h 3 0 ) 2 c 6 h 3 ( c h 2 ) 2 ，n o r - h o m o l a u d a n o s i n e r = c 6 h 5 r = 3 , 4 一( c h 3 0 ) 2 0 6 h 3 ，n o r - c r y p t o s t y l i n e 护 9 0 8 9 e e7 2 7 7 e e 篡踯h r 9 9 9 5 e e 9 0 9 5 e e 9 9 ，9 2 e e 9 9 8 4 e e 9 0 9 5 e e x = s8 2 8 3 e e x ：s 0 28 4 ，8 8 e e 图1 7 甲酸一三乙胺为氢源时亚胺的还原反应 2 1 3n 取代苯乙酮的不对称氢转移反应 2 0 0 2 年i k a f i y a 小组利用【r u c l 2 “6 一m e s i t y l e n e ) 2 和( 1 s 2 | 5 ) 一t s d p e n ，以甲酸一 三乙胺为氢源，在不同的p h 值条件下，成功的实现了n 位被- c n 、一n 3 、- n 0 2 以及一c o c 6 h 5 取代的芳香酮的高光学选择性( 9 1 9 9 e e ) 的不对称还原( 图1 8 ， 表2 ) 。 r o x ! ! ：1 2 ：塑 h c o o h n e t 3 r = h ，x = c n ( a ) ，n 3 ( b ) ，n 0 2 ( e ) r = f ，x 2 n 0 2 ( d ) r 2 c h 3 x 2 n 0 2 ( e 1 r = h x = c o c 6 h 5 ( 0 图1 8 1 6 r x 第一章曲相体系中脂浒性一般配体僻化下n 溴代苯乙酬的小对称氯转移反m 砌f 究 2 0 0 2 年他们利用同样的催化剂分别以异丙醇和甲酸三乙胺为氢源实现了旺一 氯代苯乙酮的不对称氢转移反应，并进一步在n a o h 的作用下得到了手性的苯基 环氧乙烷( 图1 9 ) 。 r o s c = 1 0 0 0 5 0 0 0 c i 1 ) ( r ，r ) 3 6 r h j 丛趔巡e i h r 2 ) 2 m n a o h 图1 9 u p t o9 7 e e 然而对于旺溴代苯乙酮，这一催化体系却遇到了问题，在同样的反应条件下， w i l l s 小组发现：只能得到c c 位被甲酸根取代的产物，无法得到预想的目标产物 a 一滇代苯乙醇( 图2 0 ) 1 4 1 。 水介质中舀! l j 的小对称氧转移反晰的_ f i ，i o b ( 只，r ) 3 6 r u - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - h c o o h n e t 3 图2 0 o 7 3 0 c h o 最近，我们课题组将手性二胺( r ，矗) 一d p e n 经一步磺化反应得到了芳香环上 双磺酰化的水溶性手性二胺配体( 图2 1 ) 。其n 单磺酰化水溶性二胺与 r u c l 2 ( r 1 6 - m e s i t y l e n e ) 2 络合物在以h c o o n a 为氢源，h 2 0 c h 2 c 1 2 两相体系中， 对芳香酮的不对称催化氢转移取得了与均相催化相当的结果 ”l 。 ( 足尺) - i 1 ) 5 0 s 0 3o l e u m 0 0 c r t 2 2h r 2 ) b a c 0 3 1 2e q u i vt s c l ，n a o h s d s h 2 0 d c m ，o o c r t ，2 4h r t h e n1 1 e q u i v n a 2 s o a 图2 1 h ，nn h t s ( r ，尺) 一37 2 特别有意思的是对于d 溴代苯乙酮，这一两相反应体系改变了反应的化学选 择性。我们得到与w i l l s 小组完全不同的结果：以8 7 的收率，9 4 e e 的对映选 择性得到了预期的手性的2 一溴代苯乙醇；并且通过温度的控制，我们还可以选择 性地得到手性的2 一溴代苯乙醇或手性的苯基环氧乙烷( 图2 2 ) 。 第二幸l 埘相体系中脂溶性二瞎配体催化下n 溴代苯己酮的不对称氯转移反应石j f 究 正卜8 r ( r , r ) - 3 - r u ( i i ) 、 b r 一( r , r ) - t s d p e n - r u ( i i ) 。 。 a8 7 ：9 4 e e b5 8 ：8 4 e o c4 7 ：9 2 e e j9 4 e e b8 4 e e ar = h br = n o ， cr = o c h ! c 6 h 5 8 2 ：9 4 e e b8 9 8 4 e c 8 7 ：9 4 c e 图2 2 a7 5 b6 1 c7 9 f 是这与有机均相介质中完全不同的反应结果引发了我们对水介质中的催 化氢转移反应研究的极大兴趣。 9 冰 水介质中酮的不对称氯转移反应的研究 第二节两相体系中脂溶性二胺配体催化下a 一溴代苯乙酮的不对称催化氢转移 反应研究 虽然n 单磺酰化水溶性二胺配体只需两步合成即可获得，但是由于纯化还 是比较麻烦，同时考虑到反应是在h 2 0 c h 2 c 1 2 两相体系中进行的，因此我们首 先尝试着使用更容易获得的未经修饰的脂溶性二胺配体( r ，r ) t s d p e n 和族过 渡金属( r u ，r h ，i r ) 的络合物，以甲酸钠( h c o o n a ) 为氢源，十二烷基硫酸纳 ( s d s ) 为表面活性剂，来研究a 溴代苯乙酮3 9 a 在两相体系中的不对称氢转移 反应( 图2 3 ) 。 0 3 9 a b r c 6 h 5 c 6 h 5 、。 ! ! ：! ! ：堕堑! ! ! ! ! ! ! ：! ! 妥! 1 2 2 s d sh c o o n a o h 3 6 m = i r ( 4 1 a 1 t s = s 0 2 c 6 h 4 - p + o h 3m = r hj 4 1 b 。) 图2 3 4 0 a 以甲酸钠为氢源的酮的水相不对称氢转移还原，既简便又环保，正是绿色化 学发展的需要。这一过程类似于生命与大自然的交换循环体系。二氧化碳就像装 载氢气的空车，而甲酸就像装满了氢气的运输车( 图2 4 ) 【】“。有爆炸危险的氢 气，一旦被二氧化碳固定为甲酸使用，就很安全，运输、使用时也不需要高压装 置，非常方便。因此，研究以甲酸钠为氢源的水相不对称氢转移还原非常具有环 保意义。 黟 i w 西 西 扭 第一章悄相体系中脂浒性一胺配体僻化下a - 演代苯乙酮的小对称氧转移反应研究 l i f e - c y c l ec o n s i d e r a t i o n s 图2 4 2 2 1不同族过渡金属( r u ，r h ，i r ) 催化下的不对称转移氢化反应 1 9 9 8 午日本的k a z u h i d e 小组率先发现过渡金属r h ，i r 与环戊二烯的配合物 同样可以与t s d p e n 形成二胺与金属的络合物，并且成功的应用于芳香酮的不对 称氢转移反应，表现出很好的反应活性和光学选择性【1 7 】。特别是i k a r i y a 等在研 究氯代苯乙酮的不对称氢转移反应中发现，使用r h 和t s d p e n 络合的催化剂 有与r u 相比有更高的反应活性和光学选择性。 表3 不同族过渡金属( r u ，r h ，i r ) 催化下的不对称转移氢化反应。 3 【t s d p e n - i r 】= o 0 0 5m ，s c = 1 0 0 ：i ，5 e qh c o o n a 。2 h 2 0 ，4m 0 1 的s d s ，c h 2 c 1 2 ：h 2 0 = 0 5 m l ：0 5m l ，2 8 。c t h ey i e l dw a sd e t e r m i n e db yn m ra n a l y s i sa n de ew a sd e t e r m i n e db yg c a n a l y s i s ( c p c y c l o d e xb - 2 3 6m 1 6t h ed a t ai np a r e n t h e s i sw a si s o l a t ey i e l d 。t h ea v e r a g et o f s w e r ec a l c u l a t e do v e rt h ehr e a c t i o nt i m e 我们比较了三种不同过渡会属( r u ，r h ，i t ) 与( 尺，r ) 一t s d p e n 的原位制备的 络合物催化下，在相同的反应时问下( 3 0 分钟) 的反应行为。结果表明：与i 札 水介质中酬的小对称氯转移反脚的t 0 d c ( t o f 值为1 6 ) 相比，r h ( t o f 值为8 8 ) 和i r ( t o f 值为1 4 0 ) 参与催化的反 应有高的多的反应活性和较高的光学选择性( 表3 ，e n t r i e s1 3 ) 。而且r h 和i r 参与的反应均能在2 小时以内全部完成，而r u 参与的反应却需要8 小时( e n t r i e s 4 5 ) 。 2 2 2 反应条件的优化 从表4 可以看出使用预先制备好的1 8 电子钉一氯络合物和原位制备的钉与 ( 尺，r ) 一t s d p e n 络合的催化剂相比，在反应的催化效能上并没有什么不同。而反 应中是否加入有机碱n e t 3 ，对反应也没有明显的影响，这可能是因为体系中使 用的氢源甲酸钠( h c o o n a ) 是一个弱酸强碱盐，使得体系本身就提供了一个碱 性环境。 表4 不同活化条件对反应的影响4 。 8 t s d p e n l r 卜0 0 0 5m ，s c = 1 0 0 ：1 ，5 e qh c o o n a2 h 2 0 ，4m 0 1 的s d s ，c h 2 c 1 2 ：h 2 0 = 0 5 m l ：0 5m l ，2 8 。c ，t h ey i e l dw i l l sd e t e r m i n e db yn m ra n a l y s i sa n de ew a sd e t e r m i n e db yg c a n a l y s i s ( c p c y c t o d e xb 一2 3 6m 1 对于水有机两相催化反应，搅拌速度直接影响两相间的传质速度，从而影 响到反应的速度，因此我们考察了不同搅拌速度对反应的影响，结果如表5 所示。 考虑到水的表面张力较大，搅拌速度过快，常会使反应物被摔附在反应瓶壁，操 作上比较难于控制，最终选择固定搅拌转速为8 0 0r m 。 笫二章两相体系中脂溶性二胺配体催化下。一溴代苯乙利的4 i 对称氯转移反麻研究 表5 搅拌速度对反应的影响8 。 3 t s d p e n l r = 0 0 0 5m ，s c = 1 0 0 ：1 ，5 e qh c o o n a - 2 h 2 0 ，4m 0 1 的s d s ，c h 2 c 1 2 ：h 2 0 = 0 5 m l ：0 5m l ，2 8 c t h ey i e l dw a sd e t e r m i n e db yn m r a n a l y s i sa n de ew a sd e t e r m i n e db yg c a n a l y s i s ( c p c y c l o d e xb 一2 3 6m ) 考虑到在这个水有机两相催化反应中，反应物，溴代苯乙酮3 9 a 和催化剂 ( ( r ，r ) - t s d p e n 和族过渡余属( r u ，r h ，i r ) 的络合物) 都是脂溶性，只有氢 源( 甲酸钠) 是水溶性的，增加有机溶剂的用量可能会对反应的活性有所提高。 因此，我们考察了有机溶剂的用量对反应的影响( 表6 ) 。 表6 有机溶剂( c h 2 c 1 2 ) 的用量对反应的影响8 。 8 t s d p e n l r 】= o 0 0 5m ，5 e qh c o o n a2 h 2 0 ，4m 0 1 l 钓s d s ，8 0 0r m ，2 8 * ( 2 t h ey i e l dw a s i s o l a t e dy l e i da n d 。ew a sd e t e r m i n e db yg ca r i a l y s i s ( c p - c y c l o d e xb 一2 3 6m ) 6t h ed a t ai n p a r e n t h e s i sw a sr e c o v e r e dy i e l do f s u b s t r a t e 水介质中酮的不对称氧转移反成