（物理化学专业论文）水性肠溶型丙烯酸系薄膜包衣材料的研究.pdf

卜海大学硕上学位论文 水性肠溶型丙烯酸系薄膜包农材料的研究 摘要 肠溶包衣药片在肠道定位释放药物，使得一些对胃液敏感的药物或是对胃有刺激 性的药物有了更好的应用。目前上市的肠溶包衣材料均为明胶肠溶包衣材料制成， 但是由于明胶的特殊性质，这种传统的包衣方式很难达到理想的效果，或是影响其 中的药物性质，或是影响整体药物的稳定性。 通过对聚丙烯酸的成膜性能的考察，以丙烯酸系单体作为乳液包衣材料，把水 作为溶剂，加入过硫酸铵作为引发剂，碳酸钠作为电解质稳定剂，碳酸氢钠作为p h 值调节剂，柠檬酸三丁酯作为增塑剂，十二烷基硫醇为分子量调节剂，分别调整各 辅料用量，制备得到肠溶包衣材料，并对其性能做出评价。 本文利用预乳化种子乳液聚合工艺制备出具有“软核硬壳”核壳结构的丙烯酸系 乳液，并通过喷雾干燥制备出肠溶型丙烯酸系干粉乳液，我们以甲基丙烯酸和甲基 丙烯酸甲酯为原料，采用乳液聚合方法直接合成以水为分散介质的肠溶型丙烯酸系乳 液。研究分析了聚合过程中，乳化剂、引发剂、相对分子质量调节剂、p h 值缓冲剂的 种类、用量的影响，以及反应温度、搅拌速度、加料方式的影响。找到了条合理的 聚合工艺路线。本文主要由以下二部分组成： 1 通过半连续法种子乳液聚合工艺制备一种具有“软核硬壳”核壳结构、低粘度、 性能优良的肠溶型丙烯酸系聚合物乳液，并用红外光谱仪、激光粒度测试仪、高倍 显微镜对乳液的性能进行了表征。研究了反应温度，乳化剂、引发剂、电解质等用 量对乳液性能的影响。结果表明：当核壳比为1 ：1 ，反应温度为7 5 8 6 ，乳化剂、 引发剂、电解质用量分别为2 1 0 0 单体、4 1 0 0 0 单体和1 5 1 0 0 单体时，乳液具有明 显的核壳结构和较窄的粒径分布，固含量为2 9 1 6 ，粘度为1 5 0 5 9 m p a s ，乳液凝胶 量为0 3 4 ，乳胶粒子平均粒径为0 3 2 2 p m ，乳液的各项性能优良，在胃液中不溶， 在肠液p h 6 8 条件下溶解，符合喷雾干燥对乳液性能的要求。 2 将一定量的保护胶体( 聚乙烯醇) 和防结块剂加入乳液中，通过喷雾干燥可制 备出水性肠溶型丙烯酸系干粉乳液。研究了分散液的粘度，保护胶体、防结块剂的 用量，进出口温度，雾化器的转速，进料速度等影响因素对水性肠溶型丙烯酸系于 粉乳液性能的影响。结构表明：当保护胶体和防结块剂用量均为1 0 ，分散液固含 量为2 8 ，进出口温度分别为1 0 0 ( 2 、6 0 较佳温度时，制备的产品含水率为0 7 9 v j ：海大学硕十学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包农材料的研究 、粘结强度为0 9 1 m p a 。 肠溶型丙烯酸系干粉乳液在化工医药中的应用相当广泛，目前国内对该领域的 研究较少，还没有本品上市。本文研究的肠溶型丙烯酸系干粉乳液性能优良、同时 具有在胃液中2 h 不会溶解，但其在肠液中2 3 0 s 后便能开始溶解，被人体吸收，成本 适中，本研究具有定的理论和现实意义。 关键词：丙烯酸系，肠溶包衣，核壳结构，喷雾干燥，干粉乳液 j ：海大学硕上学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包衣材料的研究 a b s t r a c t e n t e r i cc o a t e dp o s i t i o n e di sak i n do fd r u g st or e l e a s ei nt h ei n t e s t i n e , m a k i n gs o m eo f t h eg a s t r i c - s e n s i t i v ed r u g so ri r r i t a t i o no ft h es t o m a c hi sab e t t e ra p p l i c a t i o nd r u g c u r r e n t l yl i s t e dc o a t e dg e l a t i nc o a t i n gm a t e r i a l sa r eo u t s o u r c i n ge n t e r i cc o a t i n g , w h i c h m a d eo fg d a t i n ，t h i st r a d i t i o n a lw a yo fc o a t i n gi sd i f f i c u l tt oa c h i e v et h ed e s i r e dr e s u l t s b e c a u s et h es p e c i a lc h a r a c t e r , o ra f f e c tw h i c hd r u g sn a t u r e ，o ra f f e c tt h eo v e r a l ls t a b i l i t y o f t h ed r u g r e s e a r c ht h ep r o p e r t i e so ft h ep o l y a c r y l i cr e s i nf i l m ，w h i c ha c r y l i ce m u l s i o nc o m i n g m a t e r i a la sam o n o m e ra n dw a t e ra st h es o l v e n t , a m m o n i u mp e r s u l f a t ea st h ei n i t i a t o r , s o d i u mc a r b o n a t ee l e c t r o l y t ea sas t a b i l i z i n ga g e n t ，s o d i u mb i c a r b o n a t ea st h ep av a l u e r e g u l a t o r ，t r i b u t y lc i t r a t ea sap l a s t i c i z e r , 1 2a l k a n e t h i o l sf o r m o l e c u l a rw e i g h t r e g u l a t o r , w h i c ht oa d j u s tt h ea m o u n to fe x c i p i e n t s a tl a s t ，r e c e i v e dt h ee n t e r i cc o a t i n gm a t e r i a l s ，a n d e v a l u a t i n gi t sp e r f o r m a n c e t h ee x p e r i m e n t a t i o nu s e dp r e s e e de m u l s i o np o l y m e r i z a t i o np r o c e s st op r e p a r e da k i n do ft h ea c r y l i ce m u l s i o nw i t h ”s o f t - c o r ea n dh a r ds h e l l ”c o r e s h e l ls t r u c t u r e ，a n d r e d i s p e r s i b l ep o w e re m u l s i o nc a nb ep r o d u c e sb ys p r a y d r y i n g a c r y l i cr e s i nt y p ee n t e r i c p o l y m e rp o w d e r sc a nb es y n t h e s i z e dt oak i n do f m a t e r i a lw i t ha c r y l i c a c i da n dm e t h y l m e t h a c r y l a t e ，a m m o n i u mp e r s u l f a t ea st h ei n i t i a t o r ，u s i n ge m u l s i o np o l y m e r i z a t i o nm e t h o d f o rt h ed i r e c ts y n t h e s i so faw a t e rd i s p e r s i o nm e d i u mo fe n t e r i c c o a t e da c r y l i cr e s i n t h e p r o c e s si n c l u d e da n a l y s i so ft h ep o l y m e r i z a t i o np r o c e s s ，e m u l s i f i c a t i o na g e n t ，t h ei n i t i a t o r ， m o l e c u l a rw e i g h t r e g u l a t o r , p ha l l e v i a n t ，q u a n t i t yi m p a c t s ，a sw e l la st h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，s t i r r i n gs p e e d ，t h ei m p a c to ff e e d i n g m o d e f o u n dar e a s o n a b l ep o l y m e r i z a t i o n p r o c e s sl i n e i no r d e r t ot h es t u d yt h ep r o c e s so fe n t e r i c - c o a t e da c r y l i cr e s i nf i l m t h i st h e s i s c o n s i s t so ft w op a r t s f i r s t l y ，s e e de m u l s i o np o l y m e r i z a t i o ns e m i c o n t i n u o u sp r o c e s sw a s u s e dt op r o d u c ea k i n do fp u r ea c r y l i ce m u l s i o nw i t h “s o f t - c o r eh a r ds h e l l c o r e - s h e l ls t r u c t u r ea n dl o w v i s c o s i t y , h i g h - p e r f o r m a n c ea c r y l i ce m u l s i o n ，a n du s i n gi n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ，l a s e r g r a i n s i z ea n a l y z e r , h i g h m u l t i p l e m i c r o s c o p e t h ep e r f o r m a n c eo nt h ee m u l s i o nw a s c h a r a c t e r i z e db ym i c r o s c o p e r e s e a r c ho nt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，e m u l s i f i e r s ，t h ei n i t i a t o r , v i l 上海人学硕十学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包农材料的研究 s u c ha st h ea m o u n to fe l e c t r o l y t ep e r f o r m a n c eo fe m u l s i o n t h er e s u l t ss h o w s ：t h e c o r e s h e l lr a t i oo f1 ：1 ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s7 5 8 6 ，e m u l s i f i e r , t h ei n i t i a t o ra n d e l e c t r o l y t ec o n t e n tw e r e2 1 0 0o fm o n o m e r , 4 1 0 0 0o fm o n o m e ra n dm o n o m e ro f 1 5 1 0 0 ，t h ee m u l s i o nw i t hao b v i o u sc o r e - s h e l ls t r u c t u r eh a v esn a r r o wp a r t i c l es i z e d i s t r i b u t i o n ，s o l i dc o n t e n tw a s2 9 1 6 ，t h ev i s c o s i t yw a s1 5 0 5 9m p a s ，t h eg e l a t i o nw a s 0 3 4 ，t h ea v e r a g ep a r t i c l es i z eo fo 3 2 2 zm t h ee m u l s i o nw i t hg o o dp e r f o r m a n c ec a nb e s u i t a b l ef o r s p r a yd r y i n g s e c o n d l y ，ac e r t a i na m o u n to fp r o t e c t i v ec o l l o i d ( p v a ) a n dt h ea n t i - c a k i n ga g e n t w e r ea d d e dt ot h ee m u l s i o n ，t h es p r a yd r y i n gc a nb em a d eo u tt h ee n t e r i c - c o a t e da c r y l i c p o l y m e rp o w d e r s p r e p a r eo nt h ev i s c o s i t yo ft h el i q u i dd i s p e r s i o n ，p r o t e c t i v ec o l l o i d ，t h e a m o u n to fa n t i - c a k i n ga g e n t ，i m p o r ta n de x p o r to ft e m p e r a t u r e ，a t o m i z e rs p e e d ，f e e dr a t e ， a n do t h e rf a c t o r sf o rt h ea f f e c t i o no ft h ee n t e r i c - c o a t e da c r y l i cp o l y m e rp o w d e r sc a n i m p a c t o np e r f o r m a n c e s t r u c t u r es h o w ：t h ep r o t e c t i v ec o l l o i da n d a n t i - c a k i n ga g e n td o s a g e w e r e 1 0 ，d i s p e r s i o no fs o l i dc o n t e n tw a s2 8 ，i m p o r ta n de x p o r tt e m p e r a t u r ew e r e1 0 0 a n d 6 0 f o rb e t t e rt e m p e r a t u r e t h em o i s t u r ec o n t e n to ft h ep r o d u c tw a so 7 9p e r c e n t , t h eb o n d s t r e n g t ho fo 9 1m p a e n t e r i c - a c r y l i cp o l y m e rp o w d e r sc a nb ea p p l i c a t e dw i d l yi nt h ec h e m i c a lm e d i c i n e ， b u tt h er e s e a r c ho fo u rc o u n t r yw a sr e l a t i v e l yb a c k w a r d i nt h i st h e s i s ，t h ed e v e l o p m e n to f t h ee n t e r i c c o a t e da c r y l i cp o l y m e rp o w d e r sc a nb ee x c e l l e n tp e r f o r m a n c e ，m o d e r a t ec o s t ， a n dt h et y p eo fp r o d u c tr e s e a r c ha th o m ea n da b r o a dw a sl e s s ，a tt h es a m et i m ei nt h e g a s t r i cj u i c ew i l ln o tb ed i s s o l v e di nt w oh o u r s ，b u ti nt h ei n t e s t i n a lf l u i dc a nb ea b s o r b e d i n t ot h eb o d yi nas h o r tt i m e ，t h i ss t u d yh a ss o m et h e o r e t i c a la n d p r a c t i c a ls i g n i f i c a n c e k e yw o r d s ：a c r y l o m u l t i - p o l y m e r , e n t e r i c - c o a t e d ，c o r e s h e l ls t r u c t u r e ，s p r a yd r y i n g , d r y p o w e re m u l s i o n i l 一l ：海大学硕士学位论文 水性肠溶型丙烯酸系薄膜包农材料的研究 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。除 了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表或撰 写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公 布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 1 1 日期：望垒：! ! 多 ， 上海大学硕士学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包衣材料的研究 1 1 课题的研究背景 第一章前言 肠溶包衣药片在肠道定位释放药物，使得一些对胃液敏感的药物或是对胃有刺 激性的药物有了更好的应用。目前上市的肠溶包衣材料均为明胶包衣外包肠溶衣制 成，但是由于明胶的特殊性质，这种传统的包衣方式很难达到理想的效果，或是影 响其中的药物性质，或是影响整体药物的稳定性。 1 1 1 研究目的 随着医疗技术的发展，为提高疗效，降低副作用，研究具有缓释、控释、靶向等功能 的药物新剂型为人们所重视，发展十分迅速，肠溶包衣材料就是其中重要的一类，它能 使药物避免遇胃酸分解变质；可避免药物对胃粘膜产生强烈的刺激作用，引起恶心，呕 吐等现象；能解决某些药物必须在肠道中作用的要求。丙烯酸系单体作为药物薄膜包 衣材料在制药工业中得到广泛应用【 】，国外已形成药用薄膜的系列产品，主要有德国 罗姆药厂( r o h mp h a r m a ) 生产的肠溶性丙烯酸e u d r a g i ti _ s t a l 。国内在这方面研究起 步较晚，产品质量与品种规格与国外相比有较大差距，因而研究丌发肠溶性丙烯酸具 有较好的发展前景。 采用丙烯酸系单体进行聚合研制的水性肠溶型丙烯酸系乳液，这种乳液进行薄 膜包衣的生产过程和包衣过程均不采用有机溶剂，使生产流程大大缩短，并且将乳 液制成干粉状态，使其具有包装和运输方便的特点。本文合成的水性肠溶型丙烯酸 系乳液具有包衣过程不易粘连的性质，通过探索实验研制出在胃液( p h l 2 1 4 ) 中不 溶，而在肠液p h 6 8 以上的环境中才能逐渐溶解，才能溶解被人体吸收的丙烯酸系聚合 物，用作肠溶药物的薄膜包衣材料。 1 1 2 本课题在国内外的概况 国产肠溶丙烯酸i i ，i i i 号可混合用作肠溶中药片的包衣，来代替肠溶糖衣。号 外观较差，但具有包衣过程中不易粘连的优点；i i i 号易成膜，光泽较好，但包衣过程 f ：海大学硕l 学位论文水性肠溶型丙烯陵系薄膜包农材料的研究 中易粘连，应用中通常将两者按一定比例混合，可取长补短，收到很好效果。肠溶丙 烯酸i i 号还可同羟丙基甲基纤维素( h p m c ) 配合，用于中药胃溶薄膜片的包衣，提 高了膜衣的抗湿性。而且薄膜包衣具有许多优越性。丙烯酸用作薄膜包衣材料的发 展很快1 5 1 。 丙烯酸用作薄膜包衣材料的时间尚不长，但因其与天然薄膜材料相比具有工时 缩短、成本降低、操作方便等优点，故发展很快。在国外已有要用薄膜的系列产品， 主要由德国罗姆药厂( r o h mp h a n n a ) 生产，其他如同本等国家也有生产，产品的总称 为e u d r a g i t 国内也有类似产品，但种类和规格不齐全，国内肠溶型丙烯酸i i 、i 号可 混合用作肠溶中药片的包衣，i i 号外观较差，但具有包衣过程中不易粘连的优点； i i i 号易成膜，光泽较好，但包衣过程中易粘连，应用中通常将两者按一定比例混合， 可取长补短。 丙烯酸系高聚物是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯，以一定比例共聚而成的一类 高分子聚合物，具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点为u s p n f 收载品种。目前， 以甲基丙烯酸甲酯为聚合物母体，衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯，其中药用聚合物 的商品名统称为优奇特正u d a 晒t ) 。e u d a r g i t 是由德国r o m h 公司发明的一类聚 丙烯酸，由于不同型号的e u d a r g i t 具有在不同p h 值下的溶解性能，被广泛应用于 人体消化道各个部位的给药。e u d m g i t 成膜性能优良，不同型号e u d a r g i t 具有不同 的p h 溶解性能，各型号e u d a r g i t 问相容性好，国外己广泛应用于薄膜包衣【8 】，骨架 制剂【9 1 ，微球【1 0 l ，纳米粒【1 1 】，透皮【1 2 】等给药系统。 肠溶型号的e u d a r g i 由于其分子中含有一c o o h 基团，故可在胃液中不溶解， 而在p h 较高的肠液中形成盐溶解。e u d a r g i t l 1 0 0 5 5 ( e l - 5 5 ) 年ne u d a r g i ( 园 s 1 0 0 ( e s ) 是e u d a r g i 家族中应用较为广泛的两种，两者均为肠溶型号，其分子式分 别见图，1 ，2 。m z h a i u r l 等把两者混合，作为片剂包衣材料，应用于结肠靶向给药，通 过调着两者的比例，满足了不同p h 值下不同的药物释放需求。杨听等以1 号胃溶空 心胶囊为母体，以e l 和e s 为包衣材料，以愈创木酚甘油醚为模型药物，对不同包 衣厚度的结肠溶胶囊进行了体内外参数研究，也获得了较好的体内外释药速率【1 3 l 。 e l - 5 5 和e s 具有良好的成膜性能，而增塑剂的应用可以改变e u d a r g i t 的最低成膜温 度( 玻璃化温度1 曲，使其可以在高温下溶于乙醇溶液而在室温下即可进入高弹态。 2 上海人学硕一i ：学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包农材料的研究 卜n 图1e u d r a g i t l 1 0 0 5 5 ( e i ，5 5 ) 的结构式 c i c h 2 一甲 c c h 2 c h - i c o o c h 2 c h 3 jn 。m ：n ：1 ：2 ， l c h 2 一 l ln ( = ) 图2e u d r a g i t s 1 0 0 ( e s ) 的结构式 1 2 丙烯酸系聚合物的简述 通常，将甲基丙烯酸共聚物( m e t h a c r y l i ca c i dc o p o l y m e r ) 和甲基丙烯酸酯共聚物 ( p o l y m e t h a c r y l a t e s ) 等在药剂中常用的薄膜包衣材料统称为丙烯酸( a c r y l i ca c i dr e s i n ) 1 1 4 1 o 药用薄膜包衣材料必须具有如下特点：无生物毒性，物理化学性质稳定；能形成 坚韧连续的薄膜，且包衣后的剂型对光、热、湿度稳定；易于服用，无味、无臭、 无色，与主药无相互作用；在一定p h 的要求下溶解或渗透；溶解性好或能均匀悬浮 混合于介质中，且包衣过程不易粘连。 丙烯酸用作薄膜包衣材料的时间尚不长，但因其与天然薄膜材料相比具有工时缩 短、成本降低、操作方便等优点，故发展很快。在国外已有药用薄膜的系列产品， 主要由德国罗姆药) - - ( r o h mp h a n n a ) 生产，其他如日本等国家也有生产，产品的总称为 e u d r a g i t 。国内也有类似产品，但种类和规格很不齐全。丙烯酸是由丙烯酸、丙烯酸 甲酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯分别搭配相互共聚而成，按聚合物的不同配比 和不同用途，分别有e u d r a g i te 、e u d r a g i tl s 、e u d r a g i tr l r s 等。e u d r a g i te 为甲基 丙烯酸酯和它的二甲氨基乙酯的共聚物，其中的叔胺基遇酸成盐，故能溶于酸性胃 液中，属胃溶性包衣材料。e u d r a g i tl s 在p h 为6 8 以上的缓冲液中才能逐渐溶解， 可作为肠溶型包衣材料。e u d r a g i tr u r s 是丙烯酸酯和甲基丙烯酸季胺盐酯的共聚 物，在胃肠液罩均不溶解，但由于季胺盐的存在，使形成的薄膜具有渗透性，能让 3 cc 一 h c c c 叱l 吞c c i c 上海人学硕士学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包农材料的研究 药物陆续渗透出来，大多用于缓释和控释片剂。 1 2 1 丙烯酸系聚合物的应用5 。1 6 1 丙烯酸之所以能够在药片上形成薄膜衣，主要依赖分子中酯基与药片表面的带电 负性原子形成氢键结合、分子链对药片缝隙的渗透以及包衣液中其他成分的吸附。 大分子中酯基碳链越长，大分子聚合度越大，薄膜包衣对药片的粘附| 生越强，薄膜 具有更好的力学性能。根据丙烯酸的性质和体液p h 变化，选择适宜的包衣材料可以 达到预期目的。 1 2 1 1 胃溶型 国外产品主要有e u d r a g i te 1 0 0 ，国产胃溶型号丙烯酸与之相当。分子结构 中带有可与酸成盐的叔胺基团，能溶于乙醇、丙酮、二氯甲烷等，配成1 2 5 ( 质 量比) 溶液使用，由于t g 和m f f 均较低，包衣时可以不加或少加增塑剂。 胃溶型具有如下特点：溶于胃液中，因此包衣药物给药后在体内立即释放；能 抗唾液溶解，可掩盖不愉快气味，病人容易接受；能形成无色透明、光滑平整的膜 层，片心表面的刻字商标清晰可见；加入色料能形成不透明的均匀膜，刻改善外观； 一般在p i l l 2 5 溶解，p 1 5 8 溶胀，亲水性辅料加入可增加渗透性，引起片心快速 崩解，因此对患胃酸过少者也不会影响药效；可防止受湿热影响，延长贮存期。 1 2 1 0 , 胃崩型 胃崩型主要包括胃崩型丙烯酸乳胶液和e u d r a g i te 3 0 d ，均为水分散体，是新 型的包衣材料，可避免因使用有机溶剂而引起的火灾及爆炸，且成本低廉。形成的 薄膜能耐唾液，可掩盖药物的不适味道。不溶于水和消化液中，但能膨胀并且具有 渗透性。加入水溶性物质及在水中能膨胀的辅料后，可使薄膜迅速崩解。调节这些 材料的用量可控制薄膜的渗透性，从而得到不同的释药速度。薄膜的渗透性与p h 无 关，故药物的释放在消化道中不受体液及酶的影响，并可着色成不透明的均匀膜层， 可印字，可缩短操作工时，增强贮存稳定性。 4 卜海大学硕上学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包衣材料的研究 1 2 1 3肠溶型 肠溶型主要有e u d r a g i tl 1 0 0 、s 1 0 0 、e u d r a g i tl 3 0 d 、肠溶型i 、i i 、i i i 号聚丙 烯酸酯，它们的结构特点是分子中均带有羧基与碱成盐而溶解用做肠溶包衣材料形成 无色透明薄膜，但脆性较大。 e u d r a g i tl 1 0 0 、s 1 0 0 、e u d r a g i tl 3 0 d 、肠溶型i i 、i i i 号聚丙烯酸酯均为白色易流 动细粉，其中的区别在于甲基丙烯酸与其酯的比例不同，易溶于丙酮乙醇等极性有机 溶剂中，不溶于酸及水中。由于分子中不具有柔性链，玻璃化温度( t g ) 和最低成膜温度 ( m f d 较高，故包衣配方中需加入大量的增塑剂与t 夸和m f f 较低的混合使用。 肠溶丙烯酸i i 号还可同羟丙基甲基纤维素( h p m c ) 配合，用于中药胃溶薄膜片的 包衣，提高了膜衣的抗湿性。而且薄膜包衣具有许多优越性。丙烯酸用作薄膜包衣材 料的发展很快。在国外已有药用薄膜的系列产品，主要有德国罗姆药厂( r o h mp h a r m a ) 生产，产品的总称为e u d r a g i t 。其中e u d r a g i tu s 在p h 为6 8 以上的缓冲液中才能逐渐 溶解，可作为肠溶衣材料。 肠溶型可做片心的隔离衣，提高糖衣片的品质。又可做肠溶衣材料与同类材料以 不同比例混合，可调节药物的溶出速率，从而达到缓释制剂的要求。 1 2 1 a 渗透型 渗透型的主要品种是e u d r a g i tr l l 0 0 和r s l 0 0 ，目前国内无相应的品种，这类聚 合物中由于含有的季胺盐有很强的亲水性，使其具有一定的渗透性。由于t 夸和m f r 不是很高，包衣配方中添加1 0 以下的增塑剂即可。 e u d r a g i tr l l 0 0 和r s l 0 0 的区别仅在于其中的季胺盐含量不同，r l 中季胺盐含 量为5 ，属高渗透型，r s 为2 5 ，属低渗透型。两者均为无色透明的颗粒状固体， 不溶于水，含干料至少9 r 7 ，可溶于丙酮、甲醇、二氯甲烷等。 e u d r a g i tr l l 0 0 和r s l 0 0 均属于无色透明略带脆性的薄膜，在水、人工消化液和 适宜的缓冲液中能膨胀并具有渗透性。薄膜的渗透性可加入其他辅料来调节，以控 制胃中或肠中的药物释放量，加入增塑剂可增强膜的弹性，加入滑石粉成色料可减 少薄膜粘连并使其光滑等。 5 上海人学硕一l ：学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包衣材料的研究 1 2 1 5 胃肠两溶型材料 这类材料是以甲基丙烯酸、甲基乙烯吡啶和丙烯酸甲酯共聚而成的一种片剂薄 膜包衣剂。对空气、湿、热、光稳定。在p h4 0 - - 7 4 的水中不溶，但在p h 4 0 以下 和p h 7 4 以上的水中由于吡啶胺盐的质子化和羧基的解离而溶解。可溶于乙酸乙酯、 氯仿中，溶液的粘度低而伸展性良好，防潮力强。所得薄膜包衣片剂崩解性好。 1 3 国内外对肠溶丙烯酸系乳液聚合的制备研究 乳液聚合是由单体和水在乳化剂作用下配制成的乳状液中进行的聚合，体系主 要由单体、水、乳化剂及溶于水的引发剂四种基本组分组成。自开始对乳液聚合进 行研究至今已有8 0 余年的历史【1 7 一冽。 1 3 1 乳液聚合的发展概况 一般公认最早见于文献的是德国b a y e r 公司的h h o f m a n n 始于1 9 0 9 年的工作， 他在一篇专利中公布了关于烯类单体以水乳液的形式进行聚合的研究成果，这是乳 液聚合的萌芽。1 9 2 9 年d i n s m o r e 在一篇题为“合成橡胶及其制备方法”的专利中报道 了烯类单体可用油酸钾和蛋清混合物作乳化剂，在5 0 一7 0 下反应6 个月，制得坚 韧、有弹性、可进行硫化的合成橡胶。这篇专利被看作是第一篇真j 下的乳液聚合的 文献。4 0 年代，在乳液聚合研究中比较有代表性的是h a r k i n s 、s m i t h 及e w a r t 的工 作。h a r k i n s 定性地阐明了在水中溶解度很低的单体的乳液聚合反应机理及物理概念。 后来，s m i t h 和e w a r t 在h a r k i n s 理论的基础上，建立了定量的理论，确定了乳胶粒 数目与乳化剂浓度及引发剂浓度之间的定量关系。自从h a r k i n s 、s m i t h 及e w a r t 的经 典理论建立以来，出现了研究乳液聚合的热潮，发表了大量的论文，修正和发展了 这一理论。m o r t o n 等人及g a r d o n 研究了被单体溶胀的乳胶粒的热力学。认为当混合 自由能变化和表面能变化建立起平衡时，在乳胶粒内部就达到了溶胀平衡。由此理 论可以预计乳胶粒的形态以及乳胶粒中的单体浓度。这样就使乳液聚合动力学理论 进一步深化。关于乳胶粒形态问题，m e d v e d e v 提出在乳胶粒表面上吸附一层胶束， 聚合反应就发生在这一胶束层，而w i l l i a m s 和g r a n c i o 则提出了核壳结构理论。由于 乳液聚合方法有其独特的优点，故世界各国竞相对乳液聚合技术进行开发。目前， 6 ：海人学硕上学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包衣材料的研究 在乳液聚合理论领域研究方面已经取得了很大进展。乳液聚合理论的发展促进了乳 液聚合工业技术的进步，表现在乳液聚合物产量的逐年增加，质量不断提高，品种 日益增多，生产工艺逐趋合理、完善。除此之外，乳液聚合技术也在不断创新，派 生出了不少乳液聚合技术的新分枝，出现了许多乳液聚合的新方法，如反相核壳聚 合、无皂乳液聚合、乳液定向聚合、微乳液聚合、非水介质中的正相乳液聚合、分 散聚合、乳液缩聚、辐射乳液聚合以及制备具有异形结构乳胶粒的聚合物乳液的乳 液聚合等等。这些新的乳液聚合的方法和分枝的出现，大大丰富了乳液聚合的内容， 也为乳液聚合理论研究提出了新的课题。 s a i j a i m 等采用带有酸官能团的单体参与乳液聚合，成功地合成了一种低1 g ( 玻 璃化转变温度) 的丙烯酸酯乳液，这种乳液具有良好的改性效果且可有效降低喷雾干 燥过程中低t g 乳液易粘壁和结块的现象。 1 4 肠溶型乳液的制备及反应机理 方法一2 适量去离子水，适量乳化剂、相对分子质量调节剂及引发剂，通氮除氧，升 温至7 5 。c 以上，滴加混合单体，在一定时间内滴加完毕，再保温反应一段时间，降温， 以双层尼龙布过滤，出料。产品相对分子质量的测定方法：取以上制备的乳液，采用冷 冻破乳法进行破乳，过滤，以冰冷去离子水洗涤数次，真空干燥。以氯仿为溶剂用乌氏 粘度计在3 0 温度下按下式测定相对分子质量： g 1 ：4 8 5xl o - 6 m o - 其中，【g 】为特性黏度彤为相对分子质量 肠溶型聚丙烯酸乳液制备以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯为共聚单体，控n - - 者的摩尔比，可制备出适于肠液环境p h 值溶解的包衣，当二者的摩尔比为l ：1 ( 肠 溶i i 号) 时，该可在p h 值 6 溶解，而当二者的摩尔比为2 ：1 ( 肠溶i i 号) 时，该可 在p h 值 7 溶解。 7 1 ， t o + k c 曲 咀 a i刮；c，o hc 卜海大学硕士学位论文水性肠溶型内烯酸系薄膜包农材料的研究 方法二阎常用的丙烯酸肠溶包衣辅料有e u d r a 醇s l 和国产丙烯酸，号，是甲基 丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物。分子中c o o l - i c o o c h 3 ( 摩尔比) 分别约为1 ：1 和2 ：1 。由于其玻璃化温度较高，脆性较大，在用作包衣材料时，必须加入大量增塑剂 如蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯等以改善包衣膜的性质。增塑剂的种类和加入量对包 衣制剂的溶出和生物利用度都有直接的关系，给包衣液配方设计带来困难和包衣制剂 的质量带来影响。它们的p h 敏感值较低，约为5 - - 6 ，主要用作小肠定位给药包衣。鉴于 以上原因，方法二合成了具有内增塑性的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯 的三元共聚物，然后将合成物用作萘普生微丸的包衣材料进行包衣，测定包衣微丸在 不同p h 缓冲溶液中的溶出度，探讨其作为结肠定位给药系统包衣材料的可能性。 合成过程：将反应单体( m m a ，m a a 或和b a ) 溶于9 5 的异丙醇水溶液中，加 热至7 5 ，加入一定量的b p o ，不断搅拌并保持温度在7 5 下反应5h 后，冷却，将反 应混合物倒入大量石油醚中沉淀，过滤得粗产物。在6 0 - - 一，8 0 下真空干燥，粉碎；在蒸 馏水中浸泡过筏过滤，重复3 次；再真空干燥。 1 5 本课题研究内容 1 5 1 适合喷雾干燥的干粉乳液的制备 作为肠溶型丙烯酸系聚合物，目前大多数都是以m m a 和m a a 或b a 和m m a 、 m a ( 丙烯酸及其酯类) 作为聚合物单体，常用的丙烯酸肠溶包衣辅料有 e u d r a g i ts l 和国产丙烯酸i i ，i 号，是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物。分子中 c o o h c o o c h 3 ( 摩尔比) 分别约为1 ：1 和2 ：1 。由于其玻璃化温度较高，脆性较大， 在用作包衣材料时，必须加入大量增塑剂。由于丙烯酸类聚合物的耐水性不是很好， 聚合时使用p v a 作为保护胶体导致乳液粘度高，喷雾干燥前不得不将乳液稀释到固 体含量3 0 左右。另一方面由于聚合物的t g ( 玻璃化转变温度) 较低，使得喷雾干 燥器中的干燥气流温度受到限制，否则肠溶型包衣干粉乳液会由于温度过高而导致 粘连，这样，不但大大增加了单位干粉乳液产品的能量消耗，而且降低了喷雾干燥 器的生产效率，增加了产品的生产成本；如若t 夸过高，虽然能保证聚合物在较高的 温度下干燥，但会影响干粉乳液再分散后的成膜性能，从而限制了干粉乳液的使用。 因此，提高干粉乳液的耐水性等性能以及解决乳液能在较高温度下干燥与较低温度 8 卜海大学硕上学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包衣材料的研究 下成膜的矛盾是拓宽干粉乳液的应用的必由之路。 基于以上两点，本文在乳液聚合阶段，着重解决以下两个问题：1 提高乳液的耐 水性等性能。由于丙烯酸乳液具有良好的耐水性、耐候性、抗紫外等性能，所以本 文选用丙烯酸类单体作为共聚单体，通过特殊的聚合工艺，制备性能优良的干粉乳 液。2 解决乳液能在较高温度下干燥与较低温度下成膜的矛盾，提高产品的流动性、 便于携带性与储藏性能。根据喷雾干燥对乳液性能的需要，进行粒子的形态结构设 计，设计一种高固体含量、低粘度的乳液，使用于喷雾干燥的乳液能有较高的固体 含量，减少生产单位产品需要蒸发的水份量。然后根据乳液聚合理论和分子的形态 结构的需要，对乳液聚合的原料和工艺参数进行选择和优化。 1 5 2 乳液聚合的配方与聚合工艺的选择 根据肠溶包衣材料乳胶粒子设计的要求，共聚物的t 夸通过f o x 公式计算： 一1 m i n ty 堕 一一 t g厶t g i 其中： 睨为参加聚合的各种单体的质量分数； 磁为各种单体均聚物的t g ( 用绝对温度表示) 。 各共聚单体具有不同的t 弯，通过调整单体的配方，共聚物可以获得不同的t 夸。 当前，乳液聚合的基本工艺有间歇聚合、半连续聚合、连续聚合、预乳化以及 种子乳液聚合等。聚合工艺对乳液的粘度、成膜性、单体转化率等有重要影响。选 择乳液聚合工艺的根据是对乳液技术性能要求、单体的性质等凶。根据喷雾干燥对 乳液性能的要求以及实验室的实验条件，本文选择了预乳化，种子乳液聚合工艺。 此工艺有利于制备出单体转化率高、粘度低的性能优越的乳液，并且容易控制乳液 聚合过程中的单体反应速率、乳胶粒子的粒径、反应的游离单体浓度，不容易产生 暴聚。 1 5 3 乳液改性与喷雾干燥工艺参数的确定 z 4 l 并非所有的乳液都适合喷雾干燥，也并非合适的乳液就能够直接进行喷雾干燥。 喷雾干燥前，应该对乳液进行改性，添加一定量的保护胶体和惰性矿物防结块剂。 9 【：海大学硕士学位论文水性肠溶型丙烯酸系薄膜包农材料的研究 可以选用纤维素醚，聚乙烯醇等水溶性物质作为保护胶体，也可以同时选用二者。 水溶性纤维素醚根据取代基的不同，可以分为很多种类，如：羧甲基纤维素醚( c m c ) 、 甲基纤维素( m c ) 、羧乙基甲基纤维素醚( 脏m c ) 等。根据用途的不同，其粘度 也差别很大。聚乙烯醇( p 、，a ) 是一类用途相当广泛的水溶性高分子，在涂料、胶粘 剂、塑料、生物医药技术等许多领域得到应用。根据其产品的聚合度和醇解度的不 同，可以分为很多的种类，它们的水溶性不一样，粘度也不一样。在储存过程中由 于颗粒彼此粘附将会出现干粉乳液的聚集而结块。相应的，为了提高干粉乳液的储 存性能优选使用防结块剂。该防结块剂可以加入到喷雾干燥前的分散液中，最好是 分别同时将分散液和防结块剂加入干燥器中。可以选择一些惰性矿物粉末作为防结 块剂，例如：碳酸钙、粘土、硅酸铝、白炭黑、滑石粉、煅烧高岭土等。可以选择 其中一种，也可以选择多种复配，并确定合适的用量。 喷雾干燥的工艺参数包括：进出口温度、雾化器的转速、进料速度、喷雾压力 等。大部分干