（有机化学专业论文）催化立体选择性合成含氟有机化合物的反应研究.pdf

摘要 摘要 随着含氟有机化合物在医药、农药、材料等领域的广泛应用，发展有效的构 筑含氟有机化合物、特别是手性含氟有机化合物的方法具有重要的意义。 在大量制备含氟有机化合物的方法中，运用串联方法合成含氟目标化合物的 研究还很有限。在本论文第一部分，我们首次发展了单一金属l e w i s 酸催化的串 联n a z a r o v 环化亲电氟化反应，以伍叉烯1 3 羰基羧酸酯为底物，立体选择性 地合成了一系列高反式的含氟1 茚酮衍生物( t r a n s c i s ：3 1 4 9 1 ) 。在此基础上， 通过选用手性双嗯唑啉为配体，用于金属l e w i s 酸催化不对称串联n a z a r o v 环化 亲电氟化反应，实现了对映选择性( 1 4 9 6 e e ) 合成手性含氟1 茚酮衍生物。 这一研究表明，使用单一金属络合物催化剂构建复杂的手性含氟有机化合物是行 之有效的方法。进一步将该合成策略应用于催化串联n a z a r o v 环化亲电氯化 反应，同样以高反式体( t r a n s c i s ：6 1 4 9 1 ) 得到相应的氯代1 茚酮衍生物。 由于三氟甲基官能团的独特性质，常用于手性试剂和活性药物的研究，因而 合成手性三氟甲基化合物备受关注。其中通过催化不对称转化潜手性三氟甲基化 合物是合成这类化合物的重要策略之一。在本论文第二部分，我们以手性联萘酚 衍生的磷酸为有机小分子催化剂，研究了潜手性三氟甲基酮的对映选择性芳基化 反应，从而以高的收率和对映选择性( 最高9 8 e e ) 得到了手性a 三：氟甲基取 代的叔醇类化合物。通过实验我们还发现，手性磷酸对于4 ，4 ，4 三氟乙酰乙酸乙 酯的不对称芳基化反应同样具有催化活性和手性诱导作用，反应的最高对映选择 性可达7 8 。随后，经过简单的重结晶处理，可得到高光学纯的产物( 9 9 9 e e ) 。 然而将这类手性磷酸应用于催化三氟丙酮酸酯的不对称芳基化反应，以定量收率 得到目标产物，却不能得到理想的手性诱导效果，产物e e 值在2 6 6 2 之间。 关键词：含氟有机化合物，串联反应，催化，n a z a r o v 环化，非对映选择性，手 性b r o n s t e d 酸，对映选择性。 a b s t r a c t a b s t r a c t t h ea p p l i c a t i o no fo r g a n o f l u o r i n ec o m p o u n d sh a sr e c e i v e de x t e n s i v ea t t e n t i o n i nt h ea r e ao fp h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y , a g r o c h e m i s t r ya n dm a t e r i a l ss c i e n c ed u et o t h e i ru n i q u ec h e m i c a l ，p h y s i c a la n db i o l o g i c a l p r o p e r t i e s d e v e l o p m e n to fm o r e e f f e c t i v e s t r a t e g i e sa p p l i c a b l et ot h es y n t h e s i so fo r g a n o f l u o r i n e c o m p o u n d s ， e s p e c i a l l yc h i r a lo r g a n o f l u o r i n ec o m p o u n d s ，i so fc o n s i d e r a b l ei m p o r t a n ta n ds t i l li n g r e a td e m a n d i ng e n e r a l ，t h es y n t h e s i so fo r g a n o f l u o r i n ec o m p o u n d sh a sb e e nf o c u s e do na s t e p w i s eb o n df o r m a t i o np r o c e s s h o w e v e r , as u r v e yo ft h el i t e r a t u r er e v e a l st h a t c a m l y t i ct a n d e mr e a c t i o n sf o rt h ec o n s t r u c t i o no fo r g a n o f l u o r i n em o l e c u l e sa r et a r e i nt h ef i r s tp a r to ft h i sd i s s e r t a t i o n ，w eh a v ed e v e l o p e da s i n g l el e w i sa c i d c a t a l y z e d t a n d e mn a z a r o vc y c l i z a t i o n e l e c t r o p h i l i cf u o r i n a t i o nt r a n s f o r m a t i o n so f p o l a r i z e d e n o n e si n t of l u o r i n e c o n t a i n i n gl i n d a n o n ed e r i v a t i v e s t h i sp r o c e d u r ec a nc r e a t et w o n e ws t e r e o c e n t e r sw i t he x c e l l e n t d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( t r a n s c i s ：3 1 9 1 ) f u r t h e r m o r e ，b ye m p l y i n gt h ec h i r a lb i s ( o x a z o l i n e ) i n t oo u rc a t a l y t i cs y s t e m ，as e r i e s o fc h i r a l f l u o r i n e c o n t a i n i n gi n d a n o n e sd e r i v a t i v e sh a v eb e e n s y n t h e s i z e dw i t h m o d e r a t et oe x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s f u r t h e re x t e n d i n gt h i sp r o t o c o lt oc a t a l y t i c t a n d e mn a z a r o vc y c l i z a t i o n c h l o r i n a t i o n t h ec o r r e s p o n d i n gc h l o r i n a t e dl - i n d a n o n e ( t r a n s c i s ：6 1 4 9 1 ) w a sa l s op r o v e dt ob ef e a s i b l e ，p r o v i d i n g d e r i v a t i v e sw i t hh i g hd i a s t e r e o s e l e c t i v i t y t r i f l u o r o m e t h y l a t e dc o m p o u n d sa r ep a r t i c u l a r l y i n t e r e s t i n g a st h e s t r o n g e l e c t r o n w i t h d r a w i n ge f f e c to ft h ec f 3g r o u pl e a d st oe x c e p t i o n a lp r o p e r t i e s o n eo f t h ea p p l i c a b l e s t r a t e g i e s f o rc o n s t r u c t i o no ft h e s em o l e c u l a r s i s a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n so f p r o c h i r a l 仃i f l u o r o m e t h y l a t e dc o m p o u n d s i nt h es e c o n dp a r to ft h i s d i s s e r t a i t i o n ，w eh a v ed e s c r i b e dt h ef i r s te x a m p l eo fc h i r a lb r o n s t e da c i d c a t a l y z e d e n a n t i o s e l e c t i v ed i r e c t e da r y l m i o no fp r o c h i r a l t r i f l u o r o m e t h y lk e t o n e st og i v e a - t r i f l u o r o m e t h y lt e r t i a r ya l c o h o l si nh i # y i e l d sw i t he x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o9 8 e e ) i na d d i t i o n ，o u ro r g a n o c a t a l y f i cp r o t o c o lw a sf o u n dt ob ee f f e c t i v ef o r t h ee n a n t i o s e l e c t i v ea r y l a t i o no fe t h y l4 , 4 ，4 - t r i f l u o r o a c e t o a c e t a t e as e r i e so fc h i r a l t r i f l u o r o m e t h y ls u b s i t i t u t e dt e r t i a r ya l c o h o l sw e r eo b t a i n e di nm o d e r a t et oh i g hy i e l d s w i t hu pt o7 8 e e b yas i n g l er e c r y s t a l l i z a t i o n ，s e v e r a la d d u c t sc o u l db ea f f o r d e d w i t he x c e l l e n to p t i c a l p u r i t i e sp 9 9 9 e e ) t h i sa s y m m e t r i cp r o t o c o lw a sa l s o e x t e n d e dt ot h ep r o c h i r a lt r i f l u o r o p y r u v a t e ，w h i l ea l lc a s e s p r o v i d e dq u a n t i t a t i v e a b s t r a c t y i e l d sw i t hl o wt om o d e r a t e de ev a l u e s ( 2 0 - 6 2 e e ) k e y w o r d s ：o r g a n o f l u o r i n ec o m p o u n d s ，t a n d e mr e a c t i o n ，c a t a l y s i s ，n a z a r o v c y c l i z a t i o n ，d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y , c h i r a lb r a n s t e da c i d ，e n a n t i o s e l e c t i v i t y 独创性声明 本人声明所日交的学何论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标滓和致谢之处外，论义中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得盘盗盘鲎或其他教育机构的学位或i 正 如而使用过的材料。与我一同工作的同忐对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论义作者签名： 内矽 镳加签字日期：2 。d 9年j 月矽日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂 有关保留、使朋学位论文的规定。 特授权丞盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供奄阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交沦文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文存解密后适用本授权说明) 靴论文作者虢聂粕 导师躲 签字日期加d 7 年歹月叼日 一当辱妥 签字日期7 年f 月 7 h 第一章前言 第一章前言 1 1 有机氟化物的独特性能及应用 氟作为电负性最高的元素，将其引入到有机分子中，可改变母体化合物的 物理、化学及生物生理性能，从而赋予含氟有机化合物独特的性质。 有机氟化学的研究开端于1 8 9 6 年氟代乙酸乙酯的合成i l l ，至今已有一个多 世纪。在此期间，几次历史性的突破成为有机氟化学发展史上的里程碑。2 0 世 纪3 0 年代，一系列氟碳化合物的合成并被广泛应用到制冷工业( 2 1 ；二战期间对 单氟乙酯的剧毒性质的发现开辟了关于含氟有机化合物生理性质研究的新领域 p 1 ；2 0 世纪5 0 年代，具有高生理活性的5 氟脲嘧啶的合成增强了人们对氟原子 的引入可以改变有机物生理活性的认识【4 】。随着人们对于有机氟化学研究的深 入，大量具有独特性能的含氟有机化合物被合成出来，并被广泛应用于医药、农 药、材料等领域1 5 j 。 1 1 1 有机氟化物在药物方面的应用 有机氟化物应用于制药领域是由其特殊的生理活性决定的。 首先，氟原子的半径与氢原子、羟基的半径相当( r f = 1 3 5 x 1 0 - 1 0 m ，r h = 1 2 1 0 d u m ，r o h = 1 4 0 x 1 0 1 0 m ) ，当分子中的氢原子或羟基被氟原子代替后整个 分子体积和立体构型变化不大，不会被生物体内的酶受体所识别，从而代替非氟 母体进入生物体参与代谢过程，也即产生了“伪拟效应”。 其次，氟的最高电负性使得在母体分子中引入氟原子后，化合物电子性质发 生很大的改变，并增加了有机分子的亲脂性，使得含氟化合物在生物体内对膜、 组织的穿透能力增强，提高了其在生物体内的吸收和传输速度。通过提高生物利 用度，往往会导致药物使用剂量的大大降低。 再次，碳一氟键的高键能( c f ：4 8 3 k j m 0 1 ) 使得它很难以离子或自由基的形 式离去，在生理活性方面会造成对代谢途径的抑制作用。 正是因为许多含氟药物在性能上具有用量少、毒性低及药效高等特点，使其 在医药领域应用日益普遍，尽管它价格昂贵，但可以从其用量少、性能高的优势 中得到弥补，尤其是近年来人们发现其对环境的影响也较小，从而推动了含氟化 合物在医药和农药领域的深入研究和广泛应用。如图1 1 是目前市场中常见的含 氟药物【6 1 。 第一章前言 f h n i f l u o x e t i n e ( p r o z a c ) 氟西汀 l i p i t o r f 立普妥 n 人n h n 心n i j j - , o m e 代。p p r o s u l f u r o n 氟磺隆 c y h a l o t h r i n 功夫菊酯 c i p r o b a y 西普乐( 环丙沙星) o h 鹞岂想 叫屺n 图1 1 一些已经商品化市售的含氟药物( 医药和农药) 1 1 2 有机氟化物在材料方面的应用 全氟分子亚结构的低可极化性已得到许多商业上的应用。 氟氯烷烃( c f c ) 的化学性质很稳定，在低温下会蒸发，因此早在2 0 世纪3 0 、 4 0 年代就被作为理想的制冷剂来替代氨气和二氧化硫【7 】。近些年来，由于氟氯烷 烃对臭氧层造成破坏，用全氟碳化合物替代c f c 作为制冷剂、热交换剂等正逐 步得到应用i s 。 氟溴碳化合物( 也被称为“哈龙”) 作为高效的灭火剂，具有灭火快、毒性 低、无污染的优点。其灭火原理为：由于c b r 键的均裂能较低，导致它可以在 较低温度下发生解离，从而吸收了火焰中的能量，起到灭火的作用。 在电子工业中，高密度的大规模集成电路必须用等离子刻蚀。小分子的全氟 烷烃( 全氟甲基环已烷，c 7 h 1 4 ) 与氧气在高频率光放电下产生等离子气体，用 于干法刻蚀多晶硅、单晶硅、氮化硅等，以生成集成电路【9 1 。 含氟聚合物如聚四氟乙烯( p t f e ) 对大多数强腐蚀剂都有很好的化学稳定性， 加之其耐磨和抗黏的特性，使其成为广泛应用的优质材料o - 。 近年来，具有液晶显示器的设备和装置与我们的日常生活越来越密不可分。 在液晶母核结构的芳香环上引入氟原子，可以在很大程度上扩展向列相的温度范 围，降低材料的熔点和改善它的溶解性能】。因此利用具有独特性质的含氟有机 化合物，可以在更大的范围内设计和合成多种新型液晶材料。 第一章前言 1 1 3 氟两相催化反应 全氟烷烃的低可极化性造成它与其他烃类溶剂的低混溶性，因此就产生了第 三液相，即相对于有机相和水相的氟相。氟含量较高的试剂( 重量百分比大于 6 0 ) 能够很好地溶解在氟相溶剂中，通过简单的升温或降温过程，使氟相和有 机相在均相和两相之间可逆地变化，通过简单的相分离过程就可以方便地将两者 分开。 从2 0 世纪9 0 年代以来，人们就开始在有机合成中应用氟相分离和氟相标记 技术，达到对昂贵的或有毒催化剂的回收。1 9 9 4 年，h o r v h t h 和r 也b a i 在s c i e n c e 上发表了利用氟相标记的催化剂在氟相溶液中进行氢甲酰化反应的研究结果【1 引， 并正式提出了氟相的概念。在他们的实验中，所用的溶液是全氟甲基环己烷和甲 苯混合体系，氟相标记的铑催化剂是由r h ( c o ) 2 ( a c a c ) 和全氟链标记的膦配体现 场生成，在一定压力下，将该两相体系加热到10 0 0 c ，使其转变成单一的均相体 系，当烯烃、一氧化碳和氢气转化成产品后，冷却反应体系至室温，反应混合液 又变成两相，其中产品溶解在有机层，氟相标记催化剂溶解在氟相中，通过简单 的分液，就可达到对昂贵的铑催化剂的回收和循环利用。 1 2 有机氟化物的制备 虽然有机氟化物基于其特殊的物理、化学及生理性能具有广阔的应用前景， 遗憾的是自然界中天然含氟有机物少之又少( 目前发现的天然含氟有机化合物仅 有1 3 个) ，随着人们对含氟化合物需求不断增加，如何选择性地向有机分子中引 入氟原子或含氟基团，一直以来成为有机化学家们感兴趣的课题。通过化学家们 不断的研究实践，发展了一系列有效的合成有机氟化物的方法，归纳起来，主要 有两种途径【1 3 】：一种是直接氟化法，即在非氟底物上通过亲电、亲核或自由基反 应直接引入氟原子或含氟基团；另一种是含氟砌块法，即从含氟原料出发，通过 官能团转化或碳碳键形成合成有机氟化物。 1 2 1 直接法( 碳一氟键形成) 氟气和氟化氢是最基本的氟源i l4 1 ，在氟化学工业中，一直得到普遍应用。但 这两者都是高毒性、强腐蚀性气体，势必增加了实验操作的危险性。随着精细有 机氟化学的发展，许多新型氟化试剂被研究报道并有效地应用于含氟有机化合物 的制备中。 常用的亲核性氟化试剂有【l5 】：四丁基氟化胺( t b a f ) ，二乙基胺基三氟化硫 ( d a s t ) ，三氟化硫吗啉( m o r p h o d a s t ) ，7 0 h f 吡啶( o l a h 试剂) ，各种金属 第一章前言 氟化物m f 。( i 艰a g f ，c s f , k h f 2 ，s b f 3 等) ，图1 2 为亲核氟化反应的例子。 bn唠o-、boobno 7 p x 】弋哕 o 旦b 麟b n o - 、 ，f t b a f ，t h f 。 b h 9 0 d a s t ，c h 2 c 1 2 - 7 8 0 c c 0 2 m e 垒 ! ! 兰 - o 介而鬲弓3 5 而而 n a f ，p t c f 图1 2 常见亲核性氟化试剂以及氟化反应 c 0 2 m e 从7 0 年代至8 0 年代初，国际氟化学家曾对众多的o f 类化合物进行了广泛 的研究，其中研究较多的是r f o f , f c l 0 3 ，r c o o f , c s s 0 4 f ，该类试剂已成功地将 富电子的芳烃或碳阴离子氟化l l 酬。但由于其沸点低、易吸水、毒性大、价格昂贵 的特点而限制了它们的应用。近十多年来，n f 类亲电氟化试剂已屡见于文献报 道【l7 1 ，因其具有稳定、不易挥发、反应选择性好的优点，使得它在有机合成中得 到了广泛应用。n f 试剂的氟化能力来源于与氟相连的吸电子基团如羰基，磺酰 基以及非稳定的正电荷的活化。图1 3 所列为已实现商品化生产的n f 试剂。 1 厂c l 4 乡2 b f - 4 f + f - t e d a b f 4 ( s e l e c t f l u o r ) 图1 3 三种商品化的n f 试剂 。o t f n f p y o t f 土f申慨 占 一 o i 9 i o 一 妯 f ，附 玲 ，卟 虾 o i c ) i o n 第一章前言 利用s e l e c t f l u o r 可以对一些富电子双烯、烯醇和烯醚底物进行亲电氟化反 应，例如图1 - 4 1 1 8 1 。 a c o 图1 - 4 a c a 、 f 鉴于碳负离子的强亲核性，大多数氟化试剂都能以较高产率与其反应，并 且由于底物0 【h 的酸性，往往伴有双氟化产物的生成。氟化试剂如n f s i 还能 与磷酸酯砜类负离子或烷基磷酸酯在碱的作用下进行反应，生成a 氟代磷酸酯 类化合物( 图1 5 ) 【19 1 。 o 且1 ) a s e r v 喙- o r 静b 图1 5 1 ) b a s e 2 ) n f s i 硫醚与一当量的n f 试剂反应经由含氟p u m m e r e r 重排过程生成了仅氟代硫 醚。苯硫酚基团在氟化反应后可被除去，因此它在某些天然产物的氟化过程中可 被应用为选择性氟化的定位基团( 图1 6 ) 2 0 1 。 0 - s m e 8 5 m e 3 n f p y o t f , c h 2 c 1 2 ，r t 1 2 2 间接法( 含氟砌块法) 图1 - 6 d s c 断 由含氟砌块经合成转化是制备含氟有机化合物的另一重要策略。因其不涉及 碳一氟键的断裂，故具有选择性好，反应温和，产率较高等优点，符合绿色化学 发展要求。因此含氟砌块法备受有机化学家的青睐。图1 7 中列出了一些有代表 性的含氟砌块【2 1 1 。虽然运用这些砌块人们已经合成了许多重要的含氟化合物，但 南一、 ， o，一怔q 2 一d 汁 9 一引 3 一i-i爿蠢 萨 m王工iih彬h 始 。燎 丫f r 第一章前言 开发更有实用价值的含氟砌块依旧是有机合成工作者面临的具有挑战性的课题。 f s 0 2 c f 3 c 0 2 s i m e 3 t f d a 卧k 啡。b ，比 图1 7 常见含氟砌块 o f 3 c 儿c 0 2 e t 近年来，有机硅氟化试剂得到了广泛的应用，应用该试剂可以将全氟烷基引 入到分子中，反应选择性好、产率高。其中，三甲基三氟甲基硅烷t m s c f 3 ( r u p p e r t p r a k a s h 试剂) 是向有机化合物中引入三氟甲基最为常用的试剂( 图 1 8 ) 。反应中，需要另一亲核试剂活化t m s c f 3 ，裂解s i c f 3 键产生游离的c f 3 ， 随后c f 3 - 进攻有机分子中的亲电性碳原子，从而完成亲核三氟甲基化反应。醛、 酮、酯、酰胺、亚胺等都可利用该试剂实现三氟甲基化反趔2 2 】。 o u r 1 、r 2 t m s c f 3 f r l ，3 c o s 3 h + 图1 8 最近，中科院上海有机所胡金波教授和美国p r a k a s h 教授共同发展了一类新 型的砜衍生的氟甲基化试剂( 图1 9 ) ，并且将它们成功用于合成含单、双及三氟 甲基化合物的反应中2 3 1 。 h0-s月-(ho-sp-(，phscf3sime3phslcf2h p h s l c hf 2 h u & p r a k a s h o a r 八h p h s 0 2 c f 2 h ，t b u o k d m f ，一5 0 0 c r t 图1 9 6 a n t i s y n ：u p t 0 9 7 3 eoc o f k oe 第一章前言 1 3 手性含氟有机化合物的催化不对称合成研究进展 众所周知，手性是自然界的普遍特征，构成生命体系的物质基元如碳水化合 物、氨基酸等都是手性分子。手性化合物在医药、农药、香料以及生命科学领域 有着重要的作用。在过去很长一段时间，人们只能靠生物催化或手性拆分获得光 学纯物质。近年来，随着手性合成技术的发展，人们可以通过不对称转化及不对 称催化法直接合成具有特定构型的光学纯化合物【2 4 1 。另一方面，随着一些手性含 氟化合物的活性被研究报道( 图1 1 0 ) 2 5 1 ，如何通过手性合成向分子中引入氟 原子或含氟基团逐渐成为有机化学工作者关注的课题1 2 6 | 。其中，催化不对称反应 是最有效的方法，因其实现了手性增值，符合“绿色化学”的发展宗旨。 f 3 b m s - 2 0 4 3 5 2 h 商o h 。h f f l u t i c a s o n ep r o p i o n a t e o 舢 f , j n | l o p r o l u a z o i r 蚜n 九o m e u hh 1 8 f - f d g z k2 3 0 2 11 f l u c e t o s u l f u r o n 图1 1 0 一些手性含氟药物及具有潜在生理活性的含氟化合物 1 3 1 手性单氟有机化合物的催化不对称合成 催化不对称构建手性单氟有机化合物一般采取两种策略，一是利用手性催化 剂通过不对称亲电或亲核氟化直接向有机分子中引入氟原子，二是利用某些含氟 砌块，通过适当的催化不对称转化反应合成手性含氟目标分子。 1 3 1 1 催化不对称直接氟化法 催化不对称直接氟化反应包括亲核和亲电两类。其中，亲核反应的例子并不 多见。2 0 0 0 年，h a u f e 首次报道了不对称催化亲核氟化的反应，他们利用j a c o b s e n 的手性s a l e n 铬配合物，选用亲核氟化试剂a g f 对内消旋m e s o 环氧化合物进行 第一章前言 开环反应，以6 2 的对映选择性合成手性氟代环己醇【2 7 1 ，在反应过程中也伴随 着少量氯代副产物的生成( 图1 1 1 ) 。 器bu4nh 2 f 3 e t 2 0h + 0 0 + ，r t 。乍。，铲 4 2 y i e l d ，6 7 e e 2 y i e l d 图1 1 1 s a l e n - c r ( 1 1 1 ) 随着对n f 类亲电氟化试剂的深入研究和广泛应用，n f 试剂在不对称催化 亲电氟化反应中显示出良好的反应活性。应用手性金属配合物和有机小分子催化 已经实现了不同n f 试剂对p 羰基酯类底物的不对称亲电氟化反应。t o g n i 和 h i n t e r m a n n 等选用t a d d o l 修饰的钛络合物催化不对称氟化b 羰基羧酸酯类化 合物1 2 引，通过增大反应底物的位阻，对映选择性最高可达到9 1 ( 图1 1 2 ) 。反 应中所用亲电氟化试剂为s e l e c t n u o r 。 oo c a t ( 5 m 0 1 ) , c h 3 c n , 2 、j l ，儿 s e l e c t f l u o r ，m e n p 图1 1 2 随后，s o d e o k a 及其合作者成功实现了钯催化的n f s i 对p 一羰基羧酸酯的不 对称亲电氟化反应，并且将产物进一步转化可得到光学纯的a 一氟代d 一羟基或p 一 氨基酸衍生物( 图1 1 3 ) 【2 9 】。与此同时，c a h a r d 和s h i b a t a 等人利用手性双嗯唑 啉络合的金属配合物同样对这类底物完成了对映选择性氟化反应( 图1 1 4 ) 【3 0 】。 喈 第一章前言 icat(25m01)(x=otf)nfsj h o o t b u - - - - - - - - - - - - - - - - - - - i、? il c b u 9 3 y i e l d ，9 2 e e c 南芸9 黔 图1 1 4 常见用于催化不对称氟化的双嗯唑啉配体 在前人工作基础上，化学家们还将过渡金属促进的不对称氟化反应扩展到其 他具有活性碳负离子的底物中( 图1 1 5 ) 3 1 1 。 r 体u u 宇3 r 书2r ，荩o 嚣2 k i i 一 s o d e o k a 和s h i b a t a 分别报道了利用手性p d ( i i ) - b i n a p 配合物和手性三齿配 体p h d b f o x 与z n ( c 1 0 4 ) 2 6 h 2 0 的配合物以高的对映选择性完成了氧化吲哚的 亲电氟化反应，并迸一步将该方法应用于手性含氟心血管药物b m s 2 0 4 3 5 2 的合 成中( 图1 1 6 ) 1 3 2 1 。 9 第一章前言 f 3 s o d e o k a ： 9 0 y i e l d ，7 1 e e s h i b a t a ： 7 1 y i e l d ，9 3 e e b o c b m s - 2 0 4 3 5 2 图1 1 6 手性含氟心血管药物 2 0 0 7 年，s o d e o k a 研究组在对不易烯醇化的非开链羰基化合物的对映选择性 氟化方面取得了突破性的进展。他们以n ( 2 芳基乙酰基) 硫代嗯唑啉酮为反应底 物，筛选出n i ( i i ) 一b i n a p r 3 s i o t f 2 ，6 - l u t i d i n e 的组合催化体系，通过协同活化底 物与氟化试剂n f s i ，以8 7 9 9 收率成功实现了对这类化合物的对映选择性氟化 反应( 7 8 8 8 e e ) ( 图1 1 7 ) 3 3 1 。 oo j 冬 l 一 5 10 m 0 1 2 , 6 一l u t i d i n e ( 1e q ) n f s i ( 1 5 e q ) ， - 2 0 0 c 2 4 h e t 3 s i o t f ( 0 5 - 1 5 e q 、 t o l u e n e ，- 2 0 0 c 。1 0 m i n 图1 1 7 oo 丫心 进入二十一世纪以来，以有机小分子作为手性催化剂的不对称反应得到了快 速发展，成为催化不对称合成领域的前沿和热剧川。借助手性有机小分子催化的 不对称氟化研究也取得了一定进展。k i m 和p a r k 最先报道了用天然金鸡纳碱衍 生的手性季胺盐相转移催化剂( p t c ) 促进的n f s i 对p - 羰基羧酸酯的亲电氟化反 应，得到中等的对映选择性( 4 0 6 9 e e ) ( 图1 1 8 ) 3 5 】。 o o o o r 1 r 2 酗c a 擀t ( 1 0m o 蹶1 2 叫羚酗 t o i u e i = i e k 卜 第一章前言 2 0 0 5 年，手性有机小分子催化的对映选择性亲电氟化研究取得了重要的进 展。j a r g e n s e n l 3 6 1 、b a r b a s l l i 3 7 1 和m a c m i l l a n 3 8 1 三个课题组分别报道了对醛仅位亲 电氟化反应的研究结果。他们采用氨基酸衍生的五元杂环仲胺为催化剂、n f s i 为氟化试剂，以高的对映选择性( 8 8 9 9 e e ) 得到0 【氟代醛，进一步用n a b h 4 还原为氟代醇，对映选择性没有受到任何影响( 图1 1 9 ) 。 o r j h n f s i a r = 3 5 - ( 0 f 3 ) 2 0 6 h 3 a s i o wa s 0 2 5 m 0 1 d o r g e n s e n p h j o 二磙1 2 o rr 1 = r 2 = m e 图1 1 9 且r r 。h f o 、 卧、冰一 h a s i o w a s 2 5 m 0 1 m a c m i l l a n 单一催化剂促进的不对称串联反应是构建手性化合物的高效方法，然而在氟 化学领域，通过串联法合成手性含氟化合物仍然是个具有挑战性的课题。2 0 0 4 年，d u g g a n 研究组报道了第一个通过串联反应合成手性含氟氨基酸的例子。他 们用手性氨基锂试剂对肉桂酸酯进行l ，4 共轭加成反应，生成的碳负离子进一步 被亲电氟化试剂捕获，以定量收率和6 4 非对映选择性得到a 氟代b 氨基酸酯 ( 图1 2 0 ) 3 9 j 。 o p o f b u m e 1 ) p h 、n p h l i t h f ，7 8 0 c 2 ) n f s i ，一7 8 0 c ，5 h 图1 2 0 m e p h 一、n p h p h z 唔u f 6 4 d e m a c m i l l a n 及其合作者发展的手性有机小分子催化串联氢化氟化反应使不 对称催化合成更复杂的手性含氟化合物成为可能矧。在该串联反应中，首先底物 。pf 第一章前言 在手性仲胺催化剂a 活化下形成亚胺离子，现场被h a n t a s c h 酯捕获发生还原加 成；接下来被还原的醛与另一分子手性催化剂形成烯胺，进一步与n f s i 发生亲 电氟化反应，从而以出色的对映选择性和非对映选择性得到产物0 【一氟代- b 苯基 丁醛。有趣的是，通过变换第二步手性催化剂b 的构型可控制产物构型的顺反 比例( 图1 2 1 ) 。 c a ta + c 1 3 c c o o h ( 7 5t 0 0 1 ) ，c h c l 3 ( r ) - b ( 3 0m 0 1 ) ，t h f - i - p r o h ( 9 ：i ) c a ta + c 1 3 c c o o h ( 7 5m 0 1 ) ，c h c l 3 ( s ) b ( 3 0t 0 0 1 ) ，t h f - k p r o h ( 9 ：i ) 图1 2 l h a n t i s y n = 1 6 1 8 1 y i e l d ，9 9 e e h s y n a n t i = 9 1 6 2 y i e l d 。9 9 e e 吣 v ，f a b 由以上几个例子可以看出，通过串联反应可以高效地“一锅”构筑含有多个 手性中心的复杂含氟化合物，遗憾的是，可供应用的成功例子还很少，因此发展 有效的串联方法合成含氟有机化合物依然是一个充满机遇同时也具有挑战性的 课题。 1 3 1 2 基于潜手性含氟砌块的催化不对称转化法 含氟烯烃是常见的潜手性含氟砌块，通过手性金属配合物催化可将其还原为 手性含氟化合物。早在上世纪九十年代，日本学者u c h i d a 等用r u b i n a p 配合 物催化静氟代不饱和羧酸的不对称氢化反应，顺反烯烃均得到r 构型产物，其 中顺式烯烃的对映选择性要高于反式烯烃( 图1 2 2 ) 【4 。 f c 3 h 7 多久c o o h f l 、c o o h ， c 3 h 7 r u 2 c 1 4 ( ( r ) - b i n a p ) 2 n e t 3 h 2 ( 5a t m ) m e o h 。3 5 0 c r u 2 c 1 4 ( ( r ) b i n a p ) 2 n e t 3 h 2 ( 5a r m ) m e o h 5 0 0 c f c 3 h 7 人c o o h 1 0 0 c o l 3 v 9 1 e e f c 3 h 7 人c o o h 1 0 0 c o n v 8 3 e e 图1 2 2 1 2 ( r ) - b i n a p 第一章前言 手性金属配合物催化不对称氢转移反应是另一类常见氢化反应。f e m 也n d e z 和l a s s a l e t t a y 以a 一氟代茚酮及四氢萘酮为底物，在n o y o r i l k a r i y a 的手性二胺l 钌催化剂作用下，用甲酸三乙胺体系作为氢源，经过动态动力学拆分，以高的 收率及立体选择性得到手性1 ，2 氟代醇( 图1 - 2 3 ) 4 2 】。 o f c a t h c 0 2 h - e t 3 n n = l ，9 2 y i e l d ，9 8 d e ，9 2 e e n = 2 ，9 8 y i e l d ，9 4 d e ，9 7 e e 图1 2 3 f 含有一个活泼氢的伍氟代羰基化合物通过催化不对称烷基化或杂原子化反 应，可构建含氟季碳手性中心。日本a r a i 课题组用金鸡纳碱衍生的相转移催化 剂催化对a 氟代四氢萘酮的不对称烷基化反应，以7 0 9 1 对映选择性得到目标 产物，其中，烷基化试剂仅限于活泼的苄基溴或烯丙基溴( 图1 - 2 4 ) 【4 3 1 。 o f e a t ( 1 0m 0 1 ) b n b d k o h it o l u e n e ， 1 0 0 c 图1 2 4 t o g n i 课题组在前期工作基础上，发展了一类双金属催化双亲电反应。在该 反应中，先以非手性c p t i c l 3 催化s e l e c t f l u o r 对p - 羰基羧酸酯的亲电氟化反应， 接下来再用手性双嗯唑啉c u ( i i ) 配合物催化偶氮羧酸二酯的不对称氨化反应， 从而完成双亲电历程，产物的对映选择性最高可达9 4 ( 图1 2 5 ) 1 4 4 。 oos e l e c t f i u o r r ，几凡r 2 等 图1 2 5 1 3 o a c 粥奄嚣 一 卧。蕊 涿嚣等恐 第一章前言 双苯砜氟甲烷是合成单氟甲基类化合物的有效合成子，作为亲核单氟甲基化 试剂已被应用于催化不对称合成反应中。s h i b a t a 和t o r u 报道了使用手性钯氮膦 类催化剂，在碱性条件下，1 ，3 二苯基2 烯丙基乙酸酯和双苯砜氟甲烷进行不对 称烯丙基化反应，以5 4 9 2 收率和高对映选择性得到烯丙基氟甲基产物( 图 1 2 6 ) 【4 5 1 。 o i a e 2 5 m f 。c i h 【( p s d o ( c 2 p 3 h h 5 ) ) 2 , c l 】2 ，l g a n d f 千, s s o 。2 p 2 h p h - p r 人 a r 少r 百蔽函瓦瓦。i i 石石一a r 少v 人、a r 图1 2 6 p h 2 p l i g a n d 最近，同一课题组又发展了手性有机小分子相转移催化剂促进的亚胺和与双 苯砜氟甲烷的不对称m a n n i c h 反应【4 6 】。在该反应中，以n 氨基砜为起始原料， 现场生成亚胺，反应产物经活性镁和甲醇处理，可得到光学纯的q 氟甲基苄胺( 图 1 2 7 ) 。 n h b o c p h 人s 0 2 p 毒 声0 2 p h5m o i p t c f 一 、s o ，p hc s o h ，c h 2 c 1 2 b o c h n 9 2 y i e l d 9 6 e e f r r c 图1 2 7 1 3 2 手性三氟甲基化合物的催化不对称合成 m g n h b o c - - ；- - - - -： m e o h p h 。c h 2 f 8 4 y i e l d 。9 5 e e 单、双、三氟甲基是重要的含氟功能基。尤其是含有三氟甲基官能团的化合 物，在医药、农药和特殊材料领域己得到广泛应用。因此，通过不对称合成构建 手性含三氟甲基化合物具有重要的理论意义和潜在应用价值4 7 1 。一般经两种途径 对这类化合物进行手性合成；一种是采用氟甲基试剂( 多数为亲核性的三氟甲基 1 4 第一章前言 化试剂，如r u p p e r t - p r a k a s h 试剂) ，通过手性金属络合物或者有机小分子催化剂 作用直接经碳碳键形成向有机分子中导入三氟甲基；另外一种是将潜手性含三 氟甲基砌块