肿瘤血栓临床研究陆舜解析.ppt

肿瘤患者静脉血栓栓塞症相关临床研究,2010年CSCO年会,内容,肿瘤与静脉血栓栓塞症（VTE）抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治肿瘤患者生存期的延长,静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病之一,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达39%3DVT:老年患者中年死亡率达21%3,ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.Anderson,etal.ArchInternMed1991.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4,肿瘤与VTE流行病学,在所有VTE中:约20%发生于肿瘤患者VTE提示患者可能患有隐匿性肿瘤10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤所有肿瘤患者中:15%发生有症状的VTE约50%进行病理解剖的肿瘤病人患有VTE20%的肿瘤患者反复发生特发性VTE25%的肿瘤患者发生双侧DVT与未患肿瘤的VTE患者相比:新发，复发VTE风险高使用抗凝药物出血风险高死亡风险高,NaluriSRetal.JAMA.2008;300:2277,贝伐珠单抗增加33的症状性VTE风险,VTE严重影响患者的生存质量,68,183patients;32countries;358sitesFirstpatientenrolledAugust2,2006;LastpatientenrolledJanuary4,2007,ENDORSE:WORLDWIDE(Lancet2008;371:387-394),Medical,Surgical,52%atriskforVTE(50%receiveACCPrecommendedprophylaxis),64%atriskforVTE,59%receiveACCPrecommendedprophylaxis,42%atriskforVTE,40%receiveACCPrecommendedprophylaxis,ENDORSE研究全球VTE预防现状,肿瘤患者的VTE预防仍然被忽视,1.KakkarAKetal.Oncologist.2003;8:381-3882.StrattonMAetal.ArchInternMed.2000;160:334-3403.BratzlerDWetal.ArchInternMed.1998;158:1909-1912,Cancer:FRONTLINESurvey13891ClinicianRespondents,RateofAppropriateProphylaxis,%,MajorSurgery2,MajorAbdominothoracicSurgery(Elderly)3,MedicalInpatients4,ConfirmedDVT(Inpatients)5,Cancer:Surgical,Cancer:Medical,4.RahimSAetal.ThrombRes.2003;111:215-2195.GoldhaberSZetal.AmJCardiol.2004;93:259-262,小结,肿瘤与VTE关系密切，发病率高VTE给肿瘤患者带来严重危害VTE的防治须引起进一步的重视,抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治,2010年CSCO年会,化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究,研究对象发生远处转移或局部进展的肿瘤患者肺癌乳腺癌胃肠道肿瘤(胃、结肠、直肠、胰腺)卵巢癌头74:205-10,术后出血较安慰剂组少(p0.01),0.36%,0.80%,0.09%,0.18%,患者(%),0,1,0.5,0.09%,0.36%,p0.05,p0.05,NS,总死亡率,致死性PE,血栓栓塞性死亡率,速碧林vs.VKA在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗：至少在预防出血方面有好的效果,多中心，随机，开放标签试验，202名近端DVT患者6.2%合并癌症那屈肝素(0.1mL/10kgod)vs.醋硝香豆素，3个月(初始治疗10天之后开始，初始治疗：那屈肝素0.1ml/10kgbid，用于所有病人）,LopaciukSetal.ThrombHaemost1999;81:26-31,随机，开放标签试验，158名DVT患者22.2%合并癌症那屈肝素(0.1mL/10kgbid，使用3个月；随后，如有需要，改为每天一次，再使用3个月)vs.醋硝香豆素,使用3至6个月(这在初始治疗后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1mL/10kgbid，治疗至少3天),速碧林vs.VKA在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗:至少在预防出血方面有好的效果,Lopez-BeretPetal.JVascSurg2001;33:77-90,LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153,CLOT研究设计,LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153,复发性VTE,在长期VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效,长期VTE治疗，低分子肝素比VKA更安全,*Fishersexacttest.,LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153,其他肿瘤相关性VTE治疗研究,NS,0.03,NS,NS,NS,NR,0.09,0.03,0.09,不同低分子肝素间的比较速碧林0.3mL在接受腹部手术的癌症与非癌症患者中比达肝素2500IU更有效,随机、开放试验，194名接受腹部手术的高风险病人high-riskpatientsundergoingabdominalsurgery47.4%伴有癌症那屈肝素(0.3mLod)vs.达肝素(2500IUod)，术前2h开始，使用9天。,BounameauxHetal.ArchSurg1993;128:326-8,不同低分子肝素间的比较FX140研究：在接受癌症手术的患者中，速碧林0.3mL治疗组出现临床VTE的发生率较依诺肝素40mg组低,SimonneauGetal.Blood2005;106(abstract552),症状性VTE,多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术那屈肝素0.3mL(2850IU)odvs.依诺肝素40mg(4000IU)od,术前24h开始,不同低分子肝素间的比较FX140研究：速碧林0.3mL在接受癌症手术的患者中比依诺肝素有更少主要出血事件,SimonneauGetal.Blood2005;106(abstract552),主要出血事件,小结,LMWHvs安慰剂，预防肿瘤VTE更有效且不增加出血风险LMWHvsVKA，长期治疗肿瘤VTE更有效研究显示，那屈肝素在疗效和安全性方面较其他低分子肝素有一定优势,延长癌症患者生存期:假说,肝素抗肿瘤的可能性机制,凝结物的拮抗,乙酰肝素酶的拮抗,抗肿瘤细胞黏着,免疫系统活动的催化,PrandoniPetal.LancetOncol2005;6:40110.,肝素的抗转移效应:血小板选择素（P-Selectin）假说,癌细胞,唾液酸化的路易斯寡糖SialylLewisx/a,配体for,通过干扰血小板选择素在肿瘤细胞、血小板和内皮之间的黏附，减少肿瘤的转移,血小板-内皮,LeeAYetal.JClinOncol.2005;23:2123-9.,CLOT研究：所有患者12月死亡率没有改善,LMWH对小细胞肺癌研究,84patientsrandomized:CEV+/-LMWH(18weeks)Patientsbalancedforage,gender,stage,smokinghistory,ECOGperformancestatus,Altinbasetal.JThrombHaemost2004;2:1266.,CEV=cyclophosphamide,epirubicin,vincristine;LMWH=Dalteparin,5000unitsdaily,那屈肝素拮抗P选择素依赖性肿瘤细胞的交互作用,粘合流动黑色素瘤细胞(B16)至P-选择素涂层表面,LudwigRJ.ThrombHaemost2006;95:535-40,对照组:464cells/mm2/min那屈肝素(10U/mL):194cells/mm2/mini.e.59%拮抗,p6个月的癌症患者，速碧林有更好的疗效,KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5,生存,p=.010,随机化后时间（月）,速碧林延长癌症病人生存期并且不会增加主要出血事件,KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5,1.顺铂+吉西他滨+那屈肝素0.3mLod(n=34)