药物效应动力学

Pharmacodynamics,药物效应动力学,第一节药物的基本作用,第一节药物的基本作用,一、药物作用与药理效应药物作用（drugaction）指药物对机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。药理效应（drugeffect）是原有功能的改变，是药物作用的结果，是机体反应的表现。药物作用药理效应（因）（果）,Drugs,Receptors,Enzymes,Transporters,Nucleicacid,药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高为兴奋（excitation），兴奋进一步增强就是亢进（augmentation）,功能的降低称为抑制（inhibition），进一步抑制称为麻痹（paralysis）。过度的兴奋转入衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。,药物作用的基本类型,药物的局部作用指药物未吸收入血之前，在用药局部呈现的作用。吸收作用指药物进入血液循环后分布到组织器官所产生的作用。,局部作用和吸收作用,药物作用的特异性取决于药物的化学结构（Structureactivityrelationship）药物的化学结构包括:基本骨架、活性基团侧链长短及立体构型,药物作用的特异性(specificity),药物作用特异性强药理效应选择性高例如：阿托品M受体效应广泛,药物在治疗剂量时，常常只选择性地对某一个或几个组织器官产生明显作用，而对其他组织或器官不发生作用或作用不明显，这被称为选择作用。选择作用是由于药物对组织器官的亲和力不同，或者组织器官对药物的敏感性不同导致的。药物的副作用是由于药物作用的选择性低造成的。,药理效应的选择性（药物作用的选择性）选择作用（selectivity）,二、治疗效果（therapeuticeffect）根据药物的治疗效果可分为：(1)对因治疗（etiologicaltreatment）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病的称为对因治疗或治本。(2)对症治疗(symptomatictreatment)：用药目的在于改善疾病的症状，称为对症治疗或治标。,对症治疗不能根除病因，但在诊断不明或病因暂时不清时，无法根治的疾病，对症治疗却是必不可少的。有时对症治疗比对因治疗更为迫切，如某些重、危、急症：高热、惊厥、剧痛、休克、心跳骤停等。,(3)补充治疗替代治疗：用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质（如激素）等的不足，可部分地起到对因治疗的作用，但应注意解决引起该物质缺乏的病因。,药物作用的两重性治疗作用*（therapeuticaction）：凡是能达到防治效果的作用。不良反应*（adversereaction）：由于药物的选择性是相对的，有些药物有多方面的作用，与治疗目的无关的并给病人带来不适或痛苦的反应，统称为不良反应。（不良事件adverseevent/不良效应adverseeffect）,三、不良反应,不良反应*定义（adversereaction）,(一)定义：由于药物的选择性是相对的，凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。(二)特点：总称，多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定可以避免；少数严重的反应较难恢复，且可引起机体病理性改变，称为药源性疾病（druginduceddisease）例如：庆大霉素引起耳聋等。,2.不良反应分类副反应*(sidereaction/effect)毒性反应*(toxicreaction)后遗效应*(residualeffect)停药反应(withdrawalreaction)变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncrasy)继发性反应*（secondaryreaction）,1.副反应*（sidereaction）：指药物在治疗剂量时，出现的和治疗目的无关的不适反应。主要因为药物作用选择性低，作用较广，涉及多个效应器官而引起。,特点：药物本身所固有的;在常用剂量下产生的;c.可以预知，难以避免但可设法纠正;d.一般较轻微，且多数是可以恢复的功能变化;e.有时副作用和治疗作用之间可相互转变.当药物的某一效应作为治疗目的时，其他效应就成为副作用。如：阿托品在用于解除胃肠痉挛时扩瞳，加快心率等作用。,2.毒性反应*（toxicreaction）：药物剂量过大或蓄积过多时引起的不良反应。特点：a.一般比较严重b.可以预知，也可以避免急性毒性*：毒性反应可因药物过量而立即发生者称为急性毒性（acutetoxicity）7天（7天，1个月12个月24个月）慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等功能。,三致反应*致癌(carcinogenesis)、致畸胎(teratogenesis)、致突变(mutagenesis）属于慢性毒性范畴，三致反应是新药进入临床前所必需进行检测的长期毒性。,畸胎,反应停所致海豹儿,3.后遗效应（residualeffect）：指停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下残存的药理效应。有时后遗效应非常短暂，如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有“宿醉”现象；有时后遗效应也可能较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后，肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。,t,C,毒性反应,副反应,后遗效应,4.停药反应(withdrawalreaction）长期用药突然停药后原有疾病的加剧反应，又称反跳反应（reboundreaction）。如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将明显回升。,5.变态反应（allergicreaction）非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的免疫反应，也称为过敏反应。可引起生理功能障碍或组织损伤。反应严重程度与剂量不成比例。如：青霉素导致的型变态反应,6.特异质反应（idiosyncrasy）少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例。现在知道这是一类先天遗传异常所致的反应。例如：骨骼肌松驰药琥珀胆碱（司可林）发生的特异质反应（肌松作用延长）是由于先天性血浆胆碱酯酶缺失所致。,7.继发性反应（secondaryreaction）,由于药物治疗作用引起的不良后果称为继发反应，又称治疗矛盾。如：四环素引起的二重感染,第二节药物剂量效应关系（量效关系）Dose-effectRelationship,量效关系*（dose-effectrelationship）,定义：在一定剂量范围内，同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时，药物效应也相应增加或减少。,量效曲线如以药理效应为纵坐标，以药物的剂量D或浓度C为横坐标，即量效曲线。,E(%),Emax,KD,C,如将D或C与E用对数值作图，则曲线呈典型的对称S型曲线。量效关系可用量效曲线表示，由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应*(gradedresponse)和质反应*(all-or-noneresponse/quantalresponse)。,C,E(%),30,0.1,50,100,EC50,1.0,10,1.量反应*（gradedresponse）药理效应的强弱有的是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，称为量反应。例如心动频率、血压的升降、平滑肌的收缩等等，其量效曲线称“量反应”量效曲线。,量效曲线为一先陡后平的直方双曲线，随剂量or浓度的增加，效应相应增强，直到达到最大效应*（maximaleffect,Emax），此时如增加剂量D或浓度C，效应不再增强，反而会出现毒性反应，这一最大效应，称为效能*（efficacy）。Emax代表药物效能的高低，它取决于药物本身的内在活性和药理作用的特点，同时也受药物其它性质的影响，如药物的不良反应常限制了药物的用药剂量及临床应用。半数最大效应浓度*EC50：指能引起50%最大效应的浓度。,药物的效价强度*（potency）：指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则效价越大。量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。,各种利尿药的效价强度及最大效应比较,剂量（mg),每日排钠量（mmol),Emax,Emax,KD,KD,KD,C,2.质反应有些药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示，这种反应称质反应。如观察动物的死亡与生存，抽搐与否，麻痹与否，必须用多个动物或多个实验标本进行实验，观察反应的阳性率来表示其效应。用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型的质反应的量效曲线。该曲线的中段斜率最大，约50%反应处接近一直线，表示药物剂量稍有增减，效应的变化就很大，而这一处的剂量也就是能使样本中有半数个体可以出现某一效应的剂量，通常称为半数有效量*ED50；半数致死量LD50；半数中毒量TD50。质反应曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。,E(%),0,50,100,10,5,7,20,mg/L,累加反应率,区段反应率,C,3.评价药物安全性指标每个药物的作用都有两重性，纵坐标上药理效应可以是治疗作用，也可以是毒性作用。,治疗指数（therapeuticindex，TI）用以表示药物的安全性TI=LD50/ED50（LC50/EC50）TI值较大为好，如TI=4的药物相对较TI=2的药物安全。,安全范围、可靠安全系数来评价药物的安全性，比TI更佳安全范围：LD5ED95之间的距离，值越大越安全。安全指数：LD5/ED95安全界限：(LD1-LD99)/ED99100%可靠安全系数=LD1/ED991说明药物安全性较大1说明有效量和致死量仍有重叠，是不安全的,ED50,LD50,对数剂量,有效,毒性,反应,50,99,50,A,A,B,B,效应,第三节药物与受体,药物作用机制,是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。大多数药物的作用来自于药物与机体生物大分子之间的相互作用，引起机体生理生化功能改变。药物机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体免疫系统、基因等。此外有些药物通过其理化作用或者补充机体缺乏的物质发挥作用。,受体*（receptor）：是机体细胞在进化过程中形成的，存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。（配体*）,一、受体的概念和特性,受点*(receptorsite）受体可由一个或几个亚基组成，具有严格的立体专一性，其分子上只有某些活性基因能准确识别并与药物结合，这些活性基团称为受点。,配体*（ligand）：是指与受体特异性相结合的物质，也称第一信使。如内源性神经递质、激素、自体活性物质，也可以是外源性药物受体配体的结合，是生命活动中的一种耦合。,受体含量,受体分子在细胞含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右。,受体应具备的特征,灵敏性sensitivity：依靠信号的级联放大特异性specificity:化学结构和旋光性饱和性saturability：量效关系曲线存在饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。可逆性reversibility：R+Ligand结合是可逆的、可竞争多样性multiple-variation：同一受体分布到不同的细胞产生不同效应,二、受体与药物的相互作用,药物和受体的结合：绝大多数配体（包括药物）和受体的结合是化学力的结合，可能通过分子间力、离子键、氢键等形式结合，这种结合是可逆的，而少数是通过共价键结合，这种结合则难以逆转。药物和受体的结合形式取决于药物的化学结构和由此产生的对受体的亲和力*（affinity），即药物和受体相结合的能力。,占领学说速率学说二态学说学说是对的补充,药物受体相互作用的学说：,占领学说的要点：,受体必须与药物结合（占领）才能活化药理效应的大小与药物占领受体的数目成正比，药物占领受体的数量与受体周围药物浓度及单位容积内受体数有关，并符合化学反应的质量作用定律。,KD是解离常数表示药物与受体结合的能力即药物对R的亲和力（affinity),单位为MKD越大时，药物与受体的亲和力越小，两者成反比。,KD是解离常数,pD2=-logKD其值不必用摩尔浓度单位，与亲和力成正比,亲和力指数pD2,占领学说并不完善：,它不能解释有的药物占领了受体，但不产生效应的问题有的药物在产生最大效应时，常有95%99%的受体未被占领，这些R称为闲置R或称储备R,E,Emax,=,对占领学说的补充：,药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性（intrinsicactivity)。所谓内在活性就是药物与受体结合后产生效应的能力，通常01。占领学说应补充这一参数，即,DR,RT,当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性的强弱,a,b,c,50,E（%）,logC,-pD2,pD2相等，Emax不等,当两药内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力大小,x,y,z,50,E（%）,logC,-pD2y,pD2不等Emax相等，,-pD2x,-pD2z,仅有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能激动R，故不能产生效应,激动药（agonist）：既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体，而产生效应。按内在活性大小可分为：亲和力内在活性药理效应完全激动药较强强=1较强部分激动药较强较弱1较弱,三、作用于受体的药物分类,拮抗药（antagonist）：能阻断受体活性的配体称为拮抗药，它能与R结合，具有较强的亲和力而无内在活性（=0）。它们本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。,竞争性拮抗药：与激动药合用时，能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的，其效应取决于二者的浓度和亲和力，由于两者相互竞争R,所以降低激动药亲和力，但不降低内在活性，故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变。可用拮抗参数（pA2）表示竞争性拮抗药的作用强度。,当激动药与拮抗药并用时，A2浓度的拮抗药即使加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平，此时该拮抗药摩尔浓度的负对数值即为pA2。pA2越大，拮抗作用越强；,pA2：,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药：与激动药并用时，不是与激动药竞争相同的受体，而是妨碍激动剂和相应受体的结合（结合）；另一类非竞争性拮抗药可阻断受体后某一中介反应环节，而使受体功能容量减少（效应），这两种情况均能使激动药的量效曲线右移，而且使量效曲线高度下降，即最大效能降低。,二态模型学说,受体蛋白的互变的构型状态,Ri,DRa,DRi,Ra,完全激动剂部分激动剂拮抗剂反向激动剂,根据受体蛋白结构，信息转导过程，效应性质，受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：1.G蛋白偶联受体：这是一个最庞大的受体家族，Ad、DA、5-HT、M-胆碱R都属于这类R，均可通过第二信使分子，才能产生级联反应，从而产生生物效应。,四、受体的类型和受体的调节,G蛋白偶联受体,2.门控离子通道型受体：N-胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、-氨基丁酸（GABA）受体、酪氨酸受体等属于这类受体。,N胆碱受体,3.具有酪氨酸激酶活性的受体胰岛素受体、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）及某些淋巴因子的R均属于此类。,4.细胞内受体：甾体激素受体存在于细胞质内，甲状腺受体存在于细胞核内,第二信使受体在识别相应配体或药物并与之结合后，主要是通过膜上的G蛋白偶联激活同样处于膜上的酶或离子通道，需要通过细胞内的第二信使将获得的信息增强，分化，整合并传递给效应器官，最终才能产生特定的生理功能或药理效应。环磷腺苷（cAMP）环磷鸟苷（cGMP）磷脂酰肌醇（PI）Ca2+NO,D,R,D-R,G-Protein,AC,cAMP,PKA,GC,PLA2,cGMP,AA,PLC,IonCh,K+,DAG,IP3,PKG,PGs,PKC,Ca2+,effect,GTPase,Pi,GDP,G蛋白作用示意图,Mg+GTP,A,激动药,A,A,（二）受体的调节受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应强度经常受到各种生理及药理因素的影响。,受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其方式有：1.受体脱敏（receptordesensitization)在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性或反应性下降的现象。激动药特异性脱敏（agonist-specificdesensifization）激动药非特异性脱敏（agonist-nonspecificdesenifization）,2.受体增敏（receptorhypersensitization）与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化则分别称之为向下调节和向上调节。,向下调节（down-regulation）：具有酪氨酸激酶活性的受体，可被细胞吞饮而数目减少，这一现象称为向下调节。向上调节（up-regulation）：在连续应用拮抗药后受体数目增加或反应增