抗心绞痛药.ppt

第二十六章抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药,中药学院药理教研室杜先华,第一节抗心绞痛药,心绞痛：冠状动脉粥样硬化性心脏病常见的症状，为冠状动脉供血不足，造成心肌急剧、暂时缺血所致疼痛。分型：稳定型心绞痛（劳累或情绪激动）不稳定型心绞痛（不定时的频繁发作）变异型心绞痛（冠状动脉痉挛）,概述,影响心肌供氧及耗氧的因素,心肌供氧：冠脉血流量冠脉灌注压侧支循环心肌耗氧:心肌收縮力，心率心室壁张力(与室内压和容积呈正比),室内压,室内容积,心肌供氧与需氧的关系,冠脉血流,心肌收缩力,心率,心室壁张力,Arrhythmias,心肌缺血,胸痛,LVDysfunction,灌注压,血流量,侧支循环,通过药物恢复心肌的供氧和需氧之间失衡增加氧供：舒张冠脉、促进侧支循环、解除冠脉痉挛而增加血流量。降低氧需：减慢心率、减弱心肌收縮力、降低室壁肌张力、扩张血管降低前、后负荷,概述,抗心绞痛药物分类,1、硝酸脂类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯2、受体阻断剂：普萘洛尔3、钙拮抗剂：硝苯吡啶、维拉帕米、地尔硫卓等,硝酸酯类,硝酸甘油硝酸异山梨酯（消心痛）单硝酸异山梨酯,硝酸酯类：硝酸甘油（Nitroglycerin）,药理作用：1.舒张血管，减少心肌耗氧量容量血管阻力血管扩张静脉，减少回心血量LVEDP，减小LVEDV、降低心室壁肌张力较大剂量扩张小动脉，降低后负荷。减轻心脏的前、后负荷，减少心肌耗氧量。,2、改变心肌血流分布，改善缺血区供血增加心内膜下血供选择性扩张心外膜较大输送血管开放侧支循环增加缺血区血供3、抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成,硝酸甘油,药理作用：,非缺血区,缺血区,心肌局部缺血时,给硝酸甘油后,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,松弛血管机制,Ca2+,MLCK-MLCK,P,血管平滑肌舒张,NO,cGMP依赖的PK,SMCorEC中鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,硝酸酯类药物,MLCK：肌球蛋白轻链激酶,硝酸甘油（Nitroglycerin）,【体内过程】1、舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80%（口服10%），且可避免“首过效应”。2、不同类型心绞痛选用不同制剂,临床应用：,各类心绞痛：稳定型（首选）,发作频繁，静滴。急性心梗：宜早、小量及短时静脉注射CHF：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）,血管舒张所致不良反应,注意事项：耐受性，可能与细胞内生成NO过程中需SH，使胞内SH氧化，致SH衰竭有关。可间歇给药，或减小剂量。,受体阻断药的抗心绞痛作用,1、降低心肌耗氧量：阻断-R心率及收缩力耗氧收缩力射血时间相对心室容积耗氧（缺点）。总耗氧,受体阻断药的抗心绞痛作用,2、改善缺血区血供:耗氧非缺血区血管阻力，缺血区血管舒张血流流向缺血区供血心率、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区,受体阻断药的抗心绞痛作用,3、促进氧合血红蛋白解离组织供氧。4、改善心肌代谢：FFA，糖代谢，耗氧5、抑制ADP及肾上腺素诱导的血小板聚集,-受体阻断药的临床应用,稳定型及不稳定型心绞痛，对兼有高血压与心律失常者更为适用，变异型心绞痛忌用。心梗普萘洛尔与硝酸酯类药物合用，协同降低心肌氧耗量，抵消双方的不良反应。,硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,注意事项,普萘洛尔有效量个体差异较大，应从小量开始，逐渐增加剂量至有效量。久用停药时，应逐渐减量，突然停药加剧心绞痛发作，引起心肌梗死或突然死亡。,钙拮抗药的抗心绞痛作用,1、降低心肌耗氧量：减慢心率，抑制心肌收缩力2、增加缺血区血流量：扩张冠脉、增加侧支循环，解除冠脉血管痉挛，增加冠脉和缺血区血流量，改善供氧。3、对缺血心肌的保护作用：降低胞内Ca2+超负荷,1、对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于稳定型及不稳定型心绞痛。2、对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适硝苯地平：变异性心绞痛维拉帕米：伴心律失常的不稳定/稳定心绞痛地尔硫卓：冠脉痉挛所致变异型心绞痛,钙拮抗药临床应用,常用抗心绞痛药比较,硝酸酯类受体阻断药钙拮抗药-血压下降下降下降心肌收縮力增加降低降低心率加快减慢减慢心脏体积縮小增大（）心室内压力降低增加降低心内膜下供血增加增加增加舒张期灌注时间縮短增加增加射血时间縮短延长()总血管阻力降低增加降低侧支血流增加增加增加-,第二节抗动脉粥样硬化药,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最常见及最重要的类型，主要发生在大、中动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑块样增厚，也可累及动脉中层，最终导致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。,治疗AS的主要目的是：降低致AS的脂质及脂蛋白（TC、TG、LDL、apoB）升高AS的脂蛋白（HDL、apoA）,血脂代谢：,抗动脉粥样硬化药物分类,1.调血脂药,（1）影响胆固醇合成:HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀(sinvatatin)（2）影响胆固醇吸收和转化:胆汁酸结合树脂考来烯胺(colestyramine)（3）影响脂蛋白合成、转运及分解：苯氧酸类:氯贝特(clofibrate),吉非贝齐(gemfibrozil)烟酸类：烟酸(nicotinicacid),洛伐他汀（美降脂）辛伐他汀（舒降脂）普伐他汀（普拉固）氟伐他丁（来适可）,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂主要降低TC和LDL,药理作用：,调脂作用：他汀类特异性和竞争性地抑制HMG-CoA还原酶，使肝TC合成减少。通过自身调节，增加胞膜LDL受体，使血浆中LDL通过受体中介的代谢途径降解，从而降低血浆TC。,非调脂作用：抑制血小板聚集抑制血管平滑肌的增殖和迁移改善血管内皮功能,药理作用：,HMG-CoA(羟甲戊二酰辅酶A）,LDL,LDL,受体,甲羟戊酸,胆固醇,HMG-CoA还原酶,他汀类药物,合成cho的限速酶,肝细胞表面LDL受体代偿性增加,血浆,最终增加受体途径的代谢而降低LDL,临床应用,高胆固醇血症：杂合子家族性、非家族性IIa型的首选药IIb及III型高脂血症不良反应胃肠不适、肝功能异常、血清转氨酶升高，肌痛，骨骼肌溶解等。,考来烯胺（消胆胺，Cholestyramine）考来替泊（降胆宁，Colestpol）,胆汁酸结合树脂主要降低TC和LDL的药物,药理作用：,降低血浆总胆固醇、LDL-C,轻度增加HDL机制：与胆汁酸形成络合物，阻断胆汁酸的肝肠循环。肝中胆汁酸减少，激活限速酶7羟化酶，胆固醇向胆汁酸的转化加强。肝中胆固醇下降，使LDL受体数量增加，血浆中LDL向肝内转移。,肝,肠腔,血浆LDL,LDL受体,胆固醇,乙酸,胆汁酸,HMG-CoA还原酶,络合剂+胆汁酸,7-羟化酶,1,2,加速LDL的分解代谢,TC和LDL升高为主的高胆固醇血症：a型、b型高脂血症不良反应恶心、腹胀、便秘、脂溶性维生素缺乏症、高氯酸血症。,临床应用,苯氧酸类主要降低TG和VLDL,氯贝丁酯（氯贝特、安妥明、ClofibrateAtromides）新型贝特类：吉非贝齐（诺衡、Gemfibrozil）苯扎贝特（必降脂、Bezafibrate）非诺贝特（力平脂、Fenofibrate）,1、增加脂蛋白脂酶活性,抑制脂肪组织中TG水解2、降低肝脏对游离脂肪酸的摄取,TG和VLDL合成3、促进肠道TG排泄，轻度升高HDL-血浆中VLDL及甘油三酯水平,【药理作用及机制】,TG的分解减少,脂肪组织,合成TG的原料(FFA),游离脂肪酸,肝脏,脂肪酶,烟酸,VLDL,LDL,血浆中,烟酸（尼克酸，nicotinicacid)调血脂的作用机制,抗氧化剂：普罗布考（丙丁酚，probucol）,抗氧化作用，抑制ox-LDL生成调血脂作用，降低TC及LDL用于各型高脂血症,n-3类：二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，降血脂作用较显著。海藻、海鱼脂肪中（多烯康胶丸等鱼油类制剂）,n-6