（物理化学专业论文）酰胺羰基化反应及醇参与的缩合反应研究.pdf

浙江大学理学博士学位论文酰胺羰基化反应及醇参与的缩合反应研究 摘要 本论文研究了两个不同的催化反应体系，第一部分为钯催化下的酰胺羰基化 反应体系研究，第二部分为固体催化剂作用下醇的气相缩合反应研究。 酰胺羰基化反应是一条新的n 一酰基n 一氨基酸合成路线，具有潜在的工业应 用价值。酰胺羰基化反应的催化剂通常为钴或钯化台物，其中钯化合物的催化活 性高，反应底物适用范围广，反应条件温和等优点，所以近年来的研究以钯系化 合物为主。在本论文中，我们先以氯化钯为主催化剂替代更昂贵的溴化钯来进行 异戊醛的酰胺羰基化反应，并对各种反应因素的影日向进行了讨论，在优化的反应 条件下，产物n 乙酰基亮氨酸的分离产率为6 6 4 。我们还对丙醛、正丁醛、 苯甲醛、环己基甲醛等多种底物进行了试验，结果分离得到的目标产物产率在 3 0 9 0 左右。 由于钯价格昂贵，均相的氯化钯催化剂在反应后回收困难，为此，我们又制 备了易回收的负载型p d h z s m 5 催化剂，并同文献报导的p d c 催化剂进行了对 比。经反应条件优化后，我们发现p d h z s m 一5 催化剂的活性和p d c 相当，如以 异戊醛和环己基甲醛为底物时产物分离产率分别为6 3 1 和8 9 7 ，而p d c 为 催化剂时两者分离产率分别为6 5 3 和9 4 - 3 。但在催化剂的回收套用方面， p d h z s m 5 的稳定性要远高于p d c ，它可以回收套用4 次后催化活性保持不变 ( p d c 首次回收套用其活性就严重下降) 。我们用t e m 电镜分析对比这两种催 化剂后发现，反应后的p d h z s m 5 上金属钯粒仍然保持反应前的均匀分散状态， 而反应后的p d c 上金属钯粒发生严重的聚集现象，这是由于z s m 5 载体中的孔 状结构与钯粒子的相互作用而避免了钯粒的聚集。这是我们首次报导了在酰胺羰 基化反应中可重复利用的负载型钯催化剂。 在现代的药物合成、有机合成等应用中通常需要光学纯的氨基酸及其衍生 物，而由酰胺羰基化反应只能得到外消旋的n 酰基氨基酸，为得到光学纯的氨 基酸及其衍生物，我们进行了两方面工作：一方面我们把从酰胺羰基化反应中得 到的外消旋产物用酶进行水解拆分，结果得到了光学纯度9 9 以上的( l ) 亮 氨酸和8 9 的( d ) - n 乙酰基亮氨酸；另一方面我们合成了多种手性配体，并 把它们应用于不对称酰胺羰基化反应，但得到的产物手性纯度很低( 一 c l 一，但结合实用性考虑选择了l i b r ， b e l l e r 等对l i b r 的用量也做了进一步研究，发现在较高压力下( 1 0 m p a c o ) 只 要1 0 左右的l i b r 就能得到较好产率【4 l 】。而对于另一种助催剂h + ，选择不同种 类的强酸对其结果并没有多大影响。 2 0 0 1 年四川大学的黄雪原等【4 2 1 报导了以p d c l 2 p p h 3 为主催化剂，n a b r 、硫 酸为助催化剂的异戊醛酰胺羰基化反应，在5 0m p a 一氧化碳、9 0 下反应可得 到7 6 9 的n 乙酰基亮氨酸。他对各种反应条件以及助催剂进行了研究发现， p 停d = 2 。o 时催化剂效果最好，而硫酸的添加量在2m 0 1 就可以得到较高产率， 过多的硫酸反而使产率略有下降，这些都和b e i l e r 的研究结果类似。黄雪原还对 添加卤化物的阳离子进行了研究，结果发现其对反应的产率影响很大，其催化促 进作用顺序为：“+ n a + n h 4 + k + ，相对应的异戊醛酰胺羰基化反应产率分别 为8 4 8 、7 6 9 、4 0 0 、3 5 6 ，其作用机理还不清楚。 由于钯属于贵金属，而均相的p d b r 2 、p d c l 2 催化剂参加反应后回收分离非 常困难，这极大地限制了钯催化酰胺羰基化反应在工业中的应用。为了克服这个 困难，b e l l e r 等【4 3j 又报导了以非均相催化剂p d c 催化进行酰胺羰基化反应，因 为p d c 催化剂在参加反应后可以经简单的过滤进行分离回收，这在工业上具有 很大的应用前景。b e l l e r 发现在没有膦配体存在的情况下，p d c 具有很高的催化 活性，如咀环己基甲醛、乙酰胺为底物的酰胺羰基化可分离得到高达9 8 的产 率。他还以n 取代的乙酰胺和聚甲醛为底物，对比了p d c 和p d b r 2 2 p p h 3 两种 催化剂的活性，结果发现p d c 具有更高的催化效率，如以n 乙基乙酰胺和聚甲 醛为底物时，两者得到的产率分别为7 8 ( p d c 催化剂) 和2 7 ( p d b r 2 2 p p h 3 催化剂) ，b e l l e r 认为这是由于在较高反应温度下( 1 2 0 1 3 0 ) p d c 具有更高 的稳定性而p d b r 2 容易失活。为了产物的分离方便，b e l l e r 还以乙腈作为反应溶 剂，当反应完成后趁热过滤出催化剂p d c ，然后将溶液冷却，产物n 酰基一d 氨基酸几乎可定量地沉淀分离出来。但b e l l e r 等的研究对p d c 催化剂最终没有 实现回用。 最近日本的k o b a y a s h i 等【4 4 】又成功的报导了另一种非均相催化剂一聚合物 包裹的钯催化剂( p ip d ) 。这种催化剂不同于一般的聚合物上负载型催化剂，它 的制备方法是先将钯催化剂( 如p d ( p p h 3 ) 4 ) 微胶甏化，然后将微胶囊相互交联 浙江大学理学博士学位论文酰胺羰基化反应及醇参与的缩合反应研究 并固定在聚合物上。k o b a y a s h i 等经过对反应溶剂、助催剂溴化物、钯催化剂载 体聚合物等的选择研究，最终使环己基甲醛和乙酰胺的酰胺羰基化反应产率达到 了9 6 ，并且避免了聚合物上钯催化剂的流失。不幸的是这个催化体系对于其 它底物的催化活性不高，只能得到中等产率( 2 0 7 8 ) 。该催化体系中的催化 剂( p ip d ) 制各方法相当复杂，而且为减少钯的流失所用的溴化物为b u e t 3 n b r ， 这些都不利于此反应的工业化应用。 为了增加酰胺羰基化反应的经济性，b e l l e r 等 4 5 1 还尝试了以腈作为反应物。 因为作为商品试剂的酰胺种类很少，而氰在工业上相对来说价廉易得，在硫酸存 在下水解即可得到酰胺，该反应中间产物无需分离，然后加入钯催化荆、溴化锂、 n m p 和醛即可“一锅法”反应从氰化物制备n 一酰基一。一氨基酸，对于不同的腈 刘c n 崔卜r 墨：坚q n h 2 【p d 】c o r h n 0 h r 1 和醛，可得到5 4 9 2 的产率。他还尝试了用h c o o h 来代替水和c o f 4 5 】，结果 同样得到了n 酰基一a ，氨基酸。 1 2 3 其它过渡金属催化的酰胺羰基化反应 虽然现在对酰胺羰基化反应催化剂的研究主要集中在钴系和钯系催化剂上， 研究者对于其它金属催化剂的寻找也一直没有停止过。1 9 8 9 年j a g e r s 口4 i 申请了 一篇专利，第一次报导了非钴催化的酰胺羰基化反应。后来厦门大学的许翩翩 等【2 8 】也尝试了f e c l 3 、n i c l 2 、r l l c l 3 、r h