原发性胆汁性肝硬化.ppt

原发性胆汁性肝硬化PrimaryBiliaryCirrhosis（PBC）,发现史,1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章，在1851Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性搔氧之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是搔痒的原因。,WhatisPrimaryBiliaryCirrhosis（PBC）？,EtiologyunknownChronicnonsuppurativedestructivecholangitisexclusivelyintrahepaticbileducts,病原学,PBC发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素2、环境因素3、免疫学的因素4、细菌学的因素5、淋巴细胞改变6、白三烯做为致病因素7、肝细胞膜抗体,流行病学,亚洲人、白种人、犹太人、黑人和东方人都容易被感染有家庭聚集性第二代较早期出现母女发病率最高病人亲属的线粒体抗体检出率升高环境因素,临床表现,概述一,90%的PBC患者为女性年龄多为4060岁，也有小至20岁或大至80岁起病隐袭瘙痒与黄疸,概述二、瘙痒与黄疸,病人最初可能因瘙痒到皮肤科就诊多数：瘙痒开始后6个月到两年出现黄疸约1/4的病人，瘙痒与黄疸同时开始先黄后痒者极少见只黄不痒更为罕见瘙痒可发生于妊娠期间，易与妊娠胆汁淤积症混淆,概述三,其他症状慢性右上腹疼痛常见（17），可持续或缓解，需进行ERCP才能诊断常出现乏力,有症状患者中年女性皮肤瘙痒伴慢性进行性黄疸可触及肝脏肝功：-血清胆红素2ULM-ALP-4ULM-AST-2ULM-白蛋白正常血清线粒体抗体1：40肝脏组织学表现支持ERCP（如果诊断可疑）：正常的肝内胆管,无症状患者常规实验室检查ALP升高血清抗线粒体抗体阳性调查其他疾病，特别是胶原病或甲状腺疾病肝肿大,PBC:Clinicalmanifestation,Fatigue（乏力）70Pruritus（瘙痒）69Jaundice（黄疸）30Pigmentation（色素沉着）55Hepatomegaly（肝肿大）50Splenomegaly（脾肿大）30Xanthoma（黄瘤）20Asymptomatic（无症状）30,临床表现,Schaffner和Popper划分PBC为5个期,1、前驱期2、少症状期3、有症状无黄疸期4、黄疸期5、后期,1、前驱期,无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒）轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大若酶学提示胆汁郁积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断,2、少症状期,频繁加重的瘙痒轻度心理改变去看精神科乏力，可能发生关节痛肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血少见,3、有症状无黄疸期,瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢乏力减轻睑黄瘤和黄瘤不常观察到可导致肢体感觉异常可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杆状变。,3、有症状无黄疸期（续）,肝大（70-80%)脾大(20%)病人对药物的敏感性增加，这些因素诱发或激化了胆汁郁积和临床症状孕期黄疸，产后仍持续存在通常提示PBC胆汁中胆固醇分泌增加-胆石,分别出现什么现象,4、黄疸期,瘙痒、黄疸血清胆红素通常超过5mg%脂溶性维生素吸收障碍（VA、VD、VK）少数病人出现血铜尿铜排出,5、后期,肝硬化完整征象黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝掌增多腹水，食管胃底静脉曲张出血脓毒病或肝昏迷最终引致死亡肝细胞癌发生（33%的男性和5%的女性病人）,PBC患者面部的黄斑瘤,相关疾病,几乎与所有的自身免疫性疾病有关,类风湿性关节炎皮肌炎混合性结缔组织病系统性红斑狼疮其他Sj干燥综合征硬皮病,辅助检查,Clincalbiochemistry,ALT/ASTAKP/rGTBilirubin(inlatestages)Cholesterolinearlycases,inlatestagesBileacid,Immunologicalabnormality,AutoantibodyPositiverateAMA/AMA-M296%RF70%SMA66%Thyroidspecificantibody41ANA23%anti-DNAAb22(IgM80%),Histology,组织学上分四期：1期，鲜红色胆管病变2期，小胆管增生3期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）4期，肝硬化唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损,这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。,胆管炎期：基底膜破碎，上皮细胞不规则，单核细胞侵润入界板（660）,病理组化：肉芽肿（330）,病理组化：PBC病人的马洛里小体（820）,病理组化：PBC病人的胆汁郁积（1600）,病理组化：四期PBC病人的肝硬化改变（125）,诊断及鉴别诊断,ALT,rGT：US,CT,MRI()AMA/AMA-M2+，ORhistologyAMA/AMA-M2+，withnormalbiochemistryandhistology-followup!,PBC:Diagnosis,PBC:Differentialdiagnosis,PBCfemale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCPSjogren,AIHyoungandmiddleagefemlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCPSLE/RA,PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC,治疗,PBC:therapeuticagents,药物(medicine)皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)马洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸(UDCA),efficacyprobaleminimalnonointrialminimalnonodefinite,sideeffect000,UrsodeoxycholicAcid,UDCA,ThegoalofUDCAinPBC,症状改善(relievingsymptoms)生化指标改善(improvingbiochemicaltests)组织学改善(haltinghistologicalprogression)生存改善(improvingsurvival)肝移植的需求减少(decreasingtheneedofOLT),BeuersU,etal.Hepatology2019;28:,PromotebilesecretionCa+influx,PKC,MAPK：Erk-1,2Anti-apoptosisopposecytotoxicityofhydrophobicbileacidsImmuneregulation?inhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliuminhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCcorticosteriod-likeaction?,UDCA:mechanismofaction,BeuersU,etal.Hepatology2019;28GastroenterolandHepatol2019;13:659-64.,UDCAimprovessurvialofPBCpatients,PoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.,UDCAProlongsOLT-freeSurvivalinPBCPatients,Probabilityofsurvival%,PoupanRE,etal.Gastroenterology2019;113:884,PBC-10yearsUDCA,PoupanRE,etal.Hepatology2019;29;1668-71.,PBC:symptomatictreatment,瘙痒(pruritus)胆酪胺(choletyramine)4g早餐前后（16g/d)利福平(rifampicin)150mg,bid其它试验性药物那络酮(naloxone)、那曲酮(naltrexone)肝移植(OrthotopicLiverTransplantation,OLT),骨质疏松(osteopenia)Ca1.5g/d,VitD1000IU/d(绝经后妇女HRT)二膦酸盐(biphosphonates),脂溶性维生素(fatsolublevitamins)VitK10mg,im/iv,每月一次(VitE100mg,bid)VitD(VitA2.55万IU,biwtiW)HeathcoteEJ.Hepatology2000;31:1005-13,OLTimprovessurvivals,1yr83%5yr78%10yr67%Hepatology2019;33:22-7.(400cases)2yr79%vs55%7yr68%vs22%Transplantation2019;224-7(73cases),预后,PBC预后,改进的诊断使疾病早期被发现，估计寿命接近8-15年一些PBC病例在一些相关疾病的基础上得以诊断，如类风湿性关节炎，硬皮病或甲状腺炎，以及