冠心病调脂治疗现状与展望.ppt

中国医学科学院阜外心血管病医院FuWaiCardiovascularHospital,CAMS李建军(Jian-JunLi,MD,PhD),冠心病调脂治疗现状与展望,CurrentStudyHighlightsinAtherosclerosis,Plaque:Unstable,ruptureEtiology:InflammationIntervention:Statinandothers,2,Statins,StableCAD:PCIvsConservativeMedicalManagement,Meta-analysisof11randomizedtrials;N=2,950,KatritsisDGetal.Circulation.2019;111:2906-12.,0,1,2,Riskratio(95%Cl),FavorsPCI,FavorsMedicalManagement,近25年心血管医学主要进展(1),外科手术与器具治疗冠状动脉搭桥PTCA+Stent起搏与ICD体外除颤仪冠心病监护病房心脏移植导管消融术左心室辅助装置心脏分流术的经皮闭合,LefkowitzRJ,etal.JAMA2019;285:581,近25年心血管医学主要进展(2),生物学及病理生理学高胆固醇与动脉粥样硬化因果关系斑块破裂血栓形成与心梗继发关系炎症/感染与动脉粥样硬化发病机制内皮功能与动脉粥样硬化启动环节心肌病和心律失常易感性遗传基础心力衰竭中体液因子作用观念变更,LefkowitzRJ,etal.JAMA2019;285:581,近25年心血管医学的主要进展(3),药理/细胞及基因治疗他汀类调脂药物溶栓治疗-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮抑制剂用于心衰高血压治疗的总体水平提高,LefkowitzRJ,etal.JAMA2019;285:581,调脂治疗：热而不退？,心血管疾病在中国的发生率已经接近流行病的边缘，实感防不胜防在诸多的心血管危险因素中，高脂血症是较易控制的危险因素之一制药公司竟相推出新型制剂，并声称它们具有与众不同的多向性效应研究不断发现他汀类药物的新作用,血脂异常的基本概念,TC或LDL-C或TG增高HDL降低Lp(a)或sdLDL或apoA,B异常,血脂与冠心病研究简史（1）,1913年尸检发现动脉壁脂质沉积1916年复制兔动脉粥样硬化模型研究历史80余年，仍沿用至今1985年发现LDL受体及代谢途径获医学诺贝尔奖,血脂与冠心病研究简史（2）,人类血脂研究始于50年代，现已形成新兴学科-临床脂质学1948年Framingham首先提出：血脂异常冠心病危险因素概念,血脂异常与冠心病危险性,冠心病：发达国家人口最重要死因年龄多是职业生涯的旺盛年华新的危险因素不断发现，但血脂仍是最重要的危险因素血脂与其它危险因素具有协同作用,血脂异常冠心病危险因素现有证据,临床流行病学冠心病一级预防冠心病二级预防动脉粥样斑块消退,临床流行病学（1）,弗来明汉研究(1948):提出冠心病危险因素的概念正1：2规律（TC1%,CHD2%)七国研究(1958):TC吸烟、高血压安息日信徒研究(1959):食物谱与冠心病,临床流行病学（2）,英国心脏研究(1970):TC比HDL重要多危险因素干预试验(1973):年龄与血脂分层脂质临床研究(1978):TC/HDL-C指标,冠心病一级预防（1）,生活习惯干预洛杉矶退伍军人研究(1959):饮食干预多危险因素干预试验(1973):血脂、吸烟、高血压,冠心病一级预防（2）,药物干预血脂冠心病试验(考来烯胺)：反1：2规律（TC1%,CHD2%)赫尔辛基研究(诺衡)：升高HDL意义西苏格兰研究(普伐他汀):CHD发生,冠心病二级预防(1),饮食干预观察例数太少难以肯定其疗效,冠心病二级预防(2),药物干预4S研究:首次以降脂为单一因素干预降低总死亡率及冠心病死亡率普伐他汀：提出正常TC水平冠心病（MI）患者降脂治疗仍可获益,动脉粥样斑块消退(1),饮食控制、强化降脂病变延缓甚至消退外科-部分回肠旁路术病变停止发展或消退足量运动1,400kcal/W运动量AS改善,动脉粥样斑块消退(2),降脂研究：PLAC-I,II,RegressStudy家族性血脂异常及女性亦可获益,动脉粥样斑块消退（治疗前）（治疗后）,调脂治疗认识转变（1）,视野：胆固醇血脂谱系统扫描方式：降脂调脂（升高HDL）力度：降至正常靶目标强化指标：冠心病指数的概念TC/HDL-C3.0LDL-C/HDL-C5.0,调脂治疗认识转变（2）,作用：降脂非降脂作用病种：单一病种多病种方向：原发性继发性异常思路：伴随的危险因子,血脂成分异常与冠心病（1）,1.LDL-C与TC升高2.HDL-C降低（女性）3.TG升高(?)Lp(a)升高(?)4.ApoE多态性ApoB升高与ApoA降低,血脂成分异常与冠心病（2）,医学真理的半衰期通常是很短的，但血脂治疗的主旨变化不大NCEPATPI,II,III是其具体体现一级干预目标：LDL-C二级干预目标：HDL-C,TG,调脂治疗的基本人群,冠心病或早发冠心病家族史家族性高脂血症II型糖尿病与继发性血脂异常2个以上心血管危险因素,LDL-C干预的靶目标,一般人群二个危险因素120mg/dl冠心病100mg/dl高危冠心病70mg/dl,药物降脂的历史回顾,20世纪90年代前降脂治疗,发现降低血浆LDL-C水平，可明显降低冠心病的死亡率与致残率但增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率,药物降脂的研究现状,5个里程碑意义4组人群研究WOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4SLIPIDandCARE,5个里程碑意义研究小结,病情越重降脂效果越好得州研究（CHD-血脂-）：59：1WOSCOPS（CHD-血脂+）：30：1CARE研究（CHD+血脂-）：22：1LIPID研究（CHD+血脂-）：20：14S研究（CHD+血脂+）：13：1,药物降脂的现有共识,循证医学证实他汀类药物是目前唯一可明显降低冠心病死亡率与致残率而不增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症）等死亡率的降脂药物,PI=placebo;Rx=treatment,MeanLDL-Clevelatfollow-up(mol/L),他汀类药物里程碑意义的研究,0,5,10,15,20,25,30,2.3,2.8,3.3,3.9,4.4,4.9,5.4,%with,CHDevent,CARE-Rx,LIPID-Rx,4S-Rx,CARE-PI,LIPID-PI,4S-PI,2Prevention,1Prevention,WOSCOPS-PI,WOSCOPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-PI,HPS-Pl,HPS-Rx,GREACE-Pl,GREACE-Rx,ASCOT-Pl,ASCOT-Rx,他汀类药物开创的诸多之最,第一个明显降低LDL-C而不良反应轻微药物降低心血管事件最明显的心血管药物全球销量最大的心血管药物近20年来研究论文最多的心血管药物第一个具有调脂外作用的降脂药物第一个证实具有逆转斑块的心血管药物研究中的“适应征”最宽的心血管药物生产厂家最多的心血管药物,他汀类药物研究引发新课题,动脉粥样硬化病因学的新思考动脉粥样斑块消退问题他汀类药物的调脂外作用与炎症平衡策略他汀撤药与心血管事件及其机制他汀类药物长期治疗与顺从性相互关系他汀类药物安全与有效性评估他汀类药物的强化治疗的思路改进他汀类药物的规范化治疗的挑战,他汀带来降脂外作用的新概念,LDL-C,下降,乳糜微粒,和,VLDL,残粒,IDL,LDL-C,减少,恢复内皮功能,维持平滑肌功能,抗炎作用,减少血栓形成,内腔,脂质核心,巨噬,细胞,平滑肌细胞,不同他汀类药物在,这些作用,机制方面,的表现有显著差异,他汀药物,动脉粥样硬化发病新学说,传统学说脂质学说免疫学说损伤学说单克隆学说,新学说内皮功能紊乱学说氧化应激学说炎症成因学说,共识：基因和环境及危险因素的共同作用,单克隆学说与肿瘤发生学相似性,Shouldatherosclerosisbeconsideredacancerofthevascularwall?LiJ-J,etal.MedHypotheses2019;64:694-698.,Anti-proliferation,克隆学说带来治疗学的进步,StentasaDrug-DeliveryPlatform,Anti-inflammation,动脉粥样硬化血栓形成与炎症,.,PresenceofMultiplePlaques,VascularInflammation,PersistentHyper-reactivePlatelets,Clinical,Subclinical,AcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI),Plaqueinflammation,PotentialACS,动脉粥样硬化不同阶段与炎症标志物,Diseaseprogression,Atheroscleroticevents,Inflammation:animportantmechanismsfordifferententitiesofcoronaryarterydisease,LiJ-J.ChinMedJ2019;118:1489-1557.,GuestReview:MedicalProgress,冠心病不同表现形式与炎症相关,StableanginaACS(plaquerapture)XsyndromeVariantanginaNore-flowphenomenonSlowcoronaryflowCoronaryarteryectasiaIn-stentrestenosis,ClinCardiolHeartLungorCircIntJCardiolActaCardiolMedHypothesesClinChimActaCoronArteryDisAngiology,Withdrawalofstatins:增加ACS患者心血管事件发生率,Circulation2019;105:1446-1542.,WithdrawalofStatins:增加ACS患者心血管事件发生率,可能机制之一炎症因子反弹？,LiJ-J,etal.MedHypotheses2019;66:478-586.,Withdrawalofstatins:事件增加机制：炎症因子的“反弹”,_TimeMedianCRP(mg/dl)MeanCRP(mg/dl)IL-6(pg/dl)Baseline0.150.300.108.40.66weeks0.100.220.096.70.4WithdrawalDay10.100.210.096.80.5Day30.140.270.147.70.6Day70.160.310.158.70.8,LiJ-J,etal.ClinChimActa2019;366:273-279.,CRP:心血管疾病危险的预测因子,InflammatoryCascadeandCVD,A-Z:CRP与2年心血管事件,30天时的CRP水平与累计2年时的心血管事件发生率有关,Circulation.2019;114:281-288.,ACS患者30天CRP水平分层与累计总死亡率相关,Circulation.2019;114:281-288.,A-Z:CRP与2年心血管事件,A-Z与PROVEIT殊途同归(ThelowerinLDL-CandCRP,Thebetterinprognosis),4个月末时按CRP和LDL-C所达到的水平呈现的累计死亡率或心梗率,Circulation.2019;114:281-288.,30天时按CRP和LDL-C所达的水平呈现的由于冠脉原因的累计死亡率或复发心梗率,NEnglJMed2019;352:20-8.,AtoZ,PROVEIT,CRP:来自A-Z的启示,hsCRP在心血管疾病中的作用炎症强度指标可以作为预后工具衡量治疗是否成功的炎症标志物他汀治疗后，hsCRP自然下降后给予其治疗可其进一步降低CRP可能是动脉粥样硬化的直接参与者,他汀治疗可明显使其改善,Circulation.2019;114:281-288.,CRP:心血管疾病致病因子,C-reactiveProteinisnotonlyanInflammatoryMarkerbutalsoadirectcauseofCardiovascularDiseases.LiJ-J.MedHypotheses2019;62:499-506.,CRP刺激人单核细胞IL-6分泌,LiJ-J,etal.CoronArteryDis2019;14:329-344.,CRP:激活致炎信号通路NF-B,CRP,他汀抑制CRP刺激人单核细胞分泌IL-6的作用,LiJ-J,etal.CoronArteryDis2019;14:329-344.,短期他汀治疗对CRP影响,_MedianCRP(mg/dl)MeanCRP(mg/ml)Time-_20mg40mg20mg40mgDay00.130.140.360.39Day140.11*0.11*0.28*0.30*Change(%)0.02(15.4)0.03(21.5)0.08(22.3)0.09(23.1)*p0.01comparedwithday0;*p0.001comparedwithday0,LiJ-J,etal.ClinCardiol2019;26:506-511.,短期他汀治疗对CRP影响,P=0.05,P0.01,(10X),LiJ-J,etal.ClinCardiol2019;26:506-511.,氟伐他汀抑制致炎因子导致的内皮细胞NF-B激活,NF-B,Freeprobe,CNCRPCompSupreCNCRPLPSCRP+FLPS+F,LiJ-J,etal.ClinChimActa2019;353;53-60.,他汀提高机体抗炎因子IL-10水平,MeanIL-10(pg/mL)Time-20mg/d80mg/dDay016.21.215.81.0Day1422.41.428.51.7Change(%)+6.2(36)*+12.7(45)*#,LiJ-J,etal.Heart2019;92:235-237.,他汀提高机体抗炎因子IL-10水平,P=0.01,P0.01,(IL-10pg/dl),LiJ-J,etal.Heart2019;92:235-237.,Inflammation:atargetforCHD,Imbalanceofinflammation,Balanceofinflammation,促炎,抗炎,促炎,抗炎,Statins,LiJ-J.MedHypotheses2019;62:252-256.,他汀类药物应用新进展,他汀类药物降低骨折的危险性机理：增加骨骼的矿物质密度研究项目：7项3项呈阳性结果4项目无相关性原因：高TC与MBI与骨质疏松负相关,ArchInternMed2019;164:146,他汀类与顽固性高血压,改善内皮功能改善大血管顺从性降低收缩压与舒张压,央格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究降脂部分(ASCOT-ALL),研究设计：多中心、随机、安慰剂对照对象：19，342高血压患者（40-79岁）接受二种降压方案治疗，10，305名TC6.5mmol/L随机接Liputor10mg/d或安慰剂治疗，随访3.3年结果：L组终点事件(Stroke,Coronaryevents,Cardiovascularevents)下降50%,他汀类与老年性痴呆,新近研究表明，他汀类药物可降低老年性痴呆的发生率机制：老年性痴呆的发生与血24-s羟化胆固醇（脑固醇）水平升高有关，他汀类可明显降低脑固醇,他汀类提高心脏移植生存率,2019年-2019年72例心脏移植8年随访35例术后4天开始应用辛伐他汀37例未应用他汀类药物结果：他汀组存活率88.6%比59.5%机制：与降低移植血管病有关Wenke,etal.Circulation2019;12:,他汀类改善扩心病心功能,LiaoLY,etal.Circulation,2019;106药物：辛伐他汀20mg/d-40mg/d改善特发性扩张性心肌病患者的症状4周治疗后射血分数增加17%,他汀类缩小心肌梗死范围,小鼠缺血再灌注模型（缺血60min，再灌注120min）他汀：辛伐他汀结果：心肌坏死面积减少40%机理：增加eNOsmRNA表达50%增加Nos活性58%,他汀延缓硝酸酯类药物耐受,IntJCardiol2019;46:2448小时连续静脉给药产生耐药机理：巯基团NO合成硝酸甘油受体神经内分泌血容量他汀减少耐药机制：NO合成及活性增加,他汀类药物应用几个热点问题,中国医学科学院阜外心血管病医院FuWaiCardiovascularHospital,CAMS李建军(Jian-JunLi,MD,PhD),优化药物治疗是现代冠心病治疗主流,同时使用上述4种药物，可使总的死亡危险性减少70%5年中，每治疗7位患者，便可减少1例主要心血管事件,Fonarow,Yusufetal.RevCardiovascMed.2019;4(suppl3):537-46.,降低LDL-C对冠心病发生与发展影响,一级预防试验,二级预防试验,50,70,110,130,150,170,190,90,210,有CHD事件的患者%,LDL-C,CARE-Rx,4S-Rx,LIPID-PL,4S-PL,CARE-PL,LIPID-Rx,AFCAPS-Rx,WOSCOPS-Rx,WOSCOPS-PL,AFCAPS-PL,25,20,15,10,5,0,ASCOT-PL,ASCOT-Rx,HPS-Rx,HPS-PL,LRC-PL,LRC-Rx,POSCH-PL,POSCH-Rx,非他汀试验,(mg/dl),1.31.82.32.83.43.94.44.95.4(mmol/l),TNT-80A,TNT-10A,他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀类药物降LDL的6%规律他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物的多效性作用他汀类药物与肿瘤及中风,斑块形成:冠心病发生与发展本质,斑块狭窄,支架术后,Herdetal,Am.J.Cardiol.,LCAS:氟伐他汀减轻斑块狭窄2019,他汀问世引发斑块消退的研究,Baseline,October6,199264%狭窄,Follow-up,April10,201931%狭窄,30months,动脉粥样斑块消退（治疗前）（治疗后）,Degreeofdrug-inducedplaqueregression,Reversal:3.1%Asteroid:-7%Milanoetal:-4.1%Conclusion:atheromavolume-10%after1-2yearspharmacologictherapy,Componentsofdrug-inducedplaqueregression,Lipidpool:highlyacceptableFibrous:mildacceptableGroundsubstance:mildacceptableOthers(smoothmusclecells,collagendeposition,calcification):remainunclear,CAMELOT4placebo,IVUS:动脉粥样斑块的消退研究,进展,逆转,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,60,70,80,90,100,110,ILLUSTRATEAtorvastatin+torcetrapib,ASTEROIDrosuvastatin,A-Plus2placebo,ACTIVATE1placebo,REVERSAL5pravastatin,REVERSAL5atorvastatin,ILLUSTRATEAtorvastatin,ASTEROIDandREVERSALinvestigatedactivestatintreatment;ILLUSTRATE,A-PLUS,ACTIVATEANDCAMELOTinvestigatednon-statintherapiesbutincludedplaceboarmswhoreceivedbackgroundstatintherapy(90%,62%,80%and84%respectively).*ValuesforPAVrepresenttheprespecifiedmeasuresinthecitedstudies:meanvalues,medians,orleast-squaremeans.,动脉粥样斑块体积改变的百分比*(%),平均LDL-C(mg/dL),他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀类药物降LDL的6%规律他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物的多效性作用他汀类药物与肿瘤及中风,临床试验表明降至65,年龄65,男性,女性,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,糖尿病,无糖尿病,2年事件发生率RR强化降脂组一般降脂组13.7%23.0%26.2%24.8%20.3%27.0%19.1%28.8%34.6%16.1%21.0%24.6%4.2%28.1%29.5%21.2%20.1%25.0%4.8%27.5%28.9%20.8%20.6%25.5%21.4%21.7%26.7%11.2%23.1%26.0%34.1%20.1%28.2%7.0%23.5%25.6%,以往使用他汀,已往未使用他汀,强化降脂组优,一般降脂组优,LDL-C125,p=0.02,HDL-C40,HaywardRAetal.AnnInternMed2006;145:520-530,追求更低LDL-C目标值：证据充分吗？,LDL-C降低的相对风险和绝对风险,HaywardRAetal.AnnInternMed2006;145:520-530,LDL-C同样降低30mg/dl带来益处确有不同,65岁白人女性2型糖尿病SBP:145Hg,HDL-C:21mg/dlTG:300mg/dlHbA1c:7%,60岁白人女性2型糖尿病SBP:125Hg,HDL-C:55mg/dlTG:100mg/dlHbA1c:7%,LDL-C降低幅度并非心血管风险降低的独立预测因子,HaywardRAetal.AnnInternMed2006;145:520-530,心脏保护研究2019,结果LDC-C分层,入选LDC-C%分层,他汀类药物引发的热点问题,ACS患者的强化治疗与调脂策略他汀与动脉粥样硬化斑块消退他汀类药物降LDL的6%规律他汀类药物撤药与心血管事件他汀类药物耐受与脱逸现象他汀类药物的多效性作用他汀类药物与肿瘤及中风,LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌症风险,目的:评估他汀应用相关的不良反应与LDL-C降低之间的相互关系对象：收集23项大规模前瞻性随机临床实验数据人群数目：309,506（person-yearsfollow-updata）观察指标：LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌症发生率统计学方法：权重单变量回归法（weightunivariateregression）分析每10万人年相关不良反应发生率,Alsheikh-AliAA,etal.JAmCollCardiol2019;50:409-418.,LDL-C降低幅度与肝酶升高、肌溶解及癌症风险,结果1:LDL-C降低的百分数及绝对值与肝酶升高及肌溶解风险增加无