（基础兽医学专业论文）辛酰乙醛α位c烃化修饰及抗菌规律初探.pdf

1 i t l l l l l ii l l l ti i it ll ll tilli y 1813 0 9 9 独创性声明 学位论文题目：主壁乙醛0 【僮c 一烃化修篮及擅萱规律初拯 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方 外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为 获得西南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意。 溯黼：帆象鳓期：叩年r 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生院可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：口不保密， 留保密期限至如。多年ty 月止) 。 学位论文作者签名：彳町q ，岔， 导师签名：管黟m 葭 签字日期：渺刁年、f 月曲 签字日期： 工。口7 年j - 月叮日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话：() 邮编： r 一 ， 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 第1 章文献综述1 1 1 鱼腥草素的研究进展1 1 2 醛酮类抗菌化合物的研究进展3 1 3 结构与抗菌活性的研究进展4 1 3 1 亲脂性与抗菌活性的关系4 1 3 2 电子云密度与抗菌活性的关系6 1 4 量子化学在药物构效关系研究中的运用6 第2 章引言9 第3 章辛酰乙醛0 【位c 一烃基修饰物的合成与结构鉴定1 l 3 1 甲庚酮合成条件优化一1 1 3 1 1 实验材料l l 3 1 2 实验方法l l 3 1 3 结果与讨论1 4 3 1 4 小结1 6 3 2 辛酰乙醛旺位c 烃基修饰物的合成与结构鉴定1 6 3 2 1 实验材料1 6 3 2 2 实验方法1 7 3 2 3 结果与讨论1 8 第4 章辛酰乙醛旺位c 烃基修饰物及其同分异构体抗菌作用的量子化学研究2 0 41 鱼腥草素修饰物结构与抗金匍菌效应关系的量子化学研究2 0 4 1 1 实验材料2 0 4 ，1 2 实验方法2 l 4 1 3 量子化学计算2 l 4 1 4 实验结果2 l 4 1 5 讨论2 3 4 1 6 小结31 4 2 微量稀释法初探h o u c 8 c 。的抗菌谱3l 4 2 1 实验材料3 2 4 2 2 实验方法3 3 4 - 2 3 结果3 3 4 2 4 讨 念3 5 4 2 5 小结4 2 论4 ：； 望4 4 献4 5 谢5 2 位期间发表论文5 3 录5 4 一 辛酰乙醛分子中存在两个亚甲基，其中n 位的亚甲基受两个羰基的影响成为活性亚甲基， 此碳原子上的氢原子活性最强，很容易于有机溶液中，在强碱存在下与卤代烃作用，发生c 烃化反应。本研究选择了鱼腥草素同系物之一辛酰乙醛为模板，在其n 位引入了甲基、乙基和 丁基，合成了三种辛酰乙醛a - c 烃基修饰物：2 辛酰丙醛亚硫酸钠( h o u c 8 c 1 ) 、2 - 辛酰丁醛 亚硫酸钠( h o u c 8 c 2 ) 和2 - ：仁酰己醛亚硫酸钠( h o u c 8 c 4 ) 。 本研究通过熔点测定、薄层色谱和紫外吸收实验初步判断修饰物主体部分相似及化合物 纯度：紫外吸收实验还可初步判断修饰物分子中有双键和羟基：2 ，4 二硝基苯肼反应证明修饰 物分子中有羰基；亚硫酸氢钠加成实验和品红一醛反应证明分子结构中醛基的存在；红外吸收 光谱测定证明修饰物分子中有c h 3 、c h 2 、- o h 和c = o 基团存在；通过从1 h n m r 、1 3 c n m r 和质谱图可判断i 种修饰物的分子连接方式。以上所有的方法结合，最后确认三种修饰物的 分子结构。 辛酰乙醛a - c 烃基修饰物中，c t - c t 寺接入的烷基碳链越长，亲脂性越强，对细菌的抗菌活 性也会发生变化。利用试管稀释法，研究不同浓度的辛酰乙醛硫酸钠( h o u - c 8 ) 、癸酰乙 醛亚硫酸钠( h o u c i o ) 、十二酰亚硫酸钠( h o u c 1 2 ) 和i 种。# 酰乙醛c t - c 烃基修饰物对金黄 色葡钧球菌的抗菌作用。h o u - c 8 、h o u - c 1 0 、h o u c 1 2 、h o u c 8 c l 、h o u - c 8 c 2 和h o u - c s c 4 抑制金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为6 2 5 、6 2 5 、3 1 2 5 、2 5 0 、1 8 4 2 和6 2 51 t t g m l ，最 低杀菌浓度分别为6 2 5 、3 1 2 5 、3 1 2 5 、2 5 0 、1 8 4 2 和6 2 5 p g m l 。 研究中h o u c 。为三种h o u c 8 c 。的母体化合物，从总体上来说，h o u c 8 抑制金黄色葡萄 球菌的活性强于三种h o u c 8 c 。，即在辛酰乙醛的位位接入烷基，抑制会黄色葡萄球菌的活性 明显降低。 研究中的三种h o u c 8 c 。，浓度越高，亲脂性越强，测得的吸光度越小，即抑制金色葡萄 两南大坝十学何论文 球菌的活件越强。 研究中0 t - c 烷基修饰物抗金黄色葡萄球菌的活性弱于相应的同分异构体的活性。抑制金黄 色匍萄球菌活性实验发现：洳c 乙基修饰物h o u c s c 2 弱于同分异构体h o u cj 0 ，a - c _ j 基修饰 物h o u c 8 c 4 弱丁同分异构体h o u - c 1 2 。 利用微晕多孔板泫，研究不同浓度的h o u - c 8 和三种h o u - c 8 c 。对部分革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌细菌的作用，研究所用的细菌包括1 种革兰氏阳性菌( 枯草杆菌b s u b t i l l i s ) 和5 种革兰氏阴性菌人肠杆菌( e c o l i ) 、痢疾杆菌( d b a c i l l u s ) 、伤寒杆菌( t b a c i l l u s ) 、绿脓杆 菌( r a c m g i n o s a ) 、沙门氏菌( s a l m o n e l l a ) 。 结合以上对金黄色葡萄球菌的研究，发现三种h o u c s c 。对所试的革兰氏阳性菌有较强的 活性，而且对枯草杆菌的抑制活性强于对金黄色葡萄球菌。h o u c 8 为三种h o u - c 8 c 。的母体 化合物，从总体上来说，h o u - c 8 抑制枯草杆菌的活性强于三种h o u c 8 c 。，明显的在辛酰乙 醛的n 位接入烷基，抑制枯草杆菌的活性降低。h o u c l c 。的亲脂性越大，对枯草杆菌的抑制 活性越强。h o u - c 8 、h o u - c s c i 、h o u - c 8 c 2 和h o u c 8 c 4 对枯草杆菌的m i c 值分别为6 2 5 、2 5 0 、 1 2 5 和3 2 1 a g m l 。 三种h o u c 8 c 。对所试的革兰氏阴性菌抑制活性较弱。对痢疾杆菌和伤寒杆菌有较弱的抑 制活性，对大肠杆茼、绿脓杆荫和沙门氏菌的抑制活性未测出。虽然有部分h o u - c s c 。对痢疾 杆菌和伤寒杆菌的m i c 值未测出，但通过吸光度值的变化来看，仍然呈现的趋势为：在辛酰乙 醛的q 位接入烷基，抑制痢疾杆菌和伤寒杆菌的活性降低。h o u c 。c 。的亲脂性越人，对痢疾 杆菌和伤寒杆菌的抑制活性越强；h o u - c s 抑制痢疾杆菌和伤寒杆菌的活性强于三种 h o u c 8 c 。，h o u - c 8 和h o u - c 8 c 4 对痢疾杆菌的m i c 位都为2 5 0 p g m l ，h o u - c 3 c i 和h o u c 8 c 2 对痢疾杆菌的抑制浓度米测出。h o u - c 8 、h o u - c 8 c i 、h o u c 8 c 2 * f l h o u - c 8 c 4 对伤寒杆菌的 m i c 值都为2 5 0 p g m l 。 研究表明，在辛酰乙醛的n 位接入烷基，降低了鱼腥草素类化合物的抗菌活性。这可能 与c t - c 的电荷密度变化有关。 亲脂性越大，对抗菌活性越强。导致这种现象的原因可能为：亲脂性对细胞溶血、膜流 动性和膜蚩白绵构的影响。 同分异构体的鱼腥草素类化合物中，a - c 烃基修饰物抗菌活性弱于相应的i 司分异构体。这 种现象出现的原因日j 能是小c 的电荷密度变化和亲脂性对细胞溶血、膜流动性和膜蚩向结构 的影响共作川的结果。 辛酰乙酵灿硫酸钠及其三种a - c 烃基修饰物对大部分革兰氏阳性菌有较强的抑制活性， 对大部分的革，氏阴忡菌活性很弱。这可能与细菌细咆壁上的肽聚糖有关。 关键词：辛酰乙醛a - c 烃基修饰物合成亲脂性电荷密度抗菌活性 a l k y l r h o m o l o g u e so fo c t a n o y la c e t a l b a s ev e t e r i n a r ys c i e n c e p o s t g r a d u a t e h e x i a o y a n t u t o rl iz h u b o a b s t r a c t b a s e do nt h es t r u c t u r eo fo a a n o y la c e t a l ，t h r e ea - ca l k y lh o m o l o g u e so fo o t a n o y la c e t a js o d i u m s u l f i t et h o u - c s c n ) i n c l u d i n g2 - o c t a n o y l - 1 - h y d r o x y p r o p y ls u l f o n a t e ( h o u - c g c l ) 、 2 - o c t a n o y l - 1 - h y d r o x yb u t y ls u l f o n a t e ( h o u c 8 c 2 ) 、2 - o c t a n o y l 1 - h y d r o x yh e x y ls u l f o n a t e ( h o u - c s c 4 ) h a db e e l ls y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l yi no u rl a b o r a t o r yb ym o d i f i c a t i o nt h eg - co f h o u - c s t h e i ra n t i b a c t e r i a la c t i v i t yi nv i t r ow e r es t u d i e dw i t ht h e i rl i p o p h i l i c i t ya n dc h a r g e d e n s i t y o e t a n o y la c e t a lp o s s e s s e st w om e t h y l e n eg r o u p s o n eo ft h e n li si x - m e t h y l e n e w h i c he f f e c t e d b yt w oc a r b o n y lg r o u p sb e c o m ea c t i v em e t h y l e n e s o 洳hi st h es t r o n g e s ta c t i v eh y d r o g e na t o m h e n c ew h e no c t a n o y la e e t a lr e a c t e dw i t hh a l o g e n a t e dh y d r o c a r b o nu n d e ra l k a l ii no r g a n i cs o l u t i o n a l k y l a t i o no e c u r e do n 叶ci se a s i e s t b a s e do na b o v ep r i n c i p l e 叶ho fo o t a n o y la c c t a lw a s s u b s t i t u t e db ym e t h y l e t h y la n db u t y lr e s p e c t i v e l yt oy i e l dt h r e ec t - ca l k y lh o m o l o g u e so fo c t a n o y l a c e t a ls o d i u ms u l f i t e ( h o u c s c 。) ，v i z ，2 - o c t a n o y l - 1 h y d r o x yp r o p y ls u l f o n a t e ( h o u - c s c l ) ， 2 o c t a n o y l l - h y d r o x yb u 哆ls u l f o n a t e ( h o u c s c 2 ) a n d2 o c t a n o y l - l h y d r o x yh e x y ls u l f o n a t e ( h o u c 8 c 4 ) n i e p u r i t ya n dt h em o t h e rg r o u po ft h r e eh o m o l o g u e sw e r ed e t e r m i n e db ym e l t i n gp o i n tt e s t , 吐l i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h ya n du vc h r o m a t o g r a ma n a l y s i s ；d o u b l el i n k a g ea n dh y d r o x yi nt h e m o l e c u l e sw e r ed e t e r m i n e db yu vc h r o m a t o g r a ma n a l y s i s ；c a r b o x y lg r o u pw a sd e t e r m i n e db v s o d i u mb i s u l f i t ea d d i t i o nt e s ta n du c h s m e - a l d e h y d et e s t ；c h 3 、c h ，、o ha n d c = ow c l - ed e t e r m i n e d b yi n f r a r e ds p e c t r u m ；t h eb i n d sa m o n ga t o m sw e r ed e t e r m i n e db v h n m r 、”c 1 q m ra n dm s i na l l ， t h em o l e c u l a rs t r u c t u r e so ft h r e e 小ca l k y lh o m o l o g u e so fo o t a n o y la c e t a ls o d i u ms u l f i t ew e r e c o n f o r m e d t h ea n t i - b a c t e r i a la c t i x i t i e sv a r i e dw i t ht h en u m b e ro fc a r b o na t o m si na - cs i t ea n d l i p o p h i l i c i t y o f t h et h r e eh o m o l o g u e s t h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e sf o r & a u r e u so f h o u - c na n dh o u c s c na t d i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n sw e r et e s t e db yt u b eb r o t hd i l u t i o nm c t h o d t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h em i n i m a li n h i b i t o r yc o n c e n t r a t i o n ( m i c ) o fh o u - c s ，h o u c 1 0 , h o u c 1 2 ，h o u c s cr ，h o u - c s c 2a n dh o u c s c 4f o r & 俐旭“5w c l t c ：6 2 5 9 9 m l ，6 2 5 p g m l ， 3 1 2 5 p g m l ，2 5 0 9 9 m l ，1 8 4 2 i _ t g m la n d6 2 5 9 9 m la n d t h em i n i m u mb a c t e r i c i d a lc o n c e n t r a t i o n ( m b c ) w e r e ：6 2 5 p g m l ，3 12 5 p g m l ，3 1 2 5 p g m l ，2 5 0 p g m l ，1 8 4 2 p g m la n d6 2 5 p g m 1 h o u c si st h em o t h e rm o d eo fl i e u - c s c n ，t h ea n t i - b a c t e r i a la c t i v i t yf o r o l r e v $ w a ss t r o n g e r t h a nh o u - c s c n o b v i o u s l y , a f t e r 一ho fo c t a n o y la c e t a lw a ss u b s t i t u t e db ya l k y l ，t h e i ra n t i - b a c t e r i a l a c t i v i t yw e r ed e c l i n e d t h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e sf o rsa u r e u $ i n c r e a s e dw i t ht h e i n c r e a s e so fl i p o p h i l i c i t ya n d c o n c e n t r a t i o n so fh o u - c s c 。 t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e so ft h ec o m p o u n dw i t hf o r kc h a i n s t h o u c s c 2a n dh o u - c s c 4 ) f o rsa u r e u $ w e r ew e a k e rt h a nt h ec o m p o u n d sw i t l il i n e a rc h a i n s f h o u c l oa n dh o u c i 2 ) t h ea n t i - b a c t e r i a la c t i v i t yo fli o u c sa n dt h r e eh o u - c s c nf o rg r a m - p o s i t i v eb a c t e r i aa n d i i i 西柯大学硕士何论文 g r a m - n c g a t i x cb a c t e r i av v e r ct e s t e db yb r o t hm i c r o d d u t i o nm e t h o d t h et a r g c tb a c t e r i ai n x o l v c di n t h i se x p e r i m e n tw c r eb s u b t i l l i s ，e c o l i , d b a c i l l u s ，zb a c i l l u s ，p a e r u g i n o s a , s a l m o n e l l a t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e so fh o u - c s c nf o rg r a m - p o s i t i v eb a c t e r i a w e r es t r o n g t h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e so fh o u - c s c nf o rb s u b t d l i sw e i cs t r o n g e rt h a na n dt h o s e f o r & a u r e l t s w h e na - ho fo c t a n o y ia c e t a lw a ss u b s t i t u t e db ya l k y l ，t h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e so ft h e i r p r o d u c t sf o rb s u b t i l h sw e r ed e c l i n e d m i co fh o u - c s 、h o u - c s c t 、h o u - c s c 2a n dh o u c s c 4 w e r e6 2 5 1 a g m l 、2 5 0 p g m l 、1 2 5 1 a g m la n d3 2 1 a g m l ，r e s p e c t i v e l y t h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e so fh o u c 8 c 。f o rg r a m n e g a t i v eb a c t e r i a ，s u c ha sd b a c d l u sa n d7 = b a c i l l u sw e r ew e a ka n df o re c o l i , p a e r u g i n o s aa n ds a l m o n e l l a , t h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e so ft h 铷 w e r eu n o b v i o u s a l t h o u g hn o ta l lt h em i co fh o u c s c 。h a dn o tb e e nt e s t e d ，t h ea b s o r b e n c y i n d i c a t e dt h es a m et e n d e n c yt h a tw h e n 洳ho fo e t a n o y la c e t a lw a ss u b s t i t u t e db ya l k y l t h e a n t i - b a c t e r i a la c t i v i t i e so ft h e i rp r o d u c t sf o rd b a c i l l u sa n dzb a c d l u sw e r ed e c l i n e d t h c a n t i - b a c t e r i a la c t i v i t i e si n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s e so fl i p o p h i l i c i t yo fh o u c s c 。a n t i - b a c t e r i a l a c t i v i t i e so fh o u c rf o rd b a c d l u sa n dzb a c d l u sw e r es t r o n g e rt h a nt h ea n t i b a e t e r i a la c t i v i t i e so f h o u - c s c 。m i co fh o u - c 8a n dh o u - c s c 4f o rd b a c d l u sw c r cb e t h2 5 0 1 a g m l ，b u th o u - c s c l a n dh o u c s c 2h a dn o tb e o nt e s t e d m i co fh o u - c s 、h o u - c s c t 、h o u c s c 2a n dh o u - c s c 4f o rz b a c d l uw c r ca l l2 5 0 1 a g m 1 t h ee x p e r i m e n t si nv i t r os u g g e s t e dt h a tw h e n 洳ho fo e t a n o y la c e t a lw a ss u b s t i t u t e db ya l k y l t h ea n t i - b a c t e r i a la c t i v i t i e so ft h e i rp r o d u c t sw e r ed e c l i n e d , w h i c hm a y b ed u et ot h ec h a r g ed e n s i t y o n 洳c t h ea n t i - b a c t e r i a la c t i v i t i e si n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s e so fl i p o p h i l i o i t yo fh o u - c g c 。t h e l i p o p h i l i c i t yo nc e l lh e m o l y s i s ，m e m b r a n ef l u i d i t ya n dt h es t r u c t u r e o fc e l lm e m b r a n ew o u l db et h e i m p o r t a n tf a c t o rf o rh o u - c s c ne x e r t i n gt h ea n t - b a c t e r i af u n c t i o n t h er e s u l tt h a tb e t w e e nt w oi s o m e r i d e s ，t h ea n t i - b a c t e r i a la c t i v i t i e so ft h ec o m p o u n dw i t hf o r k c h a i n sw e r ew e a k e rt h a nt h ec o m p o u n d sw i t hl i n e a rc h a i n sm a yb ec a u s e db yt w of a c t o r s o n ew a g t h ec h a r g ed e n s i t yo n 洳ca n dt h eo t h e ro n cw a st h ei n f l u e n c eo fl i p o p h i l i c i t yo nc e l lh e m o l y s i s m e m b r a n ef l u i d i t ya n dt h es t r u c t u r eo fc e l lm e m b r a n e t h ea n t i - b a c t e r i a la c t i v i t i e so fh o u c s c nf o rg r a m p o s i t i v eb a c t e r i aw e r es t r o n g e rt h a nf o r g r a m n e g a t i v eb a c t e r i a i tw o u l db er e l a t e dw i t ht h eq u a n t i t yo fp e p t i d o g l y c a no nc e l lw a l lo f b a c t e r i a k e y w o r d s ：a - ca l k y lh o m o l o g u e so fo c t a n o y la c e t a l s y n t h e s i s l i p o p h i l i c i t yc h a r g ed e n s i t y a n t i b a c t e r i a la c t i v i t y i v 1 1 鱼腥草素的研究进展 鱼腥草的研究j j ：1 9 2 1 年围外开始报道，1 9 5 2 年从提取的挥发油中分离出抗菌活性成分， 明确了化学结构，定名为“癸酰乙醛”，即“鱼腥草素”。其游离状态易于聚合失效，必须 与加成物形式性质才能稳定。1 9 7 1 年我国人工合成了癸酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物羟基磺酸 钠盐，称为“合成鱼腥草素”1 2 1 。 为了探索有更强活性的鱼腥草素同系物，对其化学结构中的碳链作了修饰。大多数人以 鱼腥草素( 癸酰乙醛) 为模板分子，通过改变烷基链人工合成了一系列同系物( h o u t t u y f o n a t c h o m o l o g u e s ，h o u - c 。) 。从丁酰基到十二酰基的5 个烷酰基乙醛( 包括癸酰乙醛) ：丁酰基( c 4 ) 、 己酰基( c 6 ) 、辛酰基( c 3 ) 、癸酰基( c i o ) 、十二酰基( c 1 2 ) 乙醛亚硫酸盐等；分别记为h o u c 4 、 h o u c 6 、h o u c s 、h o u - c l o 、h o u - c 1 2 等( 见图1 1a 图) 。这些同系物中除十二酰乙醋被开 发利用外，其余化合物还有待研究1 3 1 。另外蔡丽玲等人4 还合成了4 种鱼腥草素类似物( 见图1 1 b 图) 。 二+ o i i r - c c h 2 c h o h s c h n a r 为：c 。h 2 n + l ( n = 3 ，5 ，7 ，9 ，1 1 ) a 蹦 r 一分另。为c h 2 = ( c h 2 ) 8 - ，h 3 c 一。口 o h b 阁 图1 ih o u c 。分子结构图 f i g 1 1m o l c c u l a r s t r u c t u r e o f h o u - c n 这些合成鱼腥草素及其同系物的合成过程中主要包括三部分：甲基酮的制备；羰 基醛的制备：亚硫酸钠盐的形成。在这三步中，第三步是比较固定的，第一步和第一步有 不同的制备途径。 甲基酮的制备多以溴代烷和乙酰乙酸乙酯原料，醇钠为催化剂，经烷基化、脱羧制积j 甲 基酮【5 “l 。此方法原料易得，条件温和，收率稳定，适合予小同碳链长度的鱼腥草素i 司系物的 中间体甲基酮的制备。但金属钠的价格较贵不适合j i ：业大舰模生产。张存等人【7 】采用同样的原 西南大学硕士学何论文 料，将催化剂改为氢化钠，溶剂为t h f ，反应进一步细化，但从义献上来看，2 十三酮的产率 没有前者的高。段建利等人以冰乙酸和自机酸为原料，以m g o 为主组分的催化剂，采用气固 催化法制得甲基酮1 3 】。此方法产率较高，适合于不同碳链长度的甲基酮工业生产，但对设备的 要求较高。朱仁发等人【9 l 以有机酸钡盐和乙酸钡为原料，通过干热法制得甲基酮。此法较前面 的方法最简单，产率较高，此法优于前三种方法，但乙酸钡价格较贵，有待寻找一种价格便 宜的乙酸盐代替乙酸钡，以降低成本。 羰基醛的制备多采用醇钠为催化剂，甲基酮与甲酸乙酯反应i 量丘7 引。此法反应条件温和， 产率较高，是生产鱼腥草素最常用的方法，适合于不同碳链长度的鱼腥革同系物的制备。另 外，董华成等人以十二酸乙烯酯为原料，用无水四氯化钛在正己烷中进行重排，合成酰基醛i 0 l ， 但此法所用的原料十二酸乙烯酯小易得到。 药理研究表明鱼腥草素( 辛酰乙醛) 有抗炎、增强免疫力、抗菌等活性，但最初鱼腥草 素是由于有抗菌活性被发现的，其亚硫酸氢钠加成物( 合成鱼腥草素h o u c 。) 也在医药临床 上当成抗生素广泛应用。有文献报道鱼腥草素类化合物对大多数革兰氏阳性菌( 金黄色筒萄 球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、肠球菌【1 2 1 ) 有明显的抑制作用。对革兰氏阴性 菌( 肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌) 和真菌( 白色念珠菌) 抗菌效果较差【1 3 1 。对非发酵菌属即 假单胞菌属、产碱杆菌属抑制作用最强，对无色杆菌属、土壤杆菌属、黄杆菌属有明显的抑 制作用，对摩拉杆菌属、不动杆菌属也有一定的抑制作用l l4 j 。 在临床上利用鱼腥草素类化合物可治疗小儿上呼吸道感染1 1 5 】、小儿病毒性肠炎1 6 i 、腹泻 【1 7 1 、支气管肺列1 8 1 等疗效显著，特别适用于儿童的一些细菌或病毒感染所致的疾病，对儿童 的生长发育无不良影响，在治疗眼部感染也具有运用前剽1 9 1 。鱼腥草素联合其它药物治疗慢 性支气管炎2 0 i 、儿童支气管哮喘2 1j 比单味药物疗效更强。还可以用于治疗链球菌或金黄色葡 萄球菌所致的奶牛乳房判纠。这些临床作用不仅涉及到鱼腥草素的抗菌活性，还与鱼腥草素 提高机体免疫力的活性有关。近年来发现一定人群对鱼腥草注射液有过敏症状引，过敏原因 还不是很清楚，所以需要对其构效大系进行深入的研究。 鱼腥草素类化合物h o u - c 4 、h o u c 6 、h o u - c 8 、h o u - c 1 2 等的抗菌活性和抗菌谱与 h o u c l o 类似，但是分子的亲脂件和双键对抗菌活性有较大影响，饱年f l h o u c 。分子亲脂能力 的增强( 碳链长度增加) ，将囱利于提高其抗菌能力3 a 2 5 i 。不饱和h o u c 1 8 抗菌活性高于饱和 h o u c 1 8 ，双键数目与亲脂活性和吸附量成反比，但与膜的渗透性和抗菌活性成正比，即双键 数目越多，对细胞膜的破土1 、能力越强1 2 引。现有的鱼腥草素同系物体外抑菌m i c 仍然较高，有 待对其结构进行其它方而的修饰，得到体外抑菌活性更强的衍生物。 虽然有很多实验证明了鱼删草素类化合物的抗菌活性，而且这类化合物也在临床上得以 2 第1 审文献综述 应用，但对其抗菌机制的研究却较少。n - m , 利等人1 27 l 对鱼腥草素同系物( h o u c 。) 的作用机 制进行了探讨，初步研究表明饱和h o u - c 。首先是其烷基链通过疏水吸附作用与微牛物发牛结 合，低浓度时使细胞膜蛋白结构发生改变，细胞膜变疏松；高浓度时，使膜脂质的排列发生 改变，当达到一定浓度时，细胞发生溶血而破裂死亡。所以推测h o u c 。产生药理活性的重要 原冈足使细胞膜蛋白结构和膜脂质的排列发生改变。连春霞等人【2 8 1 研究发现鱼腥草素业硫酸 钠与人血清白蛋白结合较强，结合比为l ：1 ，此结合参数为进一步研究鱼腥草素亚硫酸钠在 体内的运输、分布以及活性提供了晕要信息。但总的来说，鱼腥草素类化合物的抗菌机制还 不是很清楚，需要进一步研究其化学结构与抗菌活性的关系。 1 2 醛酮类抗菌化合物的研究进展 醛酮类抗菌化合物是指化合物分了中含有醛基或酮基，且这两种官能i i j 在抗菌过程中能 起到重要作用的一系列化合物。据文献报道，有抗菌活性的醛基的化合物有：鱼腥草素及其 衍生物( h o u t t u y f o n a t eh o m o l o g u c s ) 1 3 1 、肉桂醛( c i t r a l ) l z g 、柠檬醛( c i n n a m a l d e h y d e ) 1 3 0 , 3 1 1 、 茴香醛( a n i s a l d e h y d c ) 1 3 2 1 、香茅醛( c i h 伽e l l a l ) 【3 3 1 、水合氯醛( c h l o r a lh y d r a t e ) 3 4 1 、和戊二 醛( g l u t a r a l d e h y d e ) 1 3 5 1 等。有抗菌活性的酮类化合物：喹诺酮类( q u i n o l o n e s ) 1 3 6 1 、酮基大环 内酯( k e t o l i d e ) 1 3 7 】、月桂氮卓酮( a z o n e ) 3 s 枷l 、p - 酮类( p d i k e t o n s ) 4 1 l 、酰基吡唑啉酮 ( b e n z o y l p y r a z o i o n c ) 【4 2 ，4 3 1 、异噻唑啉酮类( i s o t h i a z o l o n e ) 1 4 4 】和n ，g - 不饱和酮( a ，p u n s a t u r a t e d k e t o n e ) 4 5 1 等。 研究表明，这些醛酮类抗菌讥理是多方面的，因都带有亲水基团( - c h o ，c = o ) ，所以 首先具有醛酮类物质共同的抗菌机理，比如，醛基是亲水基，易被菌表面的亲水基吸附而穿入 胞壁，抑制细胞壁多糖成分合成而使细胞壁合成受到抑$ 1 j 2 9 , 4 6 , 4 7 1 。还可能仃其它抗菌机理 3 0 , - - 3 6 , 4 8 , 4 9 i ：降低细菌细胞膜的磷脂蚩白双分子层的通透性，而影响营养物质的吸收利用； 物质进入细胞内部，干扰与三竣酸循环有关的酶的活力，破坏正常的呼吸代谢：改变 细菌质膜的流动性而改变酶的活性；与一些化学基团( 一s h ，n h 2 ，c h ，c o o h 等) 发 生作用，直接使菌体蛋白质或酶馊性：与细胞膜卜活性脂质蛋白结合，细胞膜通透性加大， 导致外部水和低渗溶液进入蓠丝体造成细胞膨胀，细胞膜局部胀裂而使细胞内容物大量外渗， 损伤细胞器，最终导致孢子犬太萌发力而死亡；抑制细菌d n a 的旋转酶，干扰细菌d n a 的 合成，从而影响正常形态与功能阻碍正常的复制、转录、转运与重组，产生快速杀菌作用。 有很多抗菌药物中含有醛基二戈酮基，虽然在有些抗菌药物中这些基团不起主要作用，但 这阿种结构存在对抗菌效应的作f h j 常重要。比如，酮基大环内酯克服了1