希罗达一线治疗.ppt

希罗达-最理想的选择,氟嘧啶类药物的发展,5FU已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年,5-FU开发,5-FU针剂,非选择性口服5FUFT207,肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon,新一代高效肿瘤内激活希罗达,小肠,肝,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤正常组织,希罗达,CyD,CE,5-DFCR=5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷;5-DFUR=5-脱氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶,希罗达(卡培他滨)的作用机理,胸苷磷酸化酶(TP),胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤血管生成的关系,已知TP酶与肿瘤血管生成因子为同一物质具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性与肿瘤关系快速恶性生长相关肿瘤浸润性生长相关患者预后不良,MatsuuraTetal.CancerRes1999;59:503740KitazonoMetal.BiochemBiophysResCommun1998;253:797803,TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布,TP活性(g5-FU/mg蛋白/小时),*p0.05,0100200300400500,115115,291351,309309,813,1718,1423,2437,1311,3635,2527,1620,结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏(转移灶),(n=),肿瘤组织健康组织,RichardLS.Oncology2000;Issue9,5-FU比值,肿瘤灶:邻近组织健康组织:血浆肿瘤灶:血浆,希罗达5-FU1,各组织中平均5FU浓度比值口服希罗达与静脉注射5FU比较,2220181614121086420,1SchllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:29172KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:1325,希罗达独特的肿瘤内激活特性使之成为乳腺癌治疗重要药物,希罗达可以通过TP酶靶向作用机制在肿瘤细胞内产生5-FU高浓度希罗达与已知多种化疗药物都具有协同作用希罗达在转移性乳腺癌治疗中的高效性得到公认(MBC)希罗达治疗的安全性高血液系统不良反应低,希罗达一线治疗乳腺癌的个体化选择方案,赫赛汀,单药,长春瑞滨,紫杉类,希罗达,患者及肿瘤性质决定选择何种治疗,年龄,体力状态,病人的喜好,单药VS联合,疾病无进展时间,合并疾病情况e.g.糖尿病,身体耐受性差心功能情况,如何选择合适的转移性乳腺癌治疗方案,希罗达一线单药优势,与紫杉醇对照:希罗达单药对于蒽环类治疗过的MBC疗效更高,TalbotDetal.BrJCancer2002;86:136772,与CMF对照研究:希罗达单药一线治疗MBC有效性更高,OShaughnessyJetal.AnnOncol2001;12:124754,希罗达一线治疗MBC与蒽环、紫杉类疗效相当,1OShaughnessyJetal.AnnOncol2001;12:124754;2BajettaEetal.JClinOncol2005;23Epubaheadofprint3TalbotDetal.BrJCancer2002;86:136772;4SledgeGWetal.JClinOncol2003;21:588925ParidaensRetal.JClinOncol2000;18:72433;6SjstrmJetal.EurJCancer1999;35:11942017AlexandreJetal.JClinOncol2000;18:56273;8MouridsenHetal.BreastCancerResTreat2002;76(Abst327)9JonesSetal.BreastCancerResTreat2003;82(Suppl.1):S9;10NabholtzJetal.JClinOncol1999;17:14132411NabholtzJetal.JClinOncol1996;14:185867;12DierasVetal.SeminOncol1995;22(Suppl.8):339,手足综合症腹泻白细胞减少*乏力口腔炎恶心脱水,Patients(%),40200,不会引起脱发无治疗相关死亡事件,*n=498,五大临床728例汇总分析显示：希罗达单药治疗MBC安全性高，3/4级不良反应发生率低,两组不同剂量希罗达一线单药疗效相当对老年患者适当降低剂量耐受性更好,入组患者中位年龄73岁(6589)无3/4级血液系统不良反应3/4级腹泻发生率:13%发生在希罗达2500mg/m2剂量,2%发生于希罗达2000mg/m2剂量,BajettaEetal.JClinOncol2005;23:215561,*36%overall,希罗达2000mg/m2/日对老年患者有效且耐受性更高,BajettaEetal.JClinOncol2005;23:215561,3/4级不良反应从希罗达2500mg/m2/日的13%降至希罗达2000mg/m2/日的2%两组剂量强度的疗效相当,手足综合症腹泻白细胞减少疲乏口腔炎恶心,6040200,3/4级1/2级,Patients(%),两组临床统计显示：在疗效差别不大的情况下大多数病人更愿意选择口服化疗,1LiuGetal.JClinOncol1997;15:110152BornerMetal.EurJCancer2002;38:34958,Patients(%),100806040200,Liuetal.(n=103)1Borneretal.(n=31)2,口服静脉,针对适用病人选择一线希罗达单药,希罗达一线单药不仅疗效高而且耐受性好，对：病情进展缓慢偏爱口服治疗担心化疗引起脱发年龄大辅助治疗时已用过蒽环类和紫杉类,希罗达一线联合最佳选择,在乳腺肿瘤组织内TP酶呈高表达,TP活性(g5-FU/mg蛋白/小时),*p0.05,0100200300400500,115115,291351,309309,813,1718,1423,2437,1311,3635,2527,1620,结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏(转移灶),(n=),肿瘤组织健康组织,RichardLS.Oncology2000;Issue9,而希罗达与多种化疗联合能进一步上调TP酶,紫杉醇15多西紫杉醇7.5丝裂霉素C5阿霉素7.5环磷酰胺200氨甲蝶呤50吉西他滨90长春瑞滨8,012345,*,*,*,*,*,*p0.05,MX-1肿瘤移植物加入希罗达后对TP酶的上调作用,EndoMetal.IntJCancer1999;83:12734SawadaNetal.ProcAmAssocCancerRes2002(Abst5388),mg/kg,*,TP=胸苷磷酸化酶,希罗达一线联合的选择,多西紫杉醇(XT),紫杉醇(XP),HER2赫赛汀,长春瑞滨(XN),希罗达,希罗达一线联合的个体化方案,多西紫杉醇(XT),紫杉醇(XP),HER2赫赛汀,长春瑞滨(XN),希罗达,希罗达多西紫杉醇vs多西紫杉醇单药,随机,希罗达2500mg/m2/日bid,114多西紫杉醇75mg/m2,d1,多西紫杉醇100mg/m2,d1,主要研究目的:TTP,三周为一周期,(n=255),(n=256),OShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:281223,*Twopatientsinfourth-line,OShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:281223,XTvs多西紫杉醇关键性临床,希罗达联合多西紫杉醇获得更高的反应率及更长的TTP,4.2,6.1,Log-rankp=0.0001,0246810121416182022242628,1.00.20.0,概率,月,XT(n=255)42%多西紫杉醇(n=256)30%,ORR,p=0.006,OShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:281223,1OShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:281223,1.00.20.0,02468101214161820222426,月,概率,XTTaxotere,希罗达联合多西紫杉醇组不良反应低,XT(n=251),Taxotere(n=255),Grade3Grade4Grade3Grade4,口腔炎,50403020100,病人(%),腹泻,手足综合征,恶心,疲劳/乏力,粒细胞减少性发热,OShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:281223,希罗达联合多西紫杉醇vs多西紫杉醇临床研究方案出现不良反应后的剂量调整,联合65%病人进行了剂量调整,多西紫杉醇组36%剂量调整1希罗达联合多西紫杉醇组78%为两药剂量同时调整2多西紫杉醇调整为60mg/m2希罗达为2000mg/m2/日，每天分两次服用恶心,呕吐,腹泻和口腔炎在希罗达联合多西紫杉醇组多见中性粒细胞减少主要由多西紫杉醇引起很少见于希罗达3,4,1OShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812232F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile3NabholtzJMetal.JClinOncol1999;17:1413244BlumJLetal.JClinOncol1999;17:48593,XT组剂量调整后3/4级不良反应的发生更低,周期(%),201612840,腹泻口腔炎手足综合征粒细胞减少性发热,同时进行剂量调整(405cycles),F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile,未调整剂量(670cycles),TTP显示剂量调整并不影响疗效,1.00.20.0,024681012141618202224262830,Estimatedprobability,月,6.7,6.4,Cycle2:XT均调整剂量(X:2000mg/m2/日,T:60mg/m2)Cycle4:全剂量(X:2500mg/m2/日,T:75mg/m2),FHoffmann-LaRoche,dataonfile,XTIII期临床研究中，多西紫杉醇单药治疗出现进展的病人选择希罗达单药序贯治疗的患者相比其他化疗药物预后更好,1.00.20.0,0481216202428323640,Months,Estimatedprobability,12.3,21.0,Single-agentXeloda(n=28)Allotherchemotherapy(n=128),Log-rankp=0.0046,MilesDetal.ClinBreastCancer2004;5:2738,Overallsurvival,希罗达联合多西紫杉醇(XT)是目前唯一延长转移性乳腺癌(MBC)生存的化疗联合方案,XT为病情快速进展/脏器多转移灶病人的首选标准治疗方案灵活的剂量调整范围使XT的不良反应更易处理,希罗达一线联合的个体化方案,多西紫杉醇(XT),紫杉醇(XP),HER2赫赛汀,长春瑞滨(XN),希罗达,希罗达、紫杉醇3周联合(XP):对MBC高效,1BatistaNetal.BrJCancer2004;90:174062GradisharWetal.JClinOncol2004;22:23217,*94%病人为一线治疗,概率,04812162024283236,月,10.6个月,8.1个月,1BatistaNetal.BrJCancer2004;90:17406,希罗达联合紫杉醇方案中位疾病进展时间,欧洲研究(一线/二线)1,1.00.20.0,希罗达联合紫杉醇方案中位生存期,1.00.20.0,概率,月,29.9个月,048121620242832364044,16.5个月,1BatistaNetal.BrJCancer2004;90:17406,欧洲研究(一线/二线)2,XP方案耐受性好3/4级不良反应发生率低,病人(%),1BatistaNetal.BrJCancer2004;90:174062GradisharWetal.JClinOncol2004;22:23217,中性粒细胞减少,脱发,手足综合征,呼吸困难,疲乏,感觉异常,外周神经感觉异常,6050403020100,一线希罗达紫杉类联合及序贯治疗MOSG随机研究,希罗达2500mg/m2/日b.i.d.d114,q21d(n=62),PD,多西紫杉醇100mg/m2q3w(n=21),紫杉醇175mg/m2q3w(n=4),XT:希罗达1650mg/m2/日b.i.d.,d114多西紫杉醇75mg/m2ond1,q21d(n=71),RANDOMIZATION,XP:希罗达1650mg/m2/日b.i.d.,d114紫杉醇175mg/m2d1,q21d(n=73),TorrecillasLetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl.1):S200(Abst5048),PD=diseaseprogressionMOSG=MexicanOncologyStudyGroup,n=345,入组病人情况,TorrecillasL,etal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl.1):S200(Abst5048),各组均获得很高的临床疗效,*Includesonlyresponsesachievedaftercapecitabinemonotherapy,TorrecillasLetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl.1):S200(Abst5048),各组的无疾病进展生存时间也相似,*包括希罗达用至疾病进展后序贯紫杉类治疗及未接受紫杉类治疗的病人,TorrecillasLetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl.1):S200(Abst5048),各组的总生存亦相似,1.00.20,概率(%),希罗达紫杉类XTXP,010203040,月,TorrecillasLetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl.1):S200(Abst5048),希罗达一线联合紫杉类优势,多西紫杉醇联合希罗达后生存优势改善具有统计学意义大型III期临床数据目前公认最佳的联合方案是目前唯一显示生存优势的化疗联合方案XT方案剂量调整灵活，不良反应更低希罗达联合紫杉醇一线治疗的疗效高，患者获益更多,希罗达一线联合的个体化方案,多西紫杉醇(XT),紫杉醇(XP),HER2赫赛汀,长春瑞滨(XN),希罗达,SawadaNetal.ProcAmAssocCancerRes2002(Abst5388),XN联合在体外的协同作用,MX-1,humanbreastcancer,治疗开始后天数,肿瘤体积(cm3),对照希罗达长春瑞滨XN联合,1010.1,11121314151,希罗达联合长春瑞滨(XN)方案设计,WeltAetal.AnnOncol2005;16:649,181522,长春瑞滨25mg/m2,21天为一周期每三周重复,间歇,114天,希罗达2000mg/m2/日，一天两次,XN方案在MBC疗效,1B.Xu,etal.ASCO2005(Abst781)2WeltAetal.AnnOncol2005;16:6493StuartNetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:46(Abst183),*P=0.5076,XN中国研究亚组疗效分析,XN中国研究转移灶亚组疗效分析,*P=0.9907,XN中国研究转移灶数量与疗效分析,*P=0.6342,希罗达vs联合长春瑞滨优势,希罗达的安全性更高对骨髓抑制小,治疗相关感染发生机会低不会引起外周神经病变无注射相关的局部反应病人更愿意选择口服治疗治疗成本更低对于那些一线使用长春瑞滨的病人，联合希罗达显示的更高的临床获益率且持续时间更长,希罗达一线联合的个体化方案,多西紫杉醇(XT),紫杉醇(XP),HER2赫赛汀,长春瑞滨(XN),希罗达,XH,体外试验显示XH联合加倍了对肿瘤抑制的作用,Fujimoto-OuchiKetal.CancerChemotherPharmacol2002;49:21116AdaptedfromSawadaNetal.ProcAmAssocCancerRes2002;43:1088(Abst5388),100010010,2030405060,KPL-4xenograft,1000800600400200100,肿瘤体积(mm3),接种后天数,BT474xenograft,2030405060,希罗达联合赫赛汀一线治疗HER2阳性MBC疗效高,XuLetal.AnnOncol2004;15(Suppl.3):iii38(Abst141P),赫赛汀剂量为每周标准方案（4mg/kg首剂，2mg/kgqw)希罗达2500mg/m2/日，d114,希罗达联合赫赛汀不良反应发生率低,1XuLetal.EJCSupplementabstractbook446,NCCN推荐:,希罗达可以作为转移性乳腺癌一线联合治疗的首选，对病情进展迅速的病人，希罗达联合多西紫杉醇方案最具生存优势,总结：希罗达一线治疗的优势,希罗达一线单药高效且耐受性好疾病进展时间延缓口服治疗更方便无脱发一线XT联合具有生存优势的标准治疗对于快速进展和/或内脏转移的病人更具针对性一线XP联合疗效更高与XT方案相当的耐受性XT方案外的另一选择一线XN联合对于接受过紫杉类治疗的病人是一个有效且耐受性良好的替代方案一线XH联合对于HER2阳性的病人是高效方便耐受性好的针对性方案,希罗达晚期/转移性大肠癌化疗的核心药物,晚期/转移性大肠癌治疗的关键目标,最优化的有效性提高疾病进展时间（TTP）、总生存期(OS)增加治愈率肝转移切除切除率,最优化的安全性和耐受性避免毒性死亡数提高生活质量,晚期/转移性大肠癌治疗的关键目标,最优化的有效性提高疾病进展时间（TTP）、总生存期(OS)增加治愈率肝转移切除切除率,最优化的安全性和耐受性避免毒性死亡数提高生活质量,希罗达:转移性大肠癌单药一线治疗,世界范围内获准为转移性大肠癌一线治疗美国NCCN指南2005推荐为一线单药英国NICE也推荐：费用中国SFDA批准为转移性大肠癌一线治疗,转移性大肠癌一线:希罗达vs5FU/LV疗效显著,NowackiMetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S326(Abst1089),CR+PR,IRC,曾AC,肺转移,单个转移,多个转移,肝转移,TTP(月),存活期(月),患者(%),希罗达(n=603)5FU/LV(n=604),P0.0002,P0.0001,P0.05,35302520151050,4.7vs4.6,12.9vs12.8,转移性大肠癌一线:希罗达vs5FU/LV安全性高,希罗达(n=596)5FU/LV(n=593),患者(%),806040200,腹泻,口腔粘膜炎,手足综合征,呕吐,脱发,疲劳,恶心,*P0.0001,*,*,*,*,*,1KhneCHetal.JClinOncol2003;21:372182deGramontAetal.JClinOncol1997;15:80815;3VanCutsemEetal.BrJCancer2004;90:11907,亚叶酸,5FU推注,延长灌注时间,总需医护时间,希罗达教育,每次给药预计时间（分钟）,300250200150100500,AIO1LV5FU2希罗达3,120-240,30-60,155-305,120,30,150,5,30,30,转移性大肠癌一线:希罗达vs5FU/LV减少治疗时间,希罗达HR=0.97p=0.78,5FU/LVHR=1.12P=NS,疾病进展危险,疾病进展危险,时间依赖性Cox回归分析,疾病进展危险无差别,NowackiMetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S326(Abst1089),转移性大肠癌一线:希罗达vs5FU/LV剂量调整不影响治疗效果,临床III期+阿瓦斯丁或其他新的生物制剂,希罗达:晚期/转移性大肠癌一线联合化疗,奥沙利铂上调人结肠癌CXF280异种移植物中的TP酶,TP=胸苷磷酸化酶*p0.05给予奥沙利铂7天后与对照组相比,对照奥沙利铂5mg/kg奥沙利铂10mg/kg奥沙利铂15mg/kg,TP酶活性(单位/毫克蛋白质),SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303),*,*,*,XELOX在人结肠癌CXF280异种移植中显示了更好的效果,对照希罗达(2/3MTD)奥沙利铂(2/3MTD)联合(both2/3MTD),10510.50.1,11121314151,药物治疗时间（日）,肿瘤体积(cm3),SawadaNetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst303),*与单药组比较p80806060,(新)辅助KPS年龄化疗,n=52n=10n=42n=15n=35n=30n=22,PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304),6050403020100,45,30,50,32,52,51,42,XELIRI在各亚组中均显示了很高的反应率,有效率(%),6050403020100,1PattYZetal.AnnOncol2004;15(Suppl.3):iii88(Abst238P);2BajettaEetal.Cancer2004;100:27987;3BornerMMetal.AnnOncol2005;16:2828;4DouillardJYetal.Lancet2000;355:10417;5TournigandCetal.JClinOncol2004;22:22937.,XELIRI(n=68)2,XELIRI(n=52)1,XELIRI(n=37)3,FOLFIRI(