（微生物与生化药学专业论文）具有ph响应性的高分子药物输送材料的合成及性质研究.pdf

北京化工大学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重 要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声 明的法律结果由本人承担。 作者签名：茸日期：一 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论文的规 定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属北京化工大 学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可 以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在土年解密后适用本授 权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授权书。 作者签名： 导师签名： 日期：q 业! ! 鉴 日期：宣! ! ! ：笸：墨 学位论文数据集 中图分类号 r 3 1 8 0 8 学科分类号 3 5 0 2 5 论文编号 1 0 0 1 0 2 0 1 1 1 2 5 0密级否 学位授予单位代学位授予单位名 1 0 0 1 0北京化工大学 码称 作者姓名姜珊学号 2 0 0 8 0 0 1 2 5 0 获学位专业名称微生物与生化药学获学位专业代码 1 0 0 7 0 5 课题来源自选研究方向药物输送材料 论文题目具有p h 响应性的高分子药物输送材料的合成及性质研究 关键词两亲性聚合物，p h 响应性，药物输送，缩酮，原甲酸酯 论文答辩日期 2 0 11 0 5 2 3 论文类型基础研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称工作单位 学科专长 指导教师杨晶 副教授北京化工大学生物材料 评阅人1 袁其朋 教授北京化工大学制药工程 评阅人2 杜海峰研究员中科院化学所有机化学 评阅人3 评阅人4 评阅人5 答辩委员会主席袁其朋教授北京化工大学制药工程 答辩委员1乔仁忠教授北京化工大学药物合成 答辩委员2喻长远教授北京化工大学中药现代化 答辩委员3阎爱侠教授北京化工大学计算机辅助药物模拟 答辩委员4王文雅副教授北京化工大学 环境生物 答辩委员5 注： 一论文类型：1 基础研究2 应用研究3 开发研究4 其它 二中图分类号在中国图书资料分类法查询。 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b t13 7 4 5 9 ) 学科分类与代码 中查询。 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成。 摘要 具有p h 响应性的高分子药物输送材料的合成及性质研究 摘要 本文以聚乙二醇为大分子引发剂利用a t i 冲聚合合成两种具有p h 响 应性的两亲性嵌段聚合物，一种具有缩酮结构，这种缩酮结构包含缩丙酮， 缩戊酮、缩环戊酮。另一种具有原甲酸酯结构。聚合物结构通过核磁共振 氢谱、核磁共振碳谱以及凝胶渗透色谱表征和分析。利用芘为荧光探针分 子测定聚合物的临界胶束浓度，结果表明随着疏水片段的增加，聚合物的 临界胶束浓度越小。进一步通过动态光散射和透射电镜表征聚合物胶束的 粒径大小和形态。利用尼罗红( n i l er e d ) 的荧光强度研究聚合物胶束的 p h 响应行为。在p h7 4 和5 5 环境下，m p e g 6 肠小p t m d m a 聚合物胶束 稳定存在没有p h 响应，但在p h3 5 酸性中缓慢释放尼罗红。进一步利用 d l s 测定聚合物胶束的粒径大小从1 0 0i n 膨胀到1 0 0 0n m ，是由于缩酮结 构的水解其疏水性向为亲水性转变的结果。聚合物胶束在中性环境下稳定 存在，但在p h2 5 和3 5 酸性中，尼罗红快速释放。并通过核磁氢谱和红外 光谱表征聚合物水解结构的变化。由于酸性环境中缩酮或原甲酸酯结构的 水解，聚合物的两亲性转变为双亲性，引发尼罗红释放。这种聚合物可以 包裹疏水性药物，作为抗癌药物的输送材料。 关键词：两亲性聚合物，p h 响应性，药物输送，缩酮，原甲酸酯 i i a b s t r a c t s t u d i e so nt h es y n t h e s i sa n dp r o p e r t i e so f p h r e s p o n s i v ep o l y m e r sf o rd r u gd e l i v e r y a b s t r a ct i nt h i ss t u d y ，w ea r er 印o r t i n gm es y n t h e s i so f 锕ot y p e so fa c i d 1 a b i l e b l o c kc o p o l 弘n e r s o n ek n di sm ep o l y i l l e rw i t hs t m c t u r ew i t hk e t a lw h i c h i n c l u d ea c e t o n e ，c y c l o p e n t a l l o n ea n d2 - p e n t a n o n e ，a n o t h e rl 【i n di st h ep o l y n l e r w i t hs t m c t u r ew i mo r t h o e s t e r a t o mt r i m s f 钉r a d i c a lp o l 弘r i z a t i o n ( a t r p ) o fm o n o m e ru s i n gap o l y ( e m y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) m a c r o i n i t i a t o ra f f o r d e d a c i d - r e s p o n s i v e b l o c k c o p o l y i n e r s t h e i r c h e m i c a ls t n l c m r e sw e r e c h a r a c t e r i z e db y1 hn m 凡1 3 cn m ra n dg e lp e n n e a t i o nc h r o m a t o g r a p h ( g p c ) t h e c r i t i c a lm i c e l l ec o n c e n t r a t i o n ( c m c ) w a se s t i m a t e d b y n u o r e s c e n c es p e c t r o m e t e ru s i n gp y r e n ea sm o l e c u l ep r o b e t h e s er e s u l t s i n d i c a t e dt h a tt h el o n g e rt h eh y d r o p h o b i cc h a i n1 e n 或h ，t h el o w e rt h ec m c b o mt h es i z e sa n dm o 印h o l o g i e so ft h em i c e l l e sw e r ed e t e m l i i l e db yd y n a m i c l i g h ts c 甜耐n g( d l s ) a n dt m s m i s s i o ne l e c t r o n m i c r o s c o p y( t e m ) p h - d 印e n d e n td e s t a b i l i z a t i o no ft h ep o l y m e r i cm i c e l l e sw a ss t i l d i e db yu s i n g n i l er e dn u o r e s c e n c e t h er e s u l t sd e m o n s t r a t e dt h a th y d r o p h o b i cn i l er e d c o u l db el o a d e di nt h em i c e l l e st h a tw e r es t a b l ea tp h7 4 ，b u td e s t a b i l i z e di n m i l d l ya c i d i cm e d i a p o l ”n e r i cm i c e u e sp r e p a r e d 舶mm p e g 一6 一p t m d m a u i 北京化工大学硕1 ：学位论文 w e r es t a b l ea tp h7 4a n dp h5 5 ，b u tw e r ep r o n et os l o w l yh y d r o l y s i sa t a c i d i cp ho f3 5 p h - d 印e n d e n td e s t a b i l i z a t i o no ft h ep o l y m e i l i cm i c e l l e sw a s s t u d i e db yu s i n gl i g h ts c 甜嘶n g ，t h ek e t a lh y d r o l y s i sr e s u l t e di n s i g n i f i c a n t s w e l l i n go fm i c e l l e s ，行o mlo on mt o1o o on m ，a sar e s u l to fc h a n g eo f h y d r o p h o b i cp o l y k e t a l t oh y d r o p h i l i cp 0 1 y k e t a l p o l y m e r i cm i c e l l e sp r e p a r e d 舶mm p e g 一6 肠振p e o d m aw e r es t a b l ea tp h 7 4 ，b u tr a p i d h y d r o l y s i sa t a c i d i cp ho f2 5a n d3 5 ，t h ed i s s o c i a t i o no ft h em i c e l l e sa n dt h es u b s e q u e n t r e l e a s eo fn i l er e dw e r ei n d u c e db yt h ea c i d t r i g g e r e h y ( 1 r o l y s i so ft 1 1 e k e t a l o n h o e s t e rg r o u p s ，w h i c hc a u s e st h ep o l 撕t yt r a n s f e r 舶ma m p h i p h i l et o d o u b l eh y d r o p h i l ef o rm e s ec o p o l y m e r h 如l r o l y s i so ft h ek e t a r t h o e s t e r g r 0 1 l p sw a sp r o v e db yt h e1 hn m rs p e c t r aa n df t i r t h e s ep h r e s p o n s i v e b i o d e g r a d a b l em i c e l l e sh a v i n gg o o de n c 印s u l a t i o ne 伍c i e n c yf o rh y d r o p h o b i c d m g s a r e p o t e n t i a lc a n d i d a t e s f o rb i o m e d i c a la n dt a 唱e t e d d e l i v e 巧o f a n t i c a n c e rd m g s k e yw o r d s ：锄p h i p l l i l i cp o l y m e r ，p h r e s p o n s i v e ，d m gd e l i v e 吼k e t a l ， o m l o e s t e r i v 目录 目录 第一章绪论1 1 1 纳米粒子作为药物载体l 1 2 聚合物制备纳米粒子的方法及形态。2 1 2 1 两亲性物质自组装的方法及形态2 1 2 2 逐层自组装( l b l ) 。4 1 3p h 响应型聚合物及其应用7 1 3 1 器官水平7 1 3 2 组织水平8 1 3 3 细胞水平。1l 1 4 课题的目的和意义1 2 第二章具有不同缩酮结构p h 响应聚合物的合成及功能性研究1 3 2 1 引言13 2 2 主要试剂和仪器1 3 2 2 1 主要试剂13 2 2 2 主要仪器1 4 2 2 3 试剂的处理和纯化1 4 2 3 实验部分1 4 2 3 1 具有不同缩酮结构的单体合成1 4 2 3 2 大分子引发剂m p e g 2 0 0 0 b r 的合成1 7 2 3 3 具有不同缩酮结构的两亲性嵌段聚合物的合成1 7 2 3 4 两亲性嵌段聚合物自组装形成胶束及其表征18 2 3 5 包裹尼罗红以及p h 响应性研究。1 9 2 4 结果与讨论1 9 2 4 1 具有不同缩酮结构的单体合成及化学分析1 9 2 4 2 大分子引发剂m p e g b r 的合成与表征2 3 2 4 3 具有不同缩酮结构的两亲性嵌段聚合物合成与表征2 4 2 4 4 临界胶束浓度( c m c ) 的测定3 0 2 4 5 聚合物胶束的表征3 3 2 4 6 包裹尼罗红及其释放3 6 2 4 7d l s 表征p h 响应聚合物胶束4 1 v 4 1 结论6 9 4 2 展望7 0 参考文献7 l 致谢7 6 研究成果及发表的学术论文7 8 作者简介7 8 导师简介7 9 v i c o n t e n t s co n t e n t s c h a p t e r1i n t i 。o d u c t i o n 1 1 1n a i l o p a r t i c l e sf o rd m gd e l i v e d ，s y s t e m 1 1 2m e m o da i l dm o 印h o l o g yo f n a r l o p a r t i c l e sp f 印a r a t i o nf 如mp o l y i i l e r 2 1 2 1s e l f 嬲s 即曲l yo f 锄p h i p h i l i cp o l y m e r 2 1 2 2l a y e r - b y - l a y e rs e l f - a s s 锄b l y ( l b l ) 4 1 3p h - r e s l p n s i v ep o l y i i l e r 觚dt h e i ra p p l i c a t i o n s 。7 1 3 1o r g a n1 e v e l 一7 1 3 2t i s s u el e v e l 8 1 3 3c e l l u l a rl e v e l 1 1 1 4s p 耐f i ca i l n sa n ds i 班f i c 锄c eo f “sd i s s e n a t i o n 1 2 c h a p t 盯2 t h es y n t h e s i s ，c h a r a c t e r 娩a t i o na n dp h r e s p o n s i v es t i i d i e so f a m p h i p h i j l i cb l o c kp o l y m e r w i t hd i f f e r e n tk e t a lg r o u p s 13 2 1l n n - o d u c t i o n 。l3 2 2r e a g 饥t sa i l dh l s 伽脚1 e n t s 13 2 2 1r e a g m t s 13 2 2 2h l s m u n 饥t s 。1 4 2 2 3p r o c e s s i n ga n dp u r i f i c a t i o no f r e a 蹦l t s 1 4 2 3e ) 【p 咖咖a ls c c t i o n 1 4 2 3 1s y i l m e s i so f i n o 姗e r 丽n ld i m 玳mk e t a l s 1 4 2 3 2s ) ，i l l e s i so f m a c r o i n i t i a t o rm p e g 2 0 0 0 - b r 一17 2 3 3s ) ，i l t l l e s i so f 锄p h i p h i l i cb l o c kp o l y m e rw i t hd i 佰：r e n tk e t a l s 。1 7 2 3 5s e l f a s s 锄b l y 锄dc h 撇c t 嘶z a t i o n 锄p h i p h i l i cb l o c kp o l y m c r 。l8 2 3 6e n c a p s u l a t i o nn i l er e da n ds 饥l d yo np h r e s p n s i v eo f p o l y m e rm i 碱l e s 1 9 2 4r e s u l ta i l dd i s u s s i o n 19 2 4 1s y 玎协e s i sa i l dc h a r a c t 甜z a t i o no f n l o l m e rw i md i f f 矗即tk e t a l 1 9 2 4 2s y l l t l l e s i sa i l dc h a r a c t 嘶z a t i o no f m a a o i i l i t i a t o rm p e g 2 0 0 0 - b r 2 3 2 4 3s y n t l l e s i sa i l dc h a r a c t 嘶z a t i o no f p o l y i i l e rw i md i tk e t a l s 2 4 2 4 4d e t e n n i n a t i o no fc r i t i c a lm i c e l l ec o n c e m a t i o n ( c m c ) 3 0 2 4 5c h 卸a 饥嘶z a t i o no f p o l y i i l e rm i c e l l 懿3 3 2 4 6e n c a p s u l a t i o na n dt h er c l e a s eo f n i l er e d 3 6 2 4 7c h a r a c t e r i z a t i o no f p h r e s p o n s eo f p o l y m e r i cm i c e l l e sb y l ed l s 4 l 2 4 8c h a r a c t 嘶z a t i o no f p o l y m e rh y d r o l y s i s 4 2 v i i 4 7 f 4 9 4 9 4 9 4 9 4 9 5 0 5 0 5 0 5 0 5 0 5 l 5 2 5 2 5 2 5 4 5 6 5 7 6 0 6 4 6 7 6 9 4 1c o n c l u s i o n 6 9 4 20 u t l o o k 7 0 r e f e r e n c e 7 l a c k n o w l e d g e m e n t s 7 6 l h s e a r c hf r u i t sa n d p u b u s h e dp a p e r s 7 6 s y n o p s i so fa u t h e r 7 8 s y n o p s i so f t l i t o r 7 9 v h l 第一章绪论 一一一一一 第一章绪论 1 1 纳米粒子作为药物载体 近年来，许多研究者将目光投入到纳米技术在药物输送、分子影像、疗效评价、 靶向性及多功能治疗等方面的应用中。纳米级系统广泛应用于医药方面，主要是由于 纳米级系统能够轻易的进入细胞并在体内循环过程中自如地进出血管；也可利用通透 性增强及滞留效应( 铋h a n c e dp e n r l e a t i o na n dr e t e n t i o n ，e p r ) 渗出并定位于组织间隙 内【1 1 。此外，纳米级颗粒能和细胞表面及细胞内的生物分子相互作用，并可通过毛细 血管进入组织，穿过黏膜上皮的间隙，还能通过一种高渗的甘露醇溶液进而穿透血脑 屏障2 1 。纳米给药系统不仅可以有效输送小分子化合物药物【3 】还可以运载如d n a l 引、 多肽【5 刀、蛋白质类的大分子物厨8 】到达靶点。 聚合物胶束是由两亲性聚合物自组装形成。它适用于水不溶性和两亲性药物的输 送系统【9 1 1 1 。和表面活性剂胶束一样，聚合物胶束也是有核壳结构；但与其不同的是： 聚合物胶束的物理稳定性更好，能够将一定量得疏水药物包裹到核内中。由于聚合物 胶束的粒径较小加上其亲水外壳使其不易被网状内皮系统吞噬，可以延长药物在体内 的循环时间，并增加药物在组织或细胞中的蓄积型1 0 1 。聚合物胶束具有较低的临界胶 柬浓度、较大的增容空间以及结构稳定并且调节聚合物亲水与疏水链段的比例改变聚 合物胶束的粒径、载药空间等性质。胶束对药物增溶的作用主要是受药物与胶束核之 间的相容性影响，相容性越好，载药量越高；同时调节药物与壳之间的相互作用以及 药物与溶剂之间的界面作用也能够调节胶束对药物的增溶作用【1 2 1 。因此聚合物胶束在 药物载体领域具有广泛的应用前景。 磁m 等1 3 1 制备了异丙基丙烯酰胺与丙交酯的两亲性嵌段共聚物及其自组装胶束， 将其作为吲哚美辛( i n ) 的载体。这种异丙基丙烯酰胺一丙交酯的胶束能够使吲哚美辛 的载药量达到2 5 6 ，并且胶束具有温度敏感性，吲哚美辛药物的释放受温度的影响。 当温度在异丙基丙烯酰胺的最低临界胶束温度之上时，胶束的壳层逐渐变为收缩状 态，从而限制核的运动，进而可以控制药物的缓慢释放以及定向给药。 目前，已经研究并用于治疗的药物递送生物相容性纳米粒子还包括碳纳米管 【1 4 1 5 1 、量子点【1 6 2 3 】等。由于碳纳米管的体积小，可以自如地穿过细胞膜，因此可以用 作光学生物传感器来寻找体内特异性靶点，如肿瘤细胞或炎症组织。同时可以在其表 面包裹一层蛋白质作为靶细胞表面受体的配体，增加对靶点的特异性【1 4 】。同时量子点 也应用于纳米药物研究领域中，其多色荧光标记【2 4 】、长时间荧光成像【2 5 】等特点在分析 检测技术中发挥了重要作用，成为生命科学研究中不可或缺的工具。 f i g u l - ld i 鼠僦tm o r p h o l o 百船p r e d i c t e db yt l l ep a c l ( i i l gp 锄m e t 瓯 d i s c h 一3 6 j 等采用这种模型应用到具有亲水片段和疏水片段的嵌段共聚物得出一 种理论：疏水片段之间的有效相互作用决定了聚集稳定性；聚合物结构形态取决于亲水 片段的相对质量分数和体积分数。两亲性分子的形状是圆柱形、楔形、圆锥形依次聚 集形成薄膜、圆柱、微球形态。如果亲水片段比较大，扮5 0 ，形成圆柱形分子，分 子聚集形成胶束结构。4 0 今5 0 ，形成梭形分子可自组装成棒状。2 5 侈4 0 ，形 成圆柱状分子可组装成微囊形态，如图1 2 。 2 第一章绪论 _ _ _ _ _ - _ 一 ，d d h 明伊 础m d 事h 萌。甜 2 _ 4 0 4 d ；0 9 6 图1 2 两亲性聚合物自组装的形态 f i 印弛l 一2s e l f - 豁s e n l b l ym o i l ，h o l o g ) ro f 扰l i h i p h i l 岱 在溶液中两亲嵌段共聚物可形成各种形态，如胶束、棒状、球形或囊泡。两亲性 聚合物的结构( 化学组成和亲水、疏水的嵌段长度) 和溶液的性能可以控制颗粒大小 和聚集形状。例如：浓度、p h 、温度和溶剂都有一定影响。两亲性聚合物形成的囊泡 或胶束的尺寸范围是从纳米到数百微米，这取决于化学结构、聚合物的尺寸、制备方 法以及环境等因素。聚合物自组装是纳米结构聚合物材料制备的重要方法之一。主要 分为共价键自组装和非共价键自组装【3 7 1 。 1 2 1 1 共价键自组装方法 目前，对嵌段和接枝共聚物的共价键胶束研究尤为广泛和深入。胶束的形成是 两种力共同作用的结果，一个是导致分子缔合的吸引力，另一个则是阻止胶束无限制 增长形成宏观态的排斥力。根据形成胶束的形态分为核交联胶束和壳交联胶束p 引。 ( 1 ) 核交联胶柬 两亲性聚合物中疏水片段带有双键，在水中其疏水段形成核后，可用引发剂使其 发生核交联或直接通过紫外光光交联的方法制备核交联胶束。z h a n g 等【3 9 】研究了聚丙 烯酸羟丙酯聚丙烯酸丁酯嵌段共聚物( p h e a 6 z d c 如p b a ) 通过可逆加成- 断裂链转移 ( r a f t ) 聚合而使核交联。k a t a o k a 【4 0 】等研究聚环氧乙烷- 聚乳酸嵌段共聚物( p e o - 6 z d 幽p l a ) 在水中形成p l a 为核的胶束，通过自由基聚合而使核交联。这种核交联 方法可使胶束结构稳定，有利于进一步物理及化学改性。 ( 2 ) 壳交联胶束 壳交联胶束是目前研究较多的一种胶束，它由亲水链段带有双键分子形成壳层进 而进行自由基聚合，或者是在带有反应性基团的分子中加入交联剂交联而形成。 将甲苯逐滴加入到p 4 v p c p s 的共混物氯仿溶液中，当甲苯的体积分数达到3 0 时， 溶液出现浅蓝色，这表示由p 4 v p 构成核，c p s 构成壳的胶束形成。 两亲性共聚物由亲水和疏水两部分组成。选择溶剂( 对于聚合物的某部分为良溶 剂，而对于聚合物的其他部分为不良溶剂) 中自组装成胶束。常用方法是将两亲共聚 物溶于共同溶剂( 疏水、亲水部分均能溶于其中) ，再在搅拌下滴入选择性溶剂；或 反过来，将选择性溶剂滴入共聚物良溶液中，诱发胶束形成，最后除去良溶剂。z l l a n g 掣4 4 】将两亲性聚合物m p e g 乱p d m d m a 溶于l ，4 二氧六环中搅拌，加入去离子水 溶液。通过渗析的方法将有机相除去。对于两亲性聚合物的疏水段，不良性溶剂水中 通过疏水作用下疏水部分相互聚集在一起形成胶束。 1 2 2 逐层自组装( l b l ) 逐层自组装法( l b l ) 是将带一定电荷的壳层物质或其前驱物与带有相反电荷的 4 第一章绪论 聚电解质通过静电吸附作用交替包裹在模板粒子表面，然后再除去模板可即得到空心 结构的微球。l b l 的制备过程主要是两步【4 5 】：吸附和沉积，如图1 3 。l b l 法工艺简 单，易于实施、通用性强，可由模板精确控制空心结构微球形态和大小；微球的壁厚 度受聚电解质组成、沉积的层数和组装条件影响，最小可到lm ；壁的通透性能由组 成、壁厚和外部条件如p h 值、离子强度等控制。 1 p o i y 钔i o n 2 w a s h 图1 3 相反电荷的聚电解质沉积。( a ) l b l 膜沉积图示第一步和第三步表示聚合阴离子和聚合 阳离子吸附，第二步和第四步表示水洗。( b ) 聚电解质吸附在表面l _ 4 步骤。 f i 弘球1 - 3 ( a ) s c h 锄a l i cr e p 搦饥t 撕衄o fm ed e p o s i t i o no f0 p p o s i t e l yc h a r g 两p o l y e l 咖l ”铭s t c ：p s l 锄d3r e l 删t h ea d s o 倒：i o n o f a p o 岫i 孤d a p o l y c 撕碱；p e c t i v e l ys t c ：p s 2 粕d 4 弼删m e w 鹤h i n gs t i e p s ( b ) p o b ，e l e c t r o l y t 昭a d s o f b e d t l l e 鲫恼c ef o l l o w i n g t l l es t e p s1 - 4 逐层自组装( l b l ) 法常与模板相结合。在模板表面进行包覆，从而得到核一壳型有 序组装成聚电解质结构纳米粒子。利用这种方法制备一定形状和尺寸的纳米材料，主 要是选好相应的纳米结构模板。模板本身既是定型剂，又是稳定剂，改变其结构的形 状和尺寸。根据模板类型可为固体模板和乳滴模板。 1 2 2 1 固体模板法 常用模板有s i 0 2 、聚苯乙烯( p s ) 、交联三聚氰胺甲醛( m f ) 等粒子。当制备 无机物空心纳微粒子时，若p s 等胶质球为模板，通常用煅烧的方法除去；而以s i 0 2 、 a u 粒子等为模板，则用相应的酸或碱溶液溶解的方法除去当制备有机物空心球纳 微粒子时，则采用四氢呋喃、二甲亚砜等有机溶剂溶解胶质模板的方法除去。 m o h w a l d 等【4 6 】以聚苯乙烯( p s ) 乳胶粒为模板，成功制备了壳厚度为2 3 姗的 ( p s s ) ( p d a d m a c ) 聚电解质空心微球。p a r k 等【47 】采用低交联的三聚氰胺甲醛( m f ) f i g u r el - 4s c h e m a t i c 陀p r e s e n t a t i o no fs 钾e r a ls t e p sd u r i n g l l y e r b y - l a y e fe n c a p s u l a t i o no fal i q u i dc o r c v e l e v 等【4 9 】首次报道了制备中空微胶囊简单且实用的新技术“乳滴模板法”。他 们使用水包油体系，将带电聚苯乙烯( p s ) 微米胶体粒子分散在水相中，能够在乳滴 表面进行自组装形成有序的单层胶体粒子壳，交联固定胶体粒子，然后溶解去除油相 物质，得到稳定的中空微胶囊。 矾9 0 r i e v 等【5 0 】研究一种以乳液滴为模板，如图1 4 所示。聚电解质为壳的微球。 先用二甲基二十八烷基溴化铵( d o d a b ) 、氯仿和正十二烷形成乳状液，再滴加聚 电解质p s s 和p d a d m a c 溶液，反复吸附水洗，形成可包覆疏水性药物的水包油型 的微球。 6 第一章绪论 1 3 p h 响应型聚合物及其应用 智能高分子材料作为药物载体广泛用于医药领域。因为高分子载体具有环境响应 性和靶向性，可提高药物的生物利用度。如果药物快速释放可能导致过早释放造成全 身副作用，而慢速释放在作用部位可能减少的药物疗效并增加细胞的耐药性。纳米粒 子可通过改变药代动力学和生物分布概况提高现有的治疗方法，进一步改善治疗功 效。很多研究学者研究纳米颗粒对环境敏感性，利用纳米粒子受到外部环境刺激时， 产生物理化学变化，进而将药物释放在病灶部位。其中外界的刺激包括：( 一) 物理 信号，如温度、电场、磁场、超声波；( 二) 化学信号，如p h 值、离子强度、氧化还 原电位和酶的活性。p h 敏感性药物载体在受环境p h 变化刺激下释放药物，如图1 5 。 对于p h 响应纳米粒子可应用于药物递送体主要表现在三种水平：器官水平、组织水 平、细胞水平。首先，器官水平中研究口服药物在胃肠道( g i ) 的吸收刚；在组织水 平主要是纳米粒子应用于肿瘤组织，在不同p h 微环境，实现高局部药物浓度【5 2 1 。最 后，在细胞水平，纳米粒子运载药物逃离酸性的内涵体进入细胞质【5 3 1 。 1 3 1 器官水平 。二。o 图1 - 5p h 响应释放药物示意图 f i 驴l - 5s c h e l i i a t i cd m gr e l e a o f p h 玳s p o n s i v e 胃肠道有自己特征的p h 环境。从胃部酸环境( p h1 3 ) 5 4 1 ，中性的回肠( p h 6 6 7 5 ) 【5 5 】，碱性的十二直肠【5 6 1 。新型纳米药物具有p h 响应机制可以降低药物在胃肠 道的降解及提高药物的靶向性。 口服途径给药方式中多肽和蛋白类药物的口服生物利用度低，主要是由于两方面 【5 7 郧】；( 1 ) 系统前生物酶的代谢降解；( 2 ) 多肽蛋白类药物在肠粘膜的透过性差。纳 米粒子作为药物递送载体可以使容易失活的大分子药物在消化道剧烈的环境中，免受 酶系统的代谢和降解，同时提高药物在粘膜上皮的透过效率。 在器官靶向性药物释放中，p h 值环境下具有p h 响应聚合物纳米粒子会发生溶胀 进而将包裹药物释放。丙烯酸类聚合物p m aa 形成纳米粒子，在胃部的酸性环境中， 由于羧基基团的质子化，羧基之间形成氢键。当通过十二直肠p h 增加，羧基基团离 子化，氢键断裂，纳米离子膨胀进而释放药物【59 1 。 7 北京化工大学硕士学位论文 丙烯酰胺也是制备p h 敏感水凝胶的常用单体。陈松炜等【删合成了一种 p ( m a a c o a m ) 快速p h 敏感水凝胶，这种凝胶的性能受m a a a m 单体配比影响。当 m aa a m 单体摩尔比为3 ：l 时溶胀率及溶胀速率均为最高。在溶液p h 2 岬) 。 1 3 3 细胞水平 由于药物进入细胞内才起到治疗效果，需先后进入内涵体或溶酶体。如果不能及 时从内涵体和溶酶体内逃出，其内部的酸性环境会使药物失去活性。内涵体的p h 值 在6 0 ，肿瘤细胞内低于5 4 ，溶酶体的p h 更低( 4 0 5 o ) ，如图1 8 。p h 响应胶束 可以通过这种特点，在酸性刺激下释放药物，从而减少药物对正常细胞的损失并提高 药物的生物利用度。对于包裹药物的p h 响应聚合物胶束在中性环境中保持稳定，而 进入比较低的p h 溶酶体中，会发生酸响应。溶酶体具斧质子海绵”作用( p r o t o n s p 0 i l g e e 腩c t ) 【7 9 1 。在溶酶体中，带胺基的聚合物质子化而使溶酶体内的p h 升高，导致溶酶 体的质子泵开放，泵入质子，同时也带入阴离子，使溶酶体内电解质浓度升高，渗透 压增加，引起溶酶体膨胀，最后导致溶酶体膜破裂，将药物释放到细胞质溶质中。 x u 等【8 0 】利用原子转移自由基