抗血小板药的临床选择.ppt

抗血小板药的临床选择,李家增教授中国医学科学院血液学研究所,血小板的生理功能,生理性止血过程,限制血流,血管收缩,凝血酶,纤维蛋白,XII,VII,血小板释放(ADP，TXA2，PAF，IP3),血小板聚集成栓,胶原、微纤维,血小板黏附,血管期,细胞期(初步止血),血浆期(加固止血),血管受损,血小板与血栓形成,血小板受体,未激活的血小板,接触和聚集,继发黏附,滚动接触,黏附,颗粒释放扩展,内皮细胞,在内皮下vWF沉积,胶原,初期血小板黏附,血小板聚集,增长的血栓,激活的血小板,继发黏附,动脉血栓形成机制,(动脉-高流速、静脉-低流速下),血小板,血流,动脉,TM,PGI2,抗血小板药的类型,口服抗血小板药阿斯匹林抵克力得波立维西洛他唑安步乐克贝前列腺素（德纳）静脉抗血小板药阿昔单抗欣维宁等,抗血小板药作用机制,环氧化酶抑制剂：阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）ADP受体抑制剂：波立维(氯吡格雷)5羟色胺受体抑制剂：安步乐克血小板GPb/a拮抗剂：Abciximab,阿司匹林的抗血小板作用,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GPIIb,GPIIIa,Ca+,GPIIIa,GPIIb,纤维蛋白原,聚集,阿司匹林药代动力学,服药后3040分钟出现血浆峰值（肠溶片34小时）服药后1小时抑制血小板聚集生物利用度40%50%,阿司匹林有效的疾病及有效剂量,阿司匹林的两难选择,血管内皮细胞膜,血栓素合成酶,磷脂酶A2,磷脂,血小板细胞膜,花生四烯酸,PGG2,PGH2,TXA2,PGI2,血管收缩,血管舒张,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,磷脂,环氧化酶,氢过氧化物,前列环素合成酶,Aspirin,x,阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者无事件率（中风）,114例有反应者和60例无反应者的随访超过24个月,0,1,5,10,15,20,24,50,100,60,70,80,90,观察月数,无事件患者数%(中风，心梗，血管性死亡),阿司匹林反应者(n=114),全部患者(n=174),阿司匹林无反应者(n=60),Grotemeyer,KH,etal.ThrombosisResearch,71,1993,阿司匹林抵抗,健康受试者(n=8),Aspirin324mg(服药后2小时),血小板聚集,TemplateIIRBleedingTime,Lighttransmission,100,80,60,40,20,0,0.1,1,5,胶原(,g/ml),Non-Responders(n=3),Responders(n=5),无反应者,Bleedingtime(sec.),1000,800,600,400,200,0,1200,有反应者,Before,After,Before,After,KawasakiT,Stroke,31,591,2000,%,氯吡格雷作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GPIIb,GPIIIa,Ca+,GPIIIa,GPIIb,纤维蛋白原,聚集,X,药代动力学,肠道吸收，肝脏代谢，2.2%2.4%尿中排泄服药后0.91.1小时达到峰值，2小时起效半减期为7.27.5小时连服37天后，达到稳定浓度（0.080.11mg/L）停药后作用可延续到710天，洗脱期长,（氯吡格雷）,氯吡格雷副作用,出血引起中性粒细胞减少和血小板减少,西洛他唑作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放,GPIIb,GPIIIa,Ca+,GPIIIa,GPIIb,纤维蛋白原,聚集,cAMP,cAMP,X,X,药代动力学,肠道吸收，肝脏代谢。给药72h后42.7%尿中排泄作用快速（3.5h最强）3h达到最高血药浓度。有效浓度24h以上。72h后尿中排泄。（连续给予西洛他唑4日，每日2次，未见血药浓度蓄积上升）洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降）不延长出血时间，不增加出血量,（西洛他唑）,阿昔单抗作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GPIIb,GPIIIa,Ca+,GPIIIa,GPIIb,纤维蛋白原,聚集,X,药代动力学临床应用不良反应,药代动力学药后10分钟抑制血小板聚集，4小时完全抑制，24小时回升，48小时恢复到基础水平的35%临床应用适用于PCI、24小时内作PCI的顽固性不稳定性心绞痛和无Q波心肌梗死不良反应出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在半年内消失）,（阿昔单抗）,安步洛克作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GPIIb,GPIIIa,Ca+,GPIIIa,GPIIb,纤维蛋白原,聚集,X,萘呋胺酯,药代动力学临床应用不良反应,药代动力学胃肠吸收。1.5小时达到峰值，持续46小时，12小时后有回复倾向。尿中排泄临床应用用于慢性动脉闭塞症不良反应皮疹、恶心、胃灼感,（安步乐克）,多种药物的抗血小板作用,口服血小板GPb/a拮抗剂,XemilcfibanOrbofibanSibrafibanLotrafibanRoxifiban,静脉抗血小板药,静脉注射血小板GPb/a拮抗剂AbciximabEptifibatide（Integrilin）Aggratat（Titofiban）,三种抗血小板药的比较,其他抗血小板药,抗血小板治疗的监测,监测方法有血小板聚集实验FPA-100TEGVerifyNowPlateletWorkTXB2P-选择素，等,PlateletMapping:Results,P1,ADP,AA,KH,MA=69.1mm:fibrin(ogen)+thrombinactivatedplatelets,MA=10.0mm:fibrin(ogen)(noplateletcontribution),MA=69.3mm:fibrin(ogen)+ADPactivatedplatelets,MA=54.6mm:fibrin(ogen)+AAactivatedplatelets,ADP:0%inhibition/100%aggregation,AA:24.5%inhibition/75.5%aggregation,PlateletMapping：Predictingbleedingrisk,KH,ADP,AA,Fibrinogen,Bleedingrisk:probablylow,ADP,AA,Fibrinogen,KH,Bleedingrisk:probablyhigh,Inhibition50%,抗血小板药副作用,出血血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障胃肠不适皮疹,理想的抗血小板药,快速起效口服可予期的反应稳定的作用作用可逆抗栓效果和出血可控,现有抗血小板药的局限性,起效慢抑制作用不强反应变异大不可逆性和出血危险,NewAntiplateletAgents,P2Y12antagonistsPrasugrelAZD6140CangrelorThrombinreceptorantagonistsSCH530348E5555,Prasugrel,抑制P2Y12药代动力学迅速起效（2h）不可逆的结合与氯吡格雷激活的代谢途径不同比氯吡格雷更有效的抑制ADP引起的血小板激活,凝血