甲亢诊治.ppt

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism),定义：简称甲亢，系指多种原因导致甲状腺功能增强，分泌甲状腺激素（T3，T4），引起的临床综合征。,甲状腺毒症的常见原因甲状腺功能亢进症：1弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)最多见，95%2桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)3多结节性毒性甲状腺肿4甲状腺自主高功能腺瘤(Plummerdisease)5滤泡状甲状腺癌伴甲亢6新生儿甲状腺功能亢进症7碘致甲状腺功能亢进症(11H)8.遗传性毒性甲状腺增生症/遗传性毒性甲状腺肿,暂时性甲亢：1亚急性肉芽肿性甲状腺炎(亚急性甲状腺炎)2亚急性淋巴细胞性甲状腺炎(无痛性甲状腺炎)3慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎)4产后甲状腺炎(PPT),垂体性甲亢垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症垂体型TSH不敏感综合症伴瘤综合症（分泌TSH或TSH类似物）异位TSH综合症HCG相关性TSH甲状腺功能亢进症(绒毛膜癌、葡萄胎等)异位甲状腺激素产生：卵巢甲状腺肿伴甲亢等外源甲状腺激素替代：医源性甲亢,Graves病(GravesDisease),定义：简称GD，又称毒性弥漫性甲状腺肿或Basedow病。是一种伴甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病。临床典型表现为高代谢症群、甲状腺肿大、突眼、胫前粘液性水肿。,自身免疫性甲状腺病（autoimmunethyroiddiseasesAITD)：Graves病Graves眼病慢性淋巴细胞性甲状腺炎产后甲状腺炎可与其他自身免疫性疾病伴发：如1型糖尿病ITP、或SLE等,发病机制与危险因素发病机制：与自身免疫反应有关危险因素：遗传因素、感染因素、精神因素,危险因素1、遗传因素：中国人HLA-Bw46、HLA-B8;白种人HLA-B8、HLA-DR3;黑种人HLA-B17。（2）家族性GD。（）同卵双生儿，共显率达3060，而异卵者39。,2、环境因素：感染、精神创伤等应激因素性激素等诱发,自身免疫：（1）体液免疫方面TSH受体抗体/TRAb(TSH-recepterantibodies)TSAb具有TSH样的作用,但作用更持久。,TSH受体刺激性抗体（TSAb）ThyroidstimulatingantibodiesTSH刺激阻断性抗体（TSBAb)TSH-stimulatingblockingantibody或甲状腺功能抑制性抗体（TGBAb）甲状腺生长刺激免疫球蛋白（TGI）Thyroidgrowthimmunoglobulins,ATP,cAMP,激活蛋白激酶,AC,Gs,蛋白激酶R,c,G蛋白偶联受体：TSH、TSAb,GS：兴奋性鸟苷核苷酸结合（G）蛋白AC：腺苷环化酶c：催化亚单位R：调节亚单位,GTP,+,转录因子磷酸化T3、T4,TSH受体,正常人抑制性T淋巴细胞(Ts)=辅助性T淋巴细胞(Th2)遗传基础+环境因素（创伤、应激）免疫系统Ts细胞功能缺陷Th2功能增强甲状腺内B淋巴细胞产生TRAb第二信使激活T3、T4合成，甲状腺生长,（2）细胞免疫方面,甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，,使其成为抗原呈递细胞(APC)，,（2）细胞免疫方面Th1细胞导致产生一些细胞因子如：IL-2,IFN-，TNF-使Th2不适当致敏，使B淋巴细胞产生TRAb由细胞免疫损伤致病。细胞凋亡的减弱亦参与GD的病理过程。,Graves眼病(GO)的发病机制,眼眶后脂肪细胞表达TSHR,T淋巴细胞,识别,浸润眼眶,细胞因子,球后软组织炎症,成纤维细胞,糖胺聚糖,球后眼外肌水肿,脂肪细胞,球后脂肪浸润,分泌,释放,激活,转化,总之，GD是以遗传易感性为背景，在感染、精神创伤等应激因素作用下，由于抑制性T淋巴细胞(Ts)功能缺陷,减弱了对Th细胞的抑制，所导致的一种器官特异性自身免疫性病。,病理,1.甲状腺:甲状腺弥漫性肿大,淋巴细胞浸润2.GO:淋巴细胞浸润,眼外肌肉肿胀,脂肪细胞浸润,纤维组织增生,糖胺聚糖沉积3.胫前黏液性水肿:纤维组织增生,糖胺聚糖沉积,正常人,Graves,临床表现典型的临床表现有：1.甲状腺毒症2.弥漫性甲状腺肿（toxicdiffusegoiter）3.Graves眼病(Gravesophthalmopathy)4.胫前黏液性水肿（localisedmyxedema）和指端粗厚(aropachy),弥漫性甲状腺肿,甲状腺左叶、右叶和峡部弥漫性肿大,一、T3和T4分泌过多症群发生机理：T3、T4，交感神经兴奋性，促进物质代谢、产热、散热（一）高代谢症群：怕热多汗、皮肤温暖潮湿、低热、多食善饥、体重下降。（二）神经精神系统：易激动、多言多动、紧张多虑、失眠等。伸手、伸舌时见细震颤，腱反射亢进。,（三）心血管系统：严重时甲亢性心脏病（1）窦性心动过速，睡眠时仍快。心悸、气短。（2）心尖S1亢进，常伴SMIII。（3）心律失常，房早最常见，可发生房颤。（4）心脏增大，心力衰竭。（5）脉压差，出现周围血管征。（四）消化系统：1、食欲亢进，而体重下降*。2、大便次数增加*。（T3和T4刺激肠蠕动）,（五）肌肉骨骼系统：1、甲亢性肌病：急性肌病:起病急，吞咽困难、呼吸困难、直至呼吸瘫痪慢性肌病：起病慢，近端肌群、肩、髋部肌群，肌无力及肌萎缩，新斯的明无效。周期性瘫痪：常见于亚洲、青年男性GD，发作时血钾（由于K进入胞内）2、骨质疏松3、指端粗厚(graves肢端病)。为一种增生性骨膜下骨炎。,杵状指,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,（六）生殖系统：女性月经减少或闭经，男性常有阳萎。（七）造血系统：外周血淋巴细胞，WBC总数偏低。,二、甲状腺肿大弥漫性、对称性、质软，可伴有震颤或血管杂音（甲状腺上下极明显）。注意：震颤或血管杂音是诊断本病的重要体征。甲状腺肿大程度与甲亢轻重无明显关系。极少数甲状腺位于胸骨后纵隔内。,三、眼征：即突眼1、非浸润性突眼（又称良性、单纯性突眼）：占大多数95。眼征包括（1）上睑挛缩（2）上睑迟滞（vonGraefer征）（3）瞬目减少（Stellwag征）（4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）（5）辐辏不良（Mobius征）（6）一般突眼度18mm其产生主要因交感N兴奋使眼外肌和提上睑肌张力增高所致。眶内组织改变不大，经治疗后常自行恢复，预后良好。,美国甲状腺协会Graves眼病的分级(ATA,NOSPECS),分级眼部症状和体征0(N)无症状和体征(Nosignsorsymptoms)1(O)仅有体征,无症状(Onlysigns,nosymptoms)2(S)软组织受累(Softtissueinvolvement)(既有体征又有症状,signsandsymptoms）3(P)突眼(Proptosis,18mm)4(E)眼外肌受累Extaocularmuscleinvolvement5(C）角膜受累(Cornealinvolvement)6(S)视力丧失Sightloss(opticnerveinvolvement）,2、浸润性突眼：又称恶性突眼（约占5）上述眼征外+突眼度19mm+有眼部症状如畏光、流泪、视力、复视、眼部异物感结膜充血水肿等。治疗疗效差，预后不佳。（由于球后脂肪细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，粘多糖与透明质酸增多，肌纤维增粗所致。）突眼程度与甲亢程度无明显关系。,(Gravesdisease),GO活动评分（美国甲状腺学会CAS）,自发性球后疼痛眼球运动时疼痛结膜充血结膜水肿肉阜肿胀眼睑水肿眼睑红斑,特殊临床表现一、甲状腺危象（什么叫危象？危及生命的现象）是甲状腺毒症急性加重的一个综合征机制（1）血液中甲状腺激素(FT3,FT4)急剧增高（2）应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高诱因感染,手术,创伤,放射性碘治疗等各种应激,临床表现（1）高热，体温超过39，大汗（2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑（3）神志障碍，躁动，昏迷（4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸（5）循环衰竭休克（6）心衰，肺水肿,二、甲亢性心脏病诊断依据1.甲亢病史2.心脏异常之一（1）心律失常：房颤最常见。10%甲亢发生房颤（2）心脏扩大：心房和心室均可扩大（3）心力衰竭：右心衰或者全心衰3、排除冠心病等器质性心脏病4、甲亢控制后上述心脏情况好转,三、淡漠型甲亢*主要见于老年人。表现为神志淡漠、乏力、嗜睡、消瘦等。有时仅表现为腹泻、厌食或心房纤颤。典型症状体征不明显。常被误诊。血清甲状腺功能异常。四、T3型甲亢TT3、FT3，而TT4、FT4正常。老人及缺碘地区。（病因可为GD,毒性结节和腺瘤）T4型甲亢TT4、FT4，而TT3、FT3正常。甲亢伴全身疾病。,五、妊娠期甲亢病因：（1）一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进(或HCG相关性甲亢)：HCG与TSH结构相似，二者受体结构相似，HCG可与TSH受体结合产生交叉反应。仅发生于妊娠期间、绒毛膜癌、葡萄胎等，分泌大量HCG而刺激TSH受体而出现甲亢终止妊娠消失。（2）甲亢合并妊娠（3）产后GD（4）产后甲状腺炎症（PPT）,诊断较困难，其原因如下：正常妊娠时由于腺垂体生理性肥大和胎盘激素分泌，可有高代谢症群表现（如心率100次/分）及甲状腺肿大，与甲亢极相似。妊娠时，雌H甲状腺激素结合球蛋白（TBG）TT4，TT3,诊断靠典型的临床表现，FT3,FT4,TSH。,六、胫前粘液性水肿自身免疫性改变。可单独出现而无甲亢表现。好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝,皮肤增厚、变韧，广泛大小不等的棕红色或红褐色突起不平的斑块状结节。是诊断本病的重要体征。,胫前黏液性水肿(1),胫前黏液性水肿(2),七、甲状腺功能正常的Graves眼病（甲状腺相关性眼病）：单侧或双侧突眼为主，眼征4级以上。无甲亢的临床表现，血清甲状腺激素（T3，T4）测定正常，但常常TSH降低、TSAb+等。排除其他眼病。,八、亚临床型甲亢：T3，T4正常，TSH降低。常发生于甲亢早期或治疗后、或恢复期、或持续存在。诊断时排除其他下丘脑、垂体疾病,实验室检查,一、甲状腺激素二、自身抗体三、影像学,实验室检查一、血清甲状腺激素测定直接反映甲状腺毒症的指标1.TT4、FT42.TT3、FT3综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标1.131I摄取率2.甲状腺SPECT反映垂体-甲状腺轴负反馈调节的指标1.TSH测定2.TRH兴奋试验3.T3抑制试验,（一）TT4（血清总甲状腺素）、TT3（血清总三碘甲状腺原氨酸）血清中99.95以上的T3、T4与蛋白结合（主要是甲状腺素结合球蛋白/TBG），因此TT3、TT4也受TBG的影响。TT4水平为64154nmol/L（512g/dl）TT3为1.22.9nmol/L（80190ng/dL）不同实验室及试剂盒略有差异妊娠、雌H、病毒性肝炎等TBGTT3、TT4雄H、强的松、低蛋白血症等TBGTT3、TT4,（二）FT4、FT3游离的、具有生物活性，不受TBG影响，直接反映甲状腺的功能状态正常成人血清FT4为925pmol/L（0.71.9ng/dL）FT3为2.15.4pmol/L（0.140.35ng/dL）不同方法及实验室差异较大,（三）血清反T3(reverseT3,rT3)T4在外周组织的降解产物为rT3（无生物活性），其水平与T4变化一致。（40）T3（40）rT3,来源：甲状腺血T4全部80是T4在末梢组织代谢+20%甲状腺血T3。生物活性：T3=10T4FT4比FT3更优于甲状腺功能的评价。,TT4、TT3反映甲状腺功能状态最佳指标一般平行变化甲亢时增高，甲减时降低，有时T4和T3发生分离，例如T3型甲亢，仅T3增高，而T4正常，多在甲亢早期或复发的初期T3增高先于T4。凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3测定结果，对TT4的影响较大血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好，稳定性较差但妊妇必须测FT4和FT3目前临床应用的任何一种检测方法都未能完全准确地反映真正的游离激素水平,二、TSH测定：甲状腺功能改变时，TSH的波动较T3、T4更迅速而显著，TSH是反映甲状腺轴功能的最敏感指标，尤其是对亚临床型甲亢、亚临床型甲减。正常人TSH0.5-3.0uU/L。测定方法灵敏度意义放射免疫法（RIA）：1-2mIU/L不大免疫放射法（IRMA）：0.1-0.2mIU/L敏感TSH（sTSH，sensitiveTSH）免疫化学发光法（ICMA）0.01-0.02mIU/L超敏TSH（uTSH，ultrasensitiveTSH）时间分辨免疫荧光法0.001mIU/L超敏TSH（uTSH，ultrasensitiveTSH）*一般uTSH0.05uU/L可确诊为甲亢。敏感性和特异性高于TT3、TT4、FT3、FT4。,三、TRH兴奋试验：鉴别甲亢静脉推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增加29.512.2mU/L）。注射TRH24小时后，血清TSH水平恢复至基础水平TSH升高者，可排除甲亢。TSH不升高者，支持甲亢诊断，也见于Graves眼病、垂体病伴TSH分泌不足等。,TSH(mU/L),时间,30,60,90,120min,正常,甲亢,24小时,3小时,吸碘率(%),正常,甲亢,正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现甲亢:各时相值均大于正常上限，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，没有观查疗效的意义,131I摄取率:,五、TSAb测定阳性率80%早期诊断判断病情活动是否复发有重要意义治疗停药的重要指标,影像学,甲状腺B超：甲状腺增大，血流丰富，呈“火海征”甲状腺ECT:甲状腺CT:眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像,甲状腺核素扫描,二维超声图像显示肿大的甲状腺,甲状腺超声（1）,甲状腺超声（2）,CDFI显示甲状腺内“火焰样”血流,甲状腺CT,气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺,Graves眼病眼外肌增粗,双侧内直肌梭形肿胀,诊断与鉴别诊断一、功能诊断:1.确定甲状腺毒症(thyrotoxicosis)（1）高代谢临床表现（2）甲状腺激素水平增高的依据TT4，FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必须测定）注意以单一症状为临床表现的甲亢：如腹泻、呕吐，房颤、心悸，肌病，周期性麻痹，消瘦，闭经，失眠，甲状腺包块等。,2.反映垂体甲状腺轴调节异常（多用于病因鉴别诊断）（）TRH兴奋试验,已经被高敏感的TSH测定所替代（）T3抑制试验二、病因诊断:（GD)GD的诊断.甲状腺弥漫性肿大.浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚.TRAb/TSAb,三、鉴别诊断1、多结节性甲状腺肿、自主性高功能腺瘤伴甲亢、桥本氏病：症状可有甲亢或无，甲状腺大、质韧，T3、T4,甲吸正常或下降,TPOAb、TGAb阳性,针刺活检示:滤泡萎缩、纤维化,有淋巴细胞浸润。、亚急性甲状腺炎伴甲亢：病前两周有上感史，症状可有甲亢，甲状腺大、疼痛、压痛，T3、T4,甲吸下降。（二）单纯性甲状腺肿见于青年女性，或缺碘地区。无甲亢症状，吸131I，但无高峰前移。一般T3、T4、sTSH、uTSH和TRH兴奋试验正常。,治疗,治疗的理论基础Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律）在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围等待自身免疫反应消退除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗,治疗一、一般治疗适当休息，避免精神刺激。二、甲亢的治疗（一）抗甲状腺药物治疗咪唑类：他巴唑（又称甲巯咪唑，MM）硫脲类：丙基硫氧嘧啶(PTU)优点？疗效好、不引起甲减、经济方便缺点？疗程长、复发率较高、部分患者有副作用,作用机制：（1）抑制甲状腺内过氧化物酶，从而抑制碘离子转化为活性碘、抑制酪氨酸的碘化、抑制碘化酪氨酸的偶联，阻止T3、T4合成；（2）PTU还在外周组织抑制5脱碘酶，从而阻止T4转化为T3。1、适应症（1）病情轻，甲状腺较小（2）20岁以下，儿童、老年、妊娠妇女（3）术前准备（4）131I治疗前后的辅助治疗（5）甲状腺次全切除后复发而不宜用131I治疗者,抗甲状腺药物治疗,2、剂量及疗程初治期：PTU300450mg/日6周减量期：PTU每24周减50100mg/日月维持期：PTU50100mg/日，维持1.5-2年。5mgMM=P.T.U50mg注意！治疗中如症状缓解而甲状腺肿或突眼反而恶化时，抗甲状腺药物可酌情减量，并可加干甲状腺片2060mg/d或L-T425-50ug/d。,3、副作用(前3月多见)：严重的(必须停药）粒细胞缺乏症剥脱性皮炎中毒性肝炎（黄疸）一般的（对症处理）皮疹白细胞减少转氨酶轻度升高4、停药与复发问题症状消失，T3，T4，TSH正常。TSAb阴转。,（二）其他药物受体阻滞剂改善交感神经兴奋性增高的症状与碘剂等合用于术前准备131I治疗前后及甲状腺危象哮喘、喘息型支气管炎患者禁用心衰患者慎用,碘适应证甲状腺危象手术前准备甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制,（三）放射性131I治疗机制：甲状腺高度摄取碘能力和131I能释放射线破坏局部甲状腺组织（射线射程仅2mm，又称为内科手术刀）。1、适应症：（1）病情较重，甲状腺较大;25岁以上;（2）对抗甲状腺药物过敏，或长期治疗无效，或治疗后复发;（3）合并心、肝、肾等疾病不宜手术。（4）高功能结节性甲状腺肿（5）非自身免疫性家族性毒性甲状腺肿,2、禁忌症（1）妊娠，哺乳妇女（2）25岁以下（3）心、肝、肾等功能