（生药学专业论文）血管损伤后重塑机制及治疗药物开发的研究.pdf

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供体小鼠31 4 2 2 繁殖l d l - - 小鼠。3l 4 2 3 骨髓移植31 4 2 4 血管损伤造模3 2 4 3 结果3 3 4 3 1 血管损伤后随时间推移的病变观察3 3 4 3 2 血管内细胞对血管损伤后重塑病变形成的影响3 3 4 4 讨论3 3 参考文献3 5 第五章白鲜皮水提物a p o e - 小鼠动脉粥样硬化早期病变形成的抑制作用及机制 3 6 5 1 实验材料3 6 5 1 1 动物3 6 5 1 2 药材3 6 5 1 3 试剂3 6 2 2 2 2 2 2 目录 3 7 3 7 3 7 5 2 2 给药方法3 8 5 2 3 血脂测定3 8 5 2 4 主动脉粥样硬化病变面积定量3 8 5 2 5 小鼠血清低密度脂蛋白氧化易感性测定3 8 5 2 6 人血清低密度脂蛋白( l d l ) 的分离和氧化3 9 5 2 7 白鲜皮对巨噬细胞吞噬o x l d l 的作用3 9 5 2 8 统计学分析4 0 5 3 结果4 0 5 3 1 给药前后对动物体重的影响4 0 5 3 2 给药前后血脂各项指标的变化4 0 5 3 3 给药后对动脉粥样硬化病变面积的影响4 0 5 3 4 各组小鼠血清低密度脂蛋白氧化易感性的区别4 3 5 3 5 白鲜皮体外对人l d l 氧化易感性的作用4 3 5 3 6 白鲜皮水提物对巨噬细胞吞噬o x l d l 的作用4 4 5 4 讨论4 4 参考文献4 6 第六章总结4 7 致谢一4 8 作者简介及发表文章4 9 p e 蜘9u n f o nm e d f c a fc o f e g e c h i n e s ea c o d e m yo m e d i c o | s c i e n c e s 摘要 摘要 目的 探讨正常血脂和高脂血症状态下血管损伤后的重塑病变形成过程中随时间、空 间变化的血管内外形态改变和细胞聚集的方式，并通过小动物体内活体荧光成像技 术及骨髓移植技术，建立经血管外直接活体动态监控小鼠血管损伤后重塑性病变形 成过程的可视化研究方法为弄清血管损伤后重塑病变是由“由内到外 还是“由外 到内 关键机制提供直接的证据。同时为抗动脉粥样硬化药物的筛选和药效评价摸 索一种快速的动物模型。 方法 ( 1 ) 探讨正常血脂小鼠血管损伤后重塑过程的病变特征 采用c 5 7 b l 6 小鼠，应用p o l y e t h y l e n ec u f l f 植入方法造模，将透明微型塑料导 管包在小鼠分离好的右侧股动脉上，左侧只分离股动脉，不做导管植入作为假手 术侧。术后1 周及2 周后分离双侧股动脉作病理形态学及免疫组织化学分析。 ( 2 ) 研究高脂血症状态下小鼠血管损伤后重塑病变的特点 采用l d l r 小鼠，同上用微导管植入形成成股动脉血管损伤，术后以高脂饲 料喂养，观察高脂负荷下l 周和2 周后小鼠血管病变形成和发展的特点。 ( 3 ) 建立可视化的经血管直接动态观察的小鼠血管损伤模型，研究血管损伤后初期 重塑病变的机制 将绿色荧光蛋( g f p ) 转基因小鼠和l d l r 小鼠进行交配，得到g f p + l d l r o 小鼠，作为骨髓移植的供体小鼠。 取供体小鼠的大腿骨中骨髓，制备l o 1 0 5 个m l 骨髓细胞悬液。 受体l d l r ，j 、鼠进行致死剂量( 9 g y ) 照射后，从尾静脉注射骨髓细胞悬液。 对骨髓移植成功的l d l r 小鼠进行血管损伤后造模。术后给予高脂饲料喂养并连 续观察和采集数据，分别在血管损伤术后每天在体视荧光显微镜下观察和记录图 像数据，每次录像l o 分钟。 ( 4 ) 研究药物对动脉粥样硬化模型小鼠血管重塑的影响 将中药白鲜皮水提物按高中低三剂量对a p o e 小鼠灌胃给药六周，与对照组 比较主动脉弓动脉粥样硬化斑块面积，体外测定从各组小鼠血清分离得到的l d l 氧化易感性的区别及白鲜皮水提物对人l d l 氧化易感性的影响，测定白鲜皮水提 物对巨噬细胞吞噬氧化型l d l 的影响。 摘要 外膜最为明显，在中膜部位可见少量巨噬细胞浸润。 ( 2 ) l d l r 小鼠在高脂血症状态下，用微导管建立股动脉血管损伤模型，发现术 后l 周血管外膜组织显著增生，伴有大量的巨噬细胞浸润，并出现泡沫细胞。随着 病变的发展，到术后第2 周时，外膜中的巨噬细胞数量显著减少，巨噬细胞逐渐渗 入血管中膜平滑肌组织，新生内膜明显增生，大量的巨噬细胞聚集在中膜和新生内 膜中，这些细胞并因吞噬过量脂质而形成泡沫细胞。 ( 3 ) l d l r 叫、鼠在高脂血症状态下，经g f p + l d l r - - 供体小鼠骨髓移植4 周之 后，小鼠活体后在荧光显微镜下清晰可见带g f p 荧光的骨髓源性细胞随血液在动脉 中运行，用微导管制作股动脉血管损伤术后和术后每天连续观察一周可见g f p 阳性 的荧光细胞从受损初期即聚集于损伤血管的内膜部位，形成点片状血管病变。 ( 4 ) 中药白鲜皮对动脉粥样硬化模型小鼠血管重塑的干预结果表明，与对照组相 比，白鲜皮各给药组小鼠动脉粥样硬化早期病变面积均小于对照组( p o 0 1 ) ，高剂 量组小鼠血清l d l 氧化滞留时间明显迟于对照组。白鲜皮水提物明显延长c u 2 + 介 导的人血清l d l 氧化滞留时问和达峰时间( p o 0 1 ) ，对巨噬细胞吞噬氧化型l d l 有明显的抑制作用。 结论：正常血脂小鼠股动脉血管损伤造模后，短期内形成明显的血管重塑病变，病 变特点以外膜的组织增生和巨噬细胞聚集为主，并有大量的内皮细胞和少量的平滑 肌细胞增生，但未形成明显的血管内膜增生病变。 动脉粥样硬化的模型小鼠l d l r - ，j 鼠股动脉血管损伤手术后，在高脂负荷下 快速形成血管重塑导致血管内膜显著增生，形成血管再狭窄，病变特点与动脉粥样 硬化斑块相似。 采用g f p + l d l r 小鼠骨髓移植后的l d l 小鼠建立新型的活体荧光可视化 动物模型，能直观记录骨髓源性的细胞参与血管重塑病变的进程，为血管损伤后重 塑性病变形成的病理机制研究提供了一种可视化的手段，为准确定位药物作用的新 靶点奠定了基础。 关键词：血管重塑动脉粥样硬化血管再狭窄活体荧光l d l 受体敲除小鼠 a p o e 基因缺损小鼠 a b s t r a c t a b s t r a c t t op r o b et h ei n s i d ea l l do u t s i d es h 印ec h a n g e so fv 弱c u l a ra n dm ew a ya b o u th o w t h ec e l l s 鹊s e m b l ew i t ht i m ei l lt h ep r o c e s so fv a s c u l a rr e s t e i l o s i sa i l dt h ef o 肌a t i o no f 础e s c l e r o s i s ，t h ev i s u a lm e t h o d sb yn u o r e s c e n c ei l lv i v ow a su s e dt os m d vm i c e s r 韧d e l i n gp a m o l o 酉c a lc h a n g c sw l l i c hw em o i l i t o rd i r e c t l y 锄dd y n 锄i c a l l ya r e r v 勰c i i l a ri i l j u 巧o u t s i d et h ev a s c u l 札t h em e t h o do 行e r sd i r e c te v i d e n c e st oe x p o u n dt h e k e ym e c h 觚i s m l a tr e m o d e lp a t h o l o 西c a lc h a i l g e s 硪e rv a s c u l a r 岫u 巧i s “丘d mi 皿e rt o o u t e f ”o rt h eo p p o s i t e ，a tm es 锄et i m eaq u i c ke v a l u a t i o nm o d e lw 懿。行孙e df o r a n t i a t h e i i o s c l 啪s i sm e d i c i n es e l e c t e d m e t h o d s ( 1 ) e s t a b l i s ht h em i c ev a s c u l a rr e m o d e l i n gm o d e la r e ri n j u r ) ，( c u f f e m b e d d e dm o d e l ) c 5 7 b u 6m i c ew e r eu s e dt ow r 印t h e w e i l s 印a r a t e df 锄o r a la n e 叫o nt h er i 曲ts i d e w i t ht r a n s p a r e n tm i c r o c a t h e t e r ，f o rt h el e rs i d e ，w eo n l ys 印a r a t et h ef e m o r a la r t e r y w i t h o u tm i c r o - c a t h e t e re m b e d d i n g a r e rt w ow e e k s ，t h eb o t hs i d e so ff e m o r a la r t e 巧 w e r es 印a r a t e df o r p a t h o l o g ya 1 1 a l y s i s ( 2 ) s t u d yt h ec h a r a c t 舒s t i c so ft h e 豫n o d e l i n gp a t h o l o g ) ，c h a n g e so fl d l 一m i c eo f v 舔c u l a ri n j u r yu n d e r h y p e r l i p i d a e n l i a ( h l p ) t h em i c r o c a t h e t e rw a su s o dt 0i n j u d rf - e m o r a la r t e d ，v 勰c u l a ro fl d l r m i c e ，f e d 缸l 咖w i t l l l l i 曲- f a tf 砘d ，锄do b s e r v e dt h ec h 锄c t e f i s t i c s o ft h ef o 肌a t i o n 锄d d a ，e l o p m e n to ft h ep a t h o l o 百c a lc h 锄答络a f t e ro n e 觚dt 、) l r ow o e k s ( 3 ) s t u d y l ec h a r a c t 丽s t i c so fl 铭i o nf 0 册a t i o ni i ll d l r m i c ea r e rv a s c u l a r 蜘u r y b yu s i n gi nv i v of l u o r e s c e n c et e c h n i c m a t e 廿1 eg f p 打a i l s g e n i cm i c ew i t hl d l r 一m i c e ，a n dt h eg f p l d l r m i c e w 褐s e l e c t e d 嬲b o n em 撇w t 捌1 s p l 觚td o n o rm i c e ，t a l ( ef e m u rt 0p r 印a r e1 0 1 0 5 m l o fb o n em 姗wc e hs u s p e n s i o n t h el d l - - m i c ew e r es l i b j e c t e dt oa l e m a ld o s eo ft o t a l b ( ) d yi 1 1 r a d i a t i o n ( 9g y ) a n dw e r ei n j e c t e dm a 玎0 wc e l ls u s p e n s i o nf 沁mt h et a i lv e i n t h e 跚c c e s so f b o n em 黜w t r a n s p l a i l t a t i o ni nl d l r 一m i c ew e r em a d er e s t e n o s i sm o d e l ， 舀v i n gt h 啪h i g hf a t d i e ta n dc o n t i n u o u so b s e r v a t i o n 锄dd a t ac o l l e c t i o no n ew e e k 。 i i e s p e c t i v e l y ，a i l da r e rm ed a ya r e rv a s c u l a r 岫u 巧i nv i v on u o r e s c e n c ei m a g i n gu n d e r t h em i c r o s c o p e ，e a c hr e c o r d i n g3 0m i n u t e s ( 4 ) s t u d yt h em e c h a n i s mo fn a t l l r a lm e d i c i n ea g a i n s tv a s c u l a rr e m o d e l i n go nt h em o u s e m o d e lo f h y p e r c h o l e s t e r o l e m i aa n da t h e r o s c l e r o s i s k 吖 p e i d l gu n i o nm e d i c o lc o t | e g e c h i n 筋ea c o d e m yo lm e d i c o ls c i e n c e s a b 吱隐瞍 a d m i n i s t e rt h ea p o e 一一m i c ec de x t r a c to r a l l yw i t hl o w m e d i u m ，a n dh i 曲d o s e sf o r 6w e e k s c o m p a r et h ea o r t i ca r c ha t h e r o s c l e r o t i cp l a q u ea r e aw i t ht h ec o n t r o l 黟o u p ， m e 嬲u r ei nv i t mt h el d lo x i d a t i o ns u s c 印t i b i l i t yo fe a c hg r o u p 锄dc o m p a r et h e m m 髑s u r et l l ei n n u e n c eo fc de x t r a c to nh l l m a i ll o wd e l l s i t yl i p o p r o t e i n ( l d l ) o x i d a t i o n 唧t i b i l 时锄d o np h a g o c ”e ss w a l l o w i n go x i d i z e dl dl r 髑u l t s a f 毛盯e s t a b l i s h i n gm o d e l so nt l l ef e m o r a la r t e d ro fc 5 7 b l 6m i c ew i t hm i c r o c a t h e t 缸粕m et i m et h ev a s c u l a rw a sd 锄a g e dt 0t w ow e e k sa r e rm eo p e r a t i o n ，t h ev a s c u l a r a d v 锄t i t i aw a sc o n d u c t e dh y p e 印l a s i a ，l u m i n a ln a r r o w i n g ，a d v e n t i t i a lv a s c u l a ri n j u d ri n g a t h e r i n gal a r g em m l b e ro f 西a n tm a c r o p h a g e s ，i n d i c a t i n gm a tt i s s u ep r o l i f e r a t i o na r e r v 嬲c u l a r 两u r yi np a t h o g e i l e s i so ft h ei n n 锄m a t o qr e s p o n s eb e c a m e 印p a r e n t ，t h e i n f l a m m a t o 叫r e s p o n s ei nt h ev a s c u l a ra d v e n t i t i aw a sm o s to b v i o u s ，a n d i ts h o w e da 锄a l lp a no fm a 啪p h a g ei n f i l t r a t i o ni nt h ef i l m e s t a b l i s ht h ef 铋o r a la r t e 巧v a s c u l a ri n j u 巧m o d e lw i t ham i c r o c a t h e t e ro nt h e l d l r - m i c ei nl i p i ds t a t e ，a n da r e ro n ew e e kw ef o u n das i g n i f i c a n tp r o l i f e r a t i o no f v a s c u l a ra d v e n t i t i aa n dm a s s i v ei n f i l t r a t i o no fm a c r o p h a g e sa n df o a mc e l l sa r i s i n g w i t h t h ed e v e l o p m e n to fl e s i o n s ，t h en u i n b e ro fm a c r o p h a g e si no u t e rm e m _ b r a n es i g n i f i c a n t l y r 司u c e d2w e e k sa r e rs u r g e r y ，a n dt h em a c r o p h a g e s 矿a d u a l l yi n f i l t r a t e dv a s c u l a rs m o o t h m 鹏c l em 锄b r a l l e n e o i n t i m a h y p e 印l a s i a w a s s i g n i f i c a n t al a r g en u m b e ro f m 北r o p h a g e sa c c 啪u l a t ei nm 啪b r a n ea n dn e o i n t i m a ，w h i c hf 0 咖e df o a mc e l l sb y s w a l l o w i n ge x c e s s i v el i p i d i r 锄s p l a n tb o n em a n 0 wo fm eg f p + l d l r - d o n o rm i c et ol d l r m i c ei nh l p s 协t e a 1 1 dm e r4w e e k sw ec 锄ec l e 砌yi nm ef l u o r e s 咖c em i c r o s c o p em a tt h e m 躺w 司e r i v e dc e l l sw i t hg f pn u o r e s c e i l c em f u l i n gw i mt h eb l o o di nt h ea r t e 哆c r e a t e v a s c u l 盯i n j u r yo nt t 坨f e m 0 r a la r t e r yw i t hm i c f o c a t h e t e r k e 印o b s e r v i n gf 0 raw 觑墩a r e r 也eo p e r a t i o n ，锄dw ec a f ls e ct h a tt h eg f pf l u o r e s c e l l tc e l l sf o c u s e do nt h eo u t e r m 伽i b r a n eo fv 弱c u l a u ri n j u 叫s i t ei nt h ev e r y b e 舀r u l i n g ( 4 ) c o m p a r e dw i t ht h ec o n 仃o lg r o u p ，t h ei l la r e ao ft h ee a r l ya m e r o s c l e r o t i cl e s i o n si n c x p 萌m e n t a l 鲫u pi sl e s st 1 1 锄t h a to ft h ec o n t r o lg r o u p ，a n dm er e s i d e n c et i m eo fl d l o x i d a t i o ni nt h es e r u mo fh i 曲d o s e sg r o u pi ss i 印i f i c a n t l yl o n g e rt h a i lt h a to ft h ec o n t r o l g r o u p c de x 觚c ts i 印i f i c a i l t l yp r o l o n g e ds k i nc u 2 + m e d i a t e do x i d a t i o no fh u m 锄 s e n 珊l d lr e t e n t i o nt i m ea n dp e a l ( t i m e ( p 0 01 ) ，a 1 1 di tc a l la l s os i 鲥矗c a i l t l yi l l l l i b i t e m a c r o p h a g ee n 刚f i n go x i d i z e dl d l p e k i n gu n i o nm e d i c o lc o l | e g e q 蠕n e s ea c o d e m yo im e d i c o ls c i e n c e s a b s t 旧c t c o n c l u t i o n mt h ep r o c e s so fl d l r - 一m i c eo f h i 曲一f a tl o a dr a p i d l yf o r n l i n ga t h e r o s c l e r o t i c p l a q u ea r e rf 咖o r a la r t e r ) ，伽u d ，a i l dh 啪肌r 锄o d e l i n gp a t h o l o g yo fv a s c u l a r s t e i l o s i sl e s i o n sa r c rp t c a ，t h em a c r o p h a g e sa n ds m o o t hm u s c l ec e l l sw e r et h em a i n p a n i c i p a n t s i n t h e p a t l l o l o 西c a lp r o c e s s ，c h a r a e r i z e db yt h eg r o u n d s t h a tt h e d e v e l o p m e n to fv a s c u l a rw a s 台0 ma d v e n t i t i at 0t h ei n t i m a b ye s t a b l i s l l i n gi nv i v o 丑u o r e s c e n c ev i s u a lm o d e li nl d l - m i c er e c e i v i n gb o n em 猢wt 啪s l a t i o n 丘o m g f p + l d l r 一m i c e ，w ec 觚d i r e c t l yr e c o r dn l ep r 0 c e s so fb o n em 锄w d 甜v e dc e l l s p 刁嘶c i p a t ei np a t h o l o 舀c a lv a s c u l a r 崩n o d e l i n p r o v i d i n gav i s u a lm o d e lf o rt h es t u d yo f t l l ep a t h o l o 西c a lm e c h a i l i s ma b o u tt h ef 0 锄a t i o no fr e m o d e l i n gl e s i o na r e rv a s c u l a r i 巧u a n dl a y i n ga f o u n d a t i o nf o rf i n d i n gn e w t a 培e tf o rt h 唧e u t i cd r u g s v p e k i n gu n i o nm e d j lc o l l e g e c h i n 器ea c o d e m yo m e d i c o | s c i e n c e s英汉及缩略词对照 附录：英汉及缩略语对照 p e k i n gu n o nm e d i c o tc o l i e g e c h i n e s ea c o d e m yo lm e d i c q | s c i e n c e s 前言 1 上j l 日百 血管损伤导致血管重塑是心血管疾病病理过程中起决定作用的因素之一，如自 然形成的动脉粥样硬化、血管移植动脉粥样硬化、各种血管成形术后的血管再狭窄、 静脉嫁接后形成的粥样硬化等的病理均与血管重塑有着密切的关系。 目前，研究血管重塑的病变特点和形成机制的动物模型己广泛使用小鼠【l 捌、大 鼠f 3 4 1 、兔【5 1 、猪【6 1 、狗【7 1 等动物。这些动物模型中，小鼠由于繁殖能力强，饲养容 易，且可通过遗传工程技术使其特定基因缺损或敲除，从而得到不同的疾病模型。 因此，这些特定基因缺损或敲除的小鼠在血管损伤后的病变形成机制研究中得到了 广泛的应用。 近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病( 以下简称冠心病) 已成为严重威胁人们 生命安全的重大疾病。动脉粥样硬化病变形成机制复杂，高脂血症尤其是l d l 胆 固醇是引起病变发生和发展的最主要因素之一【引。目前，用于动脉粥样硬化研究的 小鼠动物模型有a p o e 基因缺损( a p o e ) 小鼠和l d l 受体敲除( l d l r ) 小鼠。 这 两种小鼠动物模型在药物筛选以及动脉粥样硬化机制的研究中得到了广泛的应用。 经皮血管成形术( p t c a ) 及血管内支架置入术等介入治疗手段对完善动脉粥 样硬化性心脏病( 以下简称冠心病) 的治疗带来了革命性的进步，与此同时，术后 的再狭窄发生对临床疗效的影响仍是目前面临的难题。对于血管再狭窄的机制虽经 3 0 余年来的大规模研究。但遗憾的是，迄今为止，这些研究成果还没有形成有效的 药物和器械以防止介入治疗后的血管再狭窄发生。这说明血管再狭窄的关键性机制 的研究还有待于更加深入的研究。 冠心病介入治疗后的再狭窄在病理机制上存在两种假说，一种是注重病变由血 管内膜损伤开始的“由内膜到血管外( i i l s i d e - o u t ) 扩展，一种是聚焦血管外膜影响 由来的“由外膜到血管内( o u t s i d e i n ) ”影响。围绕着这两种研究假说，全世界和研 究者们进行了大量的从细胞到分子水平的研究，但在血管再狭窄的核心机制上，还 没有一种假说能够圆满地解释并形成有效的临床防治方法。需要从研究思路和方法 以及研究模型的构建上进行新的探索。 本课题在上述的研究背景下，以l d l r _ 小鼠为基础，采用微导管在股动脉部 位进行造模建立了一种血管损伤后再狭窄以及快速动脉粥样硬化病变形成的模型， 并利用动物活体荧光成像技术及骨髓移植技术，建立经血管外直接活体动态监控小 鼠血管损伤后重塑性病变的可视化研究方法，为弄清血管损伤后重塑病变是由“由 内到外”还是“由外到内”关键机制，提供直接的证据。为丌发治疗血管损伤后重塑性 疾病的药物提供新思路和新技术。 a p o e 一小鼠l d l r 小鼠在普通饲料和高脂负荷饲料下均可形成动脉粥样硬 v p e k i n gu n i o nm e d i c o lc o | | e g e c h i n e s ea c o d e m yo jm e d i c o ls c i e n c e s 裁苦 化病变，但形成时问均需4 月或更长时间，通过已有的对血管重塑研究的基础，建立 一种快速形成动脉粥样硬化的小鼠模型，可大大缩短筛选所需的时间，节约人力和 研究成本。 v i 、! k i n gu n i o nm e d i c o | c o h e g e c h i n e s ea c o d e m yo | m e d i c o | s c i e n c e s 第一章文献综述 1 1 研究背景 第一章文献综述 冠状动脉性心脏病( c o r o n a wa r t e r yh e a nd i s e a s e ，c h d ) 简称冠心病，是一种 最常见的缺血性心脏疾病，严重危害中老年人的健康。因冠状动脉狭窄、供血不足 而引起的心肌机能障碍和器质性病变。c h d 是多种冠状动脉病的结果，但冠状动脉 粥样硬化占冠状动脉性心脏病的绝大多数( 9 5 9 9 ) 。动脉粥样硬化( a t h e r o s c l e r o s i s ， a s ) 是指动脉内膜的类脂质( 主要为胆固醇，胆固醇脂，磷脂) 沉着并伴有纤维组 织增生，形成局限性斑块，使动脉管壁变硬。冠状动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬 化病在冠状动脉的表现，往往是一种弥漫性病变。冠状动脉长期硬化情况下，最终 会导致远端下游相应的灌注区域的心肌缺血。慢性供血量不足主要由于严重狭窄或 闭塞所致；急性供血量不足则主要由于血管的痉挛或斑块破裂，诱发管腔内血栓形 成导致管腔的突然狭窄加重或闭塞。如果临时发生的供需矛盾所致的心肌缺血可以 在短时间内解除，在临床上则表现为心绞痛。如果短时间( 大都超过3 0 分钟) 内 无法解除时，导致相应冠状动脉下游远端灌注区的心肌坏死，临床上则表现为急性 心肌梗死。还可以因为心肌缺血导致各种心律失常以及心脏扩大和心力衰竭。最严 重的心律失常是心室颤动，临床上表现为猝死。 在冠心病的治疗上，1 9 7 7 年9 月，g m e n t z l g 首次成功地进行了经皮腔内冠脉 成形术( p t c a ) ，开创了介入心脏病学的新纪元。随着技术的改进和操作的熟练， p t c a 的成功率不断上升，达9 0 以上，急性并发症下降，是冠心病血管血运重建 治疗的重要有效手段。但是介入术后的再狭窄始终困扰着冠心病患者，如何预防再 狭窄已成为当前心脏病学研究领域所面临的重要课题之一。球囊扩张术后6 个月内 的发生率在3 0 6 0 限3 ，金属支架置入术有效地减少了血管再狭窄的发生率， 但是仍有1 5 3 0 的患者出现术后再狭窄州列。再狭窄实际上包含下述三方面的 内容：形态学上的再狭窄，指扩张部位的内膜增殖使管腔狭窄。临床上的再狭 窄，指p t c a 术后临床上又出现心肌缺血症状。影像学上的再狭窄。指造影上扩 张部位又发生显著管腔狭窄。p t c a 术后再狭窄，属于广义的血管重塑。血管重塑， 是指血管损伤后导致的血管结构性改变，包括一切内外因素所造成的血管损伤后的 适应性、修复性反应。血管损伤包括自然形成的动脉粥样硬化、血管移植动脉粥 样硬化、各种血管成形术后的血管再狭窄、静脉嫁接后形成的粥样硬化等所造成的 病理过程。 p e k i n gu n i o nm e d l c o lc o i t e g e c l i n 黔ea c o d e m yo jm e d i c o | s c i e n c e s第一章文献综述 1 2 动脉粥样硬化研究进展 1 2 1 模型动物 目前，国际上对于动脉硬化机理的研究越来越多地选择小鼠动脉粥样硬化动物 模型作为