（有机化学专业论文）金圣草黄素及其衍生物的合成研究.pdf

中文摘要 中文摘要 本论文设计并合成了6 个黄酮类化合物，i 夏i 3 甲氧基4 ，5 ，7 三羟基黄酮( 金圣 草黄素) 、5 , 7 二羟基黄酮( 白杨素) 、4 甲氧基5 ，7 一二羟基黄酮、3 甲氧基4 ，5 ，7 一 三羟基黄烷酮( 后莫圣草素) 、5 , 7 二羟基黄烷酮、4 甲氧基5 ，7 二羟基黄烷酮。 以2 ，4 ，6 三羟基苯乙酮为起始原料，用苄基氯进行羟基保护，分别用香兰素、 苯甲醛、茴香醛缩合，在1 2 d m s o h 2 s 0 4 氧化体系下环合制备3 。甲氧基4 。，5 ，7 一三 羟基黄酮、5 ，7 二羟基黄酮、4 甲氧基5 ，7 二羟基黄酮，总收率分别达到4 9 9 、 5 9 6 、51 6 ( 以2 ，4 ，6 三羟基苯乙酮计算) 。 以2 ，4 ，6 一三羟基苯乙酮为起始原料，用苄基氯进行羟基保护，分别用香兰素、 苯甲醛、茴香醛缩合，在n a o a c e t o h 体系下环合制备3 一甲氧基4 ，5 ，7 - - 羟基黄烷 酮、5 ，7 一二羟基黄烷酮、4 。甲氧基。5 ，7 二羟基黄烷酮，总收率分别达到4 8 3 、6 1 6 、 4 7 7 ( 以2 ，4 ，6 一三羟基苯乙酮计算) 。 本论文完成的合成具有原料易得、工艺简单、收率高、环境污染小。最后， 本文的所有产品及中间体经重结晶纯化，不需要利用柱色谱进行分离纯化，并利 用红外光谱、核磁共振、紫外等测试手段对中间体及产物进行测试，。并解析所得 谱图，确定并证实了所制备中间体及产品的结构。 关键词：查尔酮；黄酮；黄烷酮f 金圣草黄素：白杨素；后莫圣草素。 黑龙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t i nt h i sp a p e r , s i xf l a v o n e sc o m p o u n d sw e r e p r e p a r e d ，m e ya r e3 一m e t h o x y 一 4 。，5 ，6 一t r i h y d r o x y f l a v o n e ( c h r y s o r i 0 1 ) ，5 , 7 一d i h y d r o x y f l a v o n e ( c h r y s i n ) ，5 , 7 一d i h y d r o x y - 4 一 m e t h o x y f l a v o n e ，3 - m e t h o x y - 4 ，5 ，6 - t r i h y d r o x y f l a v a n o n e ( c i t r i f o i i 0 0 ，5 ，7 一d i h y d r o x y f l a v a n o n e ，5 , 7 - d i h y d r o x y - 4 - m e t h o x y f l a v a n o n e 3 - m e t h o x y 一4 ，5 , 7 - t r i h y d r o x y f l a v o n e ，5 , 6 ，7 d i h y d r o x y f l a v o n e ，4 - m e t h o x y 一5 ， 7 - d i h y d r o x y f l a v o n e ，t ot h es y n t h e s i so f2 , 4 ，6 一t r i h y d r o x y a c e t o p h e n o n ea st h es t a r t i n g m a t e r i a lb yc o n d e n s a t i o n ，c y c l i z a t i o nr e a c t i o no f2 - s t e ps y n t h e s i so ft h et a r g e tp r o d u c t ， t h ey i e l d sa l e4 9 9 、5 9 6 、51 6 ( t o2 , 4 ，6 一t h r e ec a l c u l a t e dd i h y d r o x y a c e t o p h e n o n e ) t o2 , 4 ，6 - t r i h y d r o x y a c e t o p h e n o n ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，、i t l lb e n z y lc h l o r i d et o h y d r o x y lp r o t e c t i o ，r e s p e c t i v e l yv a n i l l i n ，b e n z a l d e h y d e ，a n i s a l d e h y d ec o n d e n s a t i o ni n n a o a c - e t o hs y s t e mc y c l i z a t i o np r e p a r a t i o ny - m e t h o x y - 4 ，5 ，7 一t r i h y d r o x y f l a v a n o n e ， 5 , 6 ，7 一d i h y d r o x y f l a v a n o n e ，4 - m e t h o x y - 5 ，7 - d i h y d r o x y f l a v a n o n e ，w i t hat o t a ly i e l do f 4 8 3 、61 6 、4 7 7 ( f o r2 , 4 ，6 一d i h y d r o x y a c e t o p h e n o n et h r e et e r m s ) i nt h i s _ p a p e r ，t h es y n t h e s i so fr a wm a t e r i a l st oc o m p l e t ee a s yt og e ts i m p l ep r o c e s s ， h i g hy i e l d ，a n dl e s sp o l l u t i o n f i n a l l y ，a l lt h ep r o d u c t sa n di n t e r m e d i a t e sp u r i f i e db y r e c r y s t a l l i z a t i o nw i t h o u tt h eu s eo fc o l u m nc h r o m a t o g r a p h yt os e p a r a t ea n dp u r i f y ，a n d t h eu s eo fi n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ，n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，u v ，e t c ，b ym e a n so f i n t e r m e d i a t e sa n dp r o d u c tt e s t i n g ，a n da n a l y s i sd e r i v e df r o ms p e c t r a lm a p s ，t oi d e n t i f y a n dc o n f i r mt h a tt h ep r e p a r a t i o no ft h es t r u c t u r eo fi n t e r m e d i a t e sa n dp r o d u c t s k e yw o r d s ：c h a l c o n e ；f l a v o n e s ；f l a v a n o n e s ；c h r y s o r i o l ；c h r y s i n ；c i t r i f o l i 0 1 黑龙江大学硕士学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨蕴江太堂或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。 学位论文作者签名：懈毛住 签字日期：圳年五月 e l 学位论文版权使用授权书 本人完全了解墨蕉江太堂有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权墨蕉婆太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本学位论文。 学位论文作者签名：肩聪f 位 签字日期：川年肛月口 日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 导师签名：厶? 1 签字日期：7 们7 尸年胡，。日 电话： 邮编： 第1 章绪论 置i i i i i i i i i i i i i i i i i i 宣i i i i i i i i 宣i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i 宣一_ i n n i i i i i i i i i i 第1 章绪论 1 1 黄酮类化合物的概述 黄酮类化合物( f l a v o n i d s ) 广泛地存在于植物界，它们对植物的生长、发育、 开花和结果起着重要的调节作用。也是中草药发挥药理活性的主要成分之一，最 早发现于1 9 世纪末。此后，由于其良好的生物活性而受到人们的普遍重视并因此 而开展了大量的工作，从半合成一直到全合成一直是合成化学家研究的对象。黄 酮类化合物，又称生物类黄酮，是指具有乙苯基吡喃酮结构的一类黄色素，现指 具有色酮环与苯环为基本结构的一类化合物的总称，是色原酮或色原烷的衍生物， 以黄酮( 2 苯基色原酮) 为母核而衍生的一类黄色色素，是植物成分中一大类的总 称，它主要分为：黄酮化合物( f l a v o n e ) 、黄酮醇化合物( f l a v o n 0 1 ) 、查尔耳酮化 合物( c h a l c o n e ) 、异黄酮化合物( i s o f l a v o n e ) 、二氢黄酮化合物( f l a v a n o n e ，黄 酮烷) 、双黄酮类化合物( b i f l a v o n o i d s ) 等。基本结构为( 图1 1 ) ： o f l a v o n ef l a v o n o l o i s o f l a v o n e 0 c l a l c o n e f l a v a n o n e 图1 1 黄酮类化合物的基本结构 f i g u r e1 1b a s i cs t r u c t u r eo ff l a v o n o i d s 黑龙江大学硕士学位论文 1 1 1 黄酮类化合物在植物中的分布 黄酮类化合物是天然产物中研究得比较早的、较多的一类化合物。由于植物次 生代谢的关系，它们的结构类型和植物来源都比较确定，特别适合于高等植物化 学分类的研究。据研究，约有2 0 的中草药中含有黄酮类化合物，可见其资源之 丰富。从植物系统学的角度来讲，植物体内产生黄酮的能力，与植物体木质化的 性质密切相关。因此，黄酮类化合物主要分布在维管束植物中，但在其他较低等 的植物类群中分布较少。它们集中分布在被子植物中，在此类植物中类型最全、 结构最复杂及含量也高。其中富含黄酮类化合物的科有：伞形科、豆科、芸香科、 蔷薇科、马鞭草科、报春花科、苦苣苔科、杜鹃花科、唇形科、玄参科、菊科、 蓼科、鼠李科、冬青科、桑科、桃金娘科、鸢尾科、莎草科、兰科、大戟科、姜 科、忍冬科等1 1 2 1 。 1 1 2 黄酮类化合物的生物活性 黄酮类化合物是药用植物中主要活性成分之一，根据文献1 3 5 】的记载，黄酮类 化合物具有抗氧化( a n t i o x i d a n tp r o p e r t i e s ) 能够有效抑制自由基的作用( f r e er a d i c a l s c a v e n g e r ) 、抑制人类免疫功能不全病毒( a n t i h i v ) 、抗雌激素( a n t i - e s t r o g e n i c ) 、 抗菌( a n t i b a c t e r i a l ) 、抗发炎( a n t i i n f l a m m a t o r y ) 、抗病毒( a n t i v i r a l ) 及控制调 节酵素( e n z y m e s ) 或细胞受体( c e l lr e c e p t o r s ) 的能力等。黄酮类化合物是大多数 氧自由基的清除剂，因而能升高过氧化物歧化酶的活力、减少脂质过氧化物丙二 醛及氧化低密度脂蛋白的生成。还可以增加冠脉流量，对实验性心肌梗塞有对抗 作用：对治疗冠心病、心绞痛、高血压等有显着效果：对急性心肌缺血有保护作 用；对降低舒张压，防治心血管病、心律失常和活血化瘀也起重要作用。由于黄 酮类化合物的生物活性使得它的研究进入了一个新的阶段，掀起了黄酮类化合物 研究、开发、利用热潮，促使其在医药、食品、化妆品等工业中有广泛的应用。 黄酮类化合物可以直接从食物中获得，如橙、大豆、洋葱，也可以从富含黄酮类 化合物的植物中提取，作为食品添加剂制成各种保健食品。 基于黄酮类化合物具有相当重要的药效及生物活性，因此在许多化学工作者 2 第1 章绪论 在化学研究工作上，都致力于天然物黄酮类的合成。这其中黄烷酮( f l a v a n o n e s ) 和黄酮( f l a v o n e s ) 已是重要的药物，因此合成该两类化合物具有重要的理论意义 和应用前景，它是有机化学研究的重要领域之一。 1 2 金圣草黄素的概述 1 2 1 金圣草黄素在植物中的分布 金圣草黄素是天然黄酮类化合物之一，存在于很多植物中，如从怀庆地黄新 鲜的叶和根、白沙蒿、粘毛黄芩、忍冬、紫首楷叶、酸藤子、酸浆、菊科蓝刺头、 棕榈叶、胡萝卜的根、牡丹花瓣、槟榔、菊花脑药材( 菊花脑的干燥嫩茎叶) 、淫 羊蕾和冬凌草等中都可以分离出金圣草黄。而且金圣草黄素也是影响牡丹花色成 分之一1 6 1 。 1 2 2 金圣草黄素的生物活性 金圣草黄素具有抗过敏和抗炎活性。抑制嗜碱细胞释放组胺，抑制醛糖还原 酶作用；抑制中性细胞释放1 3 葡萄糖醛酸酶；抑制黄嘌呤氧化酶活性；抗促凝活性； 细胞毒作用；抗补体活性。应用其具有的抗癌作用，l i u 等【7 1 报道金圣草黄素能抑 制苯并芘的代谢，在浓度为1 0i lg m l 。时对苯并芘的代谢及其活化为最终致癌的 d n a 加合物有很高的抑制作用。h e o 等8 1 用抗微核实验模型发现4 ，5 ，7 三羟基3 t 三甲氧基黄烷酮( 后莫圣草素) 有抗苯并花诱导嗜多染红细胞微核分裂的作用。 此外金圣草黄素还具有抗菌性，其成分在一些预防龋病的中药中都含有l 们。 1 3 金圣草黄素在化妆品领域的应用 近年来，世界各国化妆品的主要发展趋势是“崇尚自然 ，力求在化妆品中 使用天然植物原料。黄酮类化合物广泛存在于植物界，其中许多具有清除皮肤中 自由基、促进皮肤新陈代谢、抗皮肤过氧化与延缓衰老、减少色素沉着、抗辐射 与防晒、润泽肌肤等作用，越来越受到人们的青睐。金圣草黄素等黄酮类化合物 能有效地防护因紫外线引起的损伤、具有强的紫外线吸收作用、抗炎、抗过敏等， 1 黑龙江大掌硕士学位论文 而且对皮肤无刺激性0 1 。 在国外，其应用先进的生产设备和技术，己成功地开发出天然植物精华化妆 品系列，如世界著名化妆品品牌法国兰蔻l a n c o m e 化妆品推出的复合植物异黄 酮活力系列产品。在国内，目前仅有北京利德思普生物科技发展有限公司的大豆 异黄酮抗皱修复霜、欧美姿的含甘草黄酮的美白祛斑霜等产品上市，添加植物类 黄酮的化妆品尚处于研发阶段【l o l 。 1 4 金圣草黄素及其衍生物的合成介绍 1 4 1 黄酮类化合物的合成介绍 黄酮类化合物的合成从黄酮中的吡喃环结构来看，合成方法可以从三个地方 着手，第一是c ( 2 ) c ( 3 ) 双键裂解，第二是位置c ( 4 ) c ( 9 ) 间的断裂，最 后是o ( 1 ) c ( 2 ) 成环反应，如图1 2 。 r n f r i d e l - c r a f t sr e a c t i o n 图1 2 吡喃环可能键断裂的位置 f i g u r e l 一2t h eb o n df i s s i o ns t a t i o no fp y r a n e 若依照上述的分析，从文献中可以找到相当多的合成策略，总结经典的合成 方法主要有两种路线，即查耳酮路线和d 二酮路线l l l l 。近年来，许多新技术和新 方法在黄酮化合物的合成中得到了广泛应用，如利用硅烷基、保护基等方法实现 改进的b a k e r - v e n k a t a r a m a n 法、催化羰基化等方法在构建黄酮骨架中得到了巧妙 的使用。 第1 章绪论 1 4 1 1 查尔酮路线 查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合产物，其化学名为1 ，3 二苯基 丙烯酮。 目前，利用查尔酮路线合成黄酮类化合物是最广范被运用的，其首先是先合 成出中间物查尔酮，接着再进行环合反应合成黄酮类化合物。这其中对查尔酮的 合成方法到现在为止大致上分别有三种方法，如图1 3 所示。 o o r 一固+ 匕= = = = = = 令鹇、l x + o 图1 3 化合物查尔酮的合成方法 f i g u r e l 3t h es y n t h e t i cm e t h o do f c h a l c o n c 第一种为羟醛缩合反应，在碱性条件下苯乙酮形成烯醇式后再和芳醛作用， 接着脱水而得到查尔酮，第二种为利用f r i d e l c r a f t s 反应，第三种为利用金属的催 化进行偶联反应1 1 3 】。 2 0 0 2 年m a f i ad l 等人【l o 】对f u l l e r e n e f l a v o n o i dd y a d s 的合成，就是采用羟 醛缩合反应，在碱性条件下，2 ，3 ，4 三羟基苯乙酮形成烯醇式后再和芳醛作用接着 脱水而得到查尔酮，如图l 一4 所示。 黑龙江大学硕士学位论文 b n c i ，k 2 c 0 3 d m f o h c o c h ( o e t ) 2 n a o h m e o h o e t ) 2 图1 - 4f u l l e r e n e - f l a v o n o i dd y a d s 的合成 f i g u r ei - 4t h es y n t h e s i sf o rf u i l e r e n e - f l a v o n o i dd y a d s 1 9 8 8 年k a z u h i k oi c h n o 等人【1 ，采用f r i d e l c r a f t s 反应制备2 ，3 二羟基 4 ，6 - 二甲氧查尔酮，如图1 5 所示。 3 0 h 2 0 2 n a o h h 3 c o 0 h 3 c 人叼 叱三兰融 图1 - 52 ，3 一二羟基4 ，6 二甲氧基查尔酮的合成 f i g u r ei 一5t h es y n t h e s i sf o r2 ，3 - d i h y d r o x y - 4 ，6 一d i m e t h o x y c h a l c o n e 2 羟基查尔酮的氧化关环是合成黄酮的重要方法，人们对不同的氧化体系进 行了探索。目前查尔酮的氧化关环是合成黄酮常用的的氧化体系有s e 0 2 c 5 h l l o h ， 1 2 p y ，1 2 d m s o ，1 2 - d m s o h 2 s 0 4 等氧化体系。 s e 0 2 c 5 h l lo h 氧化体系： 2 0 0 3 年戈夏，李建其等1 1 2 】人用氯甲醚选择保护基2 , 4 ，6 三甲氧基苯乙酮的两个 羟基，后缩合成查尔酮，再利用二氧化硒戊醇氧化体系成环合成木犀草素，如图 w 1 6 。 第1 章绪论 c i c h 2 0 c h k 2 c 0 3 m e 2 c ( i h 3 h 2 c 。飞_ 夏i o p c h 2 0 唇c h 3 0 c 唧唧h 3 心 5 0 k o h e t o h 图1 6 木犀草素的合成 f i g u r e1 - 6t h es y n t h e s i sf o rl u t e o l i n o h0 2 0 0 5 年谢新刚1 1 3 】等人全合成5 m e t h o x y h y d n o c a r p i n 的过程中采用1 2 - p y 氧化 体系成环合成得到产率化合物，如图l 一7 。 帕w o ho ：洲 c i c h 2 0 c h 量 k 2 c 0 3 m e 2 c ( i 5 0 n a o h e t o h o m e o h0 o ho 图l 一75 - m e t h o x y h y d n o c a r p i n 的合成 f i g u r el 一7t h es y n t h e s i sf o r5 - m e t h o x y h y d n o c a r p i n 7 o h 0 m i e 骈矿汐 p 黑龙江大学硕士学位论文 1 2 - d m s o 氧化体系： 2 0 0 5 年d a ot t 等人【1 4 l 利用1 2 - d m s o 氧化体系得到较好收率的5 羟基黄 酮，图1 8 所示。 h o o 1 2 d m s o ，h e a l ( c h 3 ) 2 s 0 4 - h 3 c k 2 c 0 3 a c e t o n e h 3 c o 0 o h c 轷 u k o h e t o h h 3 c o o 【) 图1 - 85 羟基黄酮的合成 f i g u r e l 一8t h es y n t h e s i sf o r5 - h y d r o x y f l a v o n e 1 2 d m s o h 2 s 0 4 氧化体系： 1 9 8 5 年李庚新等人侮17 1 ，参考f a t m a 用1 2 - d m s o h 2 s 0 4 体系使二氢黄酮脱 氢生成黄酮的方法，改进此体系使查尔酮直接反应生成黄酮，如图1 9 所示。 h 3 c o 1 2 d m s o ，h 2 s 0 4 h 3 第1 章绪论 性条件下，邻羟基二苯酰甲烷闭环而得。在该方法中，一般是将芳甲酰氯与2 羟基 苯乙酮在吡啶作用下形成酯，所得的酯用碱处理发生分子内的克莱森缩合( 臣p b a k e r - - v e n k a t a r a m a n 重排) 反应，形成b 丙二酮化合物，再经酸催化闭环生成黄酮化 合物，如图1 1 0 所示。 o r 1 r 1 +c i o o r 2 b s a e - r r 2 a c i d 一 r o l b a s e i oo r 2 图一10b a k e r - v e n k a t a r a m a n 法 f i g u r e l 一9t h em e t h o do f b a k e r - v e n k a t a r a r n a n 在分子内克莱森缩合的反应中，常用的体系为k o h ( - s 戈n a o h ) c 5 h 5 n ，可使 用n a h d m s o ，n a o h d m s o 等代替k o h c s h 5 n 催化酯重排。人们曾对此法进 行改进，将邻羟基苯乙酮转化为b 丙二酮，如用碳酸钾1 2 5 】、有机锂试剂及相转移 催化法1 2 6 】等。 1 4 1 3 催化羰基化闭环合成黄酮啦帕 此方法的特点是在催化剂作用下，用端基炔和一氧化碳使邻卤代酚直接羰基 化环合制备黄酮化合物。k a l i n i n 等报道了端基炔化合物与邻碘代酚在二级胺存 在及钯催化下，用一氧化碳直接羰基化环合方法合成黄酮化合物，用二级胺兼作 碱和溶剂时效果最好。 1 4 1 4 用芳基丙炔酸合成黄酮乜4 1 此方法合成的黄酮化合物的羰基来自于芳基丙炔酸组分。先用芳基丙炔酸将 酚酯化，所得酯再经重排后获得含有炔基的邻羟基苯乙酮结构的化合物，这类化 黑龙江大学硕士学位论文 合物可关环形成黄酮。g a r c i a 等【2 8 】由酚与苯基丙炔酸酯化，所得酯经光化f r i e s 重排得邻羟基芳基乙炔基酮，经闭环形成黄酮，如图1 1 l 所示。 o p h r h v h e x a n e k 2 c 0 3r 所赢三 e o 图1 - 11 用芳基丙炔酸合成黄酮 f i g u r e l 一1 1t h es y n t h e s i so f f l a v o n ew i t ha r y i - p r o p i o l i ca c i d 1 4 1 5 组合化学法合成黄酮化合物库乜铂 组合化学合成黄酮化合物法能同时产生许多种结构相关但有序变化的化合物， 具有微量、高效、高度自动化的特点。应用组合化学法引起了化学家们的很大兴 趣。b h a t 等人将液相法与树脂捕获技术相结合合成黄酮类化合物，组成了黄酮类 化合物库。其方法是将固相载体与一个二级胺相连形成固载化的二级胺，再用炔 基酮与固载化的二级胺反应产生固载化烯胺酮，然后通过简单的过滤即可除去副 产物及过量的试剂。在树脂上环合裂解同时放出产物、二级胺及固相载体，固相 载体可以回收并用于下一轮的合成中。该方法适合于平行、快速、自动化合成黄 酮类化合物，如图1 1 2 所示。 r r o o r 1 竺皇! ! 些型塑r s o n o g a s h i r a c o u p l i n g m e o h r e f l u x o r 1 h n oi t 州呦h r 2 1 l r or 1n d r 2 图卜1 2 组合化学法合成黄酮 f i g u r el - 12t h es y n t h e s i so f f l a v o n ew i t hc o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y 1 0 r g l r g f 洲审呼 第1 章绪论 i i_ 1 4 2 黄烷酮类化合物的合成介绍 1 4 2 1 查尔酮路线 合成黄烷酮的重要方法是2 羟基查尔酮的环化，此法虽古老但经典仍一直沿 用至今。早在1 9 0 8 年时，合成2 一羟基4 一异丙基黄烷酮采用的就是以对异丙基苯甲 醛和苯乙酮为原料，在氢氧化钠的醇溶液中反应而得到目标产物f 2 9 1 。人们对改进 其环化条件作了大量的探索工作，提出了不少新型的环化试剂和方法。基本的合 成路线如下： + 9 洲塑枇o h0 o 图 1 1 3 查尔酮法合成贡烷酮 f i g u r ei 13t h es y n t h e s i so f f l a v a n o n ew i t hc h a l c o n e 2 羟基查尔酮在稀h c i 或稀n a o h 的醇溶液里关环是黄烷酮经典的合成方 法。除此以外，目前最常用的环化方法：l f f n a o a c e t o h 体系f 3 0 1 、d d q d i o x a n e 体 系【3 、k f m e o h 体系【3 2 1 、d b u c h 2 c 1 2 体系1 3 3 】等。 n a o a c e t 0 h 体系： 19 9 6 年李裕林【2 8 】等人合成了e x i g u a n a v 锄o n ek 和( 士) l e a c h i a n o n eg ，采用 n a o a c e t o h 体系，其合成路线如图1 1 4 所示。 蹲 黑龙江大学硕士学位论文 r o ho o ro o ro 1 n a o a c e t o h i 赢赢h h c h o - k o h e t o h o ho 图1 1 4e x i g u a f l a v a n o n ek 和( 士) - l e a c h i a n o n eg 的合成 f i g u r e l 1 4t h es y n t h e s i sf o re x i g u a f l a v a n o n eka n d ( 士) - l e a c h i a n o n eg o h d d q d i o x a n e 体系： 1 9 8 7 年，有2 k 1 2 9 j 手j d d q 氧化2 羟基查尔酮以3 1 3 的产率得到黄烷酮，如 图1 1 5 。 r o o ro d d q d i o x a n e r o o r o ro 图1 1 54 ，5 ，7 三烷氧基黄烷酮酮的合成 o r f i g u r e l 一1 5t h es y n t h e s i sf o r4 。，5 ，7 - t r i a l k o x y f l a v a n o n e k f m e o h 体系： 2 0 0 1 年，y k o t e s w a r ar a o ，c v e n k a t ar a o1 3 0 等人在k f 和甲醇回流条件下合 成了向日葵中半日花酮a 和半日花酮b ，图1 1 6 所示。 - 1 2 第1 章绪论 o h o h 3 c o a c 2 0 h o o h o o h o m e i h 3 c o k 2 c 0 3 ，m e 2 c o k 。h 。e t 。h f h c k f m e o h h 3 c o i - - - - - - - - - - - - - - 一 o o h 图1 1 6 半日花酮的合成 f i g u r e l 一1 6t h es y n t h e s i sf o rh e l i a n t h u s o o h d b u c h 2 c 1 2 体系： 2 0 0 3 年，z a v e dn u r u l a i n ，c h a ow a n r u 1 3 1 1 等人采用d b u c h 2 c 1 2 合成黄烷 酮，如图1 1 7 所示。 c o o m eb n o b n b r ， 。 b n o k 2 c 0 3 ，d m f o b n o b no o b n b n o d b u - - o b nc h 2 c 1 2 h o o ho o b n o b no h 2 0 hp c c - - - - - - - - 0 h 2 c 1 2 b n b r k 2 0 0 3 h m p a o b n o b n 图1 一l73 ，4 ，5 ，5 ，7 五苄氧基黄烷酮的合成 f i g u r e l 一17t h es y n t h e s i sf o r3 ，4 ，5 ：5 ，7 p e n t a b e n z y l o x yf l a v a n o n e 1 3 o b no 黑龙江大学硕士学位论文 除此以外，目前开发了给你更多的环化方法还有，以电化学转变法环化【3 5 】硅 胶催化关环【3 6 】、加热环化【3 7 】、b u n h 2 e t o h 、大孔树, g 旨 a - 2 1 甲醇、光照环化3 引、 n i c l 2 z n k i 体系催化环化【3 9 】等。 1 4 2 2 采用弗里德尔一克拉夫茨反应合成的方法嘲 t i b o r 等蜊在1 9 8 8 年提出以a i c l 3 作催化剂、p o c l 3 做酰化剂，利用弗里德尔 克拉夫茨反应形成苯并吡喃酮的方法，产率为7 9 8 2 。 1 4 2 3 采用k n o e v e n a g ei 缩合和h o e s c h 单酰化合成方法阳1 陈俊杰等人提出以丙二腈和相应的芳香醛、酚为原料合成黄烷酮的改良方法， 通过k n o e v e n a g e l 缩合和h o e s h 单酰基化反应，再经水解、脱羧、关环而直接得到 黄烷酮类化合物。 该方法优点是省去了以往合成中羟基保护的步骤，而且反应操作简单、条件 温和、后处理方便、产率较高( 6 0 ) ，用此法合成的1 0 种黄烷酮化合物均得 到满意结果。然而当芳香醛上的基团具有强供电子共轭效应时，可能会增加氰基 上的电荷密度，从而影响其酰化性能，不能得到预期产物。 在1 9 9 7 年s h a n 等利用取代羟基苯乙酮与硼酸复合物和哌啶苯甲醛的加成物 反应，生成哌啶子基酮，经过消除哌啶生成查尔酮，然后环化生成黄烷酮，如图 1 1 8 所示。 r oo ib h o ，、o h + j b ， r o ho 图1 - 1 8s h a h 合成黄烷酮的方法 f i g u r e l 18t h es y n t h e s i so ff l a v a n o n ew i t hs h a h s 1 4 2 4 采用不对称试剂合成具光学活性的黄烷酮阳1 s o l l a d i e 在1 9 9 9 年提出仿生合成( r ) ( + ) 5 羟基6 羟甲基7 甲氧基8 甲 基黄烷酮，合成路线较长，合成路线是先连接a 环和c 环，再上b 环的方案，如 1 4 第1 章绪论 图1 1 9 所示。 o o m e m e a ： i 1 l d a 。t h f ，4 0 o 饥g 岳d 3 m n 0 2 c h 2 c 1 2 ，7 9 o 八( ) 2 s i l i i c a lg e l c h 2 c 1 2 m o m eo o m eo 1 a i c l 3 ，c h 3 c n 7 5 o g 一，： p t d p h2 h c h o a c o h , h c i ，7 1 m o g 一二 p t d 1 p h m g b r u 2 c u c l 4 ，t h f 一7 2 2 c r o m a t os e p a r a n t i o n 3 a i h gt h f ，h 2 0 ，0 c 3 0 m i n ，4 5 图1 - 1 9 ( r h + ) _ 5 一羟基6 一羟甲基7 - 甲氧基一8 甲基黄烷酮的合成 f i g u r e i 1 9t h es y n t h e i so f ( r h + ) 5 - h y d r o x y 6 一h y d r o x y m e t h y l - 7 - m e t h o x y 一8 一m e t h y lf l a v a n o n e 1 5 论文的设计思想及内容 近几年来，由于金圣草黄素( c h r y s o r i 0 1 ) 有着广泛作用和生理活性，是许多 药用植物的有效成分，但从植物中提取获得的量较少，通过提取分离获得的产品 已远不能满足人们对其的需求。因此对黄酮类化合物合成方法的研究，是一项很 有意义的工作。但现在这类化合物的全合成研究较少，国内并没有关于这类物质 的全合成报道，国外对其有全合成报道，但其产率低，成本高，很难形成工业化， 本论文的研究意义就在于，降低其合成成本，提高其合成产率，使其能够适应工 业化生产，这就是本论文的出发点。所以合成这类化合物具有重要的理论意义和 应用前景。 本论文选取了具有广泛生理活性，金圣草黄素及其衍生物进行全合成研究， 包括以下几方面内容： ( 一) 中间体得合成研究。 黑龙江大学硕士学位论文 ( 二) 金圣草黄素及其衍生物的全合成研究。 ( 三) 白杨素及其衍生物的全合成研究。 第2 章金圣草黄素的合成 2 1 引言 第2 章金圣草黄素的合成 金圣草黄素( c h r y s o r i 0 1 ) ，化学名称：3 一甲氧基4 ，5 ，7 一三羟基黄酮，分子式为 c 1 6 h 1 2 0 6 ，结构式为： h 图2 1 金圣草黄素的结构式 f i g u r e 2 - 1t h es t r u c t u r a lo fc h r y s o r i o l 后莫圣草素( c i t r i f o l i 0 1 ) ，化学名称：3 甲氧基4 ，5 ，7 三羟基黄烷酮，分子式为 c 1 6 h 1 4 0 6 ，结构式为： h h o ho 图2 2 后莫圣草黄素的结构式 f i g u r e 2 - 2t h es t r u c t u r a lo fc i t r i f o l i o l 黄酮类化合物是比较重要的天然有机化合物，它具有多方面的生理活性，是 中药的重要成分之一。人们发现金圣草黄素，具有重要的药理活性，特别是抗过 敏和抗炎活性，但和其他天然产物黄酮类化合物样，天然药物中的低含量，低 提取率，难以满足日益增长的市场需要。所以研究有效、实用的金圣草黄素的合 黑龙江大学硕士学位论文 成方法是相关研究的重点。 根据文献报道，金圣草黄素( c h r y s o r i 0 1 ) 的合成研究，由1 9 5 9 年m of a r o o p 1 4 4 】报道的合成路线是乙酞苯与芳醛在k o h 等强碱作用下缩合而成查耳酮，再氧 化闭环而得，如图2 3 所示。 图2 3m of a r o o p 的合成方法 f i g u r e 2 3t h es y n t h e s i sw a sr e p o r t e db ym of a r o o p 在此法基础上一直有进行改进【4 5 4 8 1 研究报道，但此法操作复杂，反应条件较 难控制，反应收率较低，反应产物不易分离。 2 0 0 4 年蔡小华，胡薇1 4 9 1 ，以间苯三酚为起始原料，通过与乙腈发生h o e s c h 反 应，得到中间体2 ，4 ，6 三羟基苯乙酮，然后在相转移催化剂溴化三乙基苄基铵 ( t e b a ) 存在下，与苯甲酰氯缩合成1 ( 2 ，4 ，6 三羟苯基) 一3 苯基1 ，3 丙二酮，再 经重排和关环反应，得到目标化合物。 h t e b a j h h k 2 c 0 3 e t o e t + c h l c n 。h c i ( g ) z n 图2 4 黄酮的合成方法 f i g u r e 2 - 4t h es y n t h e s i sw a sr e p o r t e db yf l a v o n e 1 8 一 ：； 孓 v b 骄 第2 章金圣草黄素的合成 l e ey 等人【5 0 5 1 1 以2 ，4 ，6 三羟基苯乙酮和3 , 4 。二羟基苯甲醛为起始原料，经甲 氧甲基氯保护，碱性条件下醛酮缩合得查尔酮，再将其在1 2 吡啶中回流条件下氧 化关环，酸性条件下脱保护即得目标产物 关于金圣草黄素( c h r y s o r i 0 1 ) 及其衍生物合成策略的设计，以查尔酮为主体 构架逆合成分析，如图2 4 所示。 到 h v o h h c l o c h c 6 图2 4 金圣草黄素的逆合成分析 f i g u r e 2 - 4t h ec o n v e r s es y n t h e s i sf o rc h r y s o r i o l 从逆合成路线来看，第一条合成路线参考蔡小华，胡薇的合成路线原料简单， 合成工艺较简单，所以采用第一条路线。第二条路线参n m of a r o o p 的合成路线， 曾经多次实验制备中间体，但都没有实现一个好的效果，得到的产率都较低。 铋瞄 黑龙江大学硕士学位论文 2 2 化学试剂、仪器型号及测试条件 2 2 1 化学试剂 l乙腈色谱纯天津市科密欧化学试剂有限公司 2 无水碳酸钾分析纯北京化工厂 3 苄基氯分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司 4 2 ，4 ，6 三羟基苯乙酮 工业品徐州瑞赛科技有限公司 5 二氯甲烷分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司 6 甲醇分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司 7 2 丁酮分析纯天津市瑞金特化学品有限公司 8 碘分析纯北京化工厂 9 浓盐酸分析纯莱阳双双化工厂 1 0二甲基亚砜分析纯天津凯通化学试剂有限公司 1 1 乙酸乙酯分析纯天津市永大化学试剂有限公司 1 2苯分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司 1 3 石油醚分析纯天津市瑞金特化学试剂有限公司 1 4 乙醇分析纯天津市永大化学试剂有限公司 1 5浓硫酸分析纯北京益利精细化学品有限公司 1 6p d c 工业品辽宁阜新三宝化学有限公司 1 7氢氧化钾分析纯哈尔滨市新春化学试剂厂 l8 乙酸钠分析纯哈尔滨新春化工厂 1 9香兰素工业品 滕州市悟通香料有限公司 2 2 2 仪器型号及测试条件 i 数字显示显微熔点测定仪，一4 ，北京泰克仪器有限公司；p e d s c 一7 差示扫 描量热仪 第2 章金圣草黄素的合成 i i 傅里叶变换红外光谱仪，美国p e 公司，室温，溴化钾压片 i i i 高效液相色谱仪，l c 1 0 a v p ，日本岛津，不锈钢c 1 8 色谱柱，4 6 x 2 5 0 m m 粒 径5 1 2 m 测试条件：流动相：乙腈：水：磷酸= 8 0 ：2 0 ：0 4 ，流速：1 0m l m