（生药学专业论文）锡类含片的药学初步研究.pdf

l 独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已注明引用的内容以外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式 标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期。卞 j 丫一 ， i j 、，lr蚓 锡类含片的药学初步研究 p r e l i m i n a r yp h a r m a c e u t i c a lr e s e a r c ho n x i l e i b u c c a l t a b l e t s 姓 2 0 0 7 年6 月 1 摘要 摘要 复发性口腔溃疡( r e c u r r e n t a p t h o u su l c e r ) ，中医常将其称为“口疮”，是常 见的一种口腔黏膜疾病，是常引起口腔黏膜疼痛性的、单发或多发性的浅表性溃 疡，病因尚不清楚。锡类散为金匮翼为引张瑞符方，后为王士雄在温热经 纬中收载，原名烂喉丹痧方，由青黛、冰片、珍珠、牛黄( 为人工牛黄，下同) 、 壁钱、人指甲、象牙屑组成。方中青黛为君药，泻热利咽，凉血止痛；牛黄、冰 片为臣药，二者清热解毒消肿；珍珠、象牙屑、人指甲为佐药，助青黛捕毒清热， 化腐生肌；壁前炭为使药，清热解毒，凉血止痛。但散剂给药方式不便，难以适 应现代的生活节奏，并且由于其特殊的气味难以被接受，不便于包装、储存，且 方中冰片极易升华，所以逐渐被其他药物所取代。 本文系统的研究了脂溶性的青黛醇提物中固体分散体的制备，以及药材的超 细粉碎，旨在提高其主要活性物质的体外溶出度，并研究了锡类含片的制备工艺、 质量标准、初步稳定性，主要内容和结果如下： 1 、建立了方中君药主要成分靛玉红的h p l c 含量测定方法，考察了不同增 溶方法对其溶解度的影响；对其稳定性影响因素进行了初步的考察，包括强光、 高热和高湿条件下青黛醇提物固体的稳定性，以及青黛醇提物在有机溶液的中的 光、热稳定性。结果表明方中靛玉红的溶解度只有0 0 1 7ug m l ，表面活性剂和 其他增溶物质均可提高其在水中的溶解度，但种类不同，影响效果也有差异。其 稳定性研究表明强光、高热和高湿条件下原料固体比较稳，提取物的有机溶液在 强光、高热条件下也比较稳定。 2 、分别用辅料聚乙烯吡咯烷酮( k 3 0 ) 、聚乙二醇4 0 0 0 、聚乙二醇6 0 0 0 和 泊洛沙姆f 6 8 ，分别采用了共沉淀法、熔融法、溶剂熔融法制备了青黛脂溶性 提取物的固体分散体，并以靛玉红的溶出为指标对其进行了体外评价。最终确定 了以聚乙烯吡咯烷酮( k 3 0 ) 为辅料，以共沉淀法来制备青黛脂溶性提取物固体 分散体( s o l i dd i s p e r s i o n so fl i p o p h i l i ci n d i g oe x t r a c t s 简称为青黛提取物s d s ) 。 对药物与辅料的配比研究结果显示，靛玉红的溶出随p v pk 3 0 的比例而上升， 但增加幅度逐渐变缓。从药物溶出增加幅度，以及常规剂量考虑，最终确定了比 i rr： 江苏 例为提取物：聚乙烯吡咯烷酮 4 、研究了锡类含片的制备工艺。以感官评价为标准选择了木糖醇、奶粉、 薄荷脑为含片矫味剂；通过对辅料的吸水性能研究以及空白压片后的外观、口感， 选择了甘露醇、a 乳糖、蔗糖作为填充剂。采用了正交试验对辅料的比例进行 了优选，确定了甘露醇用量3 0 、c i 乳糖用量3 0 、薄荷脑的用量为1 5 ；对 压片前的制粒工艺进行了研究，粘合剂为5 p v p 无水乙醇溶液，颗粒大小为2 0 目，干燥条件为红外线干燥0 7 5 h ，确定了对助流剂进行了筛选，选择了硬脂酸 镁为胶囊的助流剂，其用量为1 5 。测定了制粒后颗粒的堆密度为0 6 2 9 m l ， 临界相对湿度为5 0 。 5 、制定了锡类含片的质量标准，分别对含片中的青黛、牛黄、冰片采用薄 层色谱进行了定性鉴别。对其主要成分靛玉红用高效液相色谱法进行测定，根据 结果确定其中靛玉红标示量为0 1 m g ，对靛玉红含量均匀度进行了测定，结果符 合规定。以靛玉红的溶出为条件研究了含片的体外溶出情况。 6 、进行了初步稳定性的考察，经过高温、高湿、强光照射进行了试验，本 品的性状、鉴别、检查和含量均符合指标。 关键词：复发性v i 腔溃疡，含片，锡类散，固体分散体，质量标准，稳定性，靛 玉红 芒 ，一 a b s t r a c t a b s t r a c t r c u r r e n ta p h t h o u su l c e r a t i o n ，n a m e d “k o uc h u a n g i nt r a d i t i o n a lc h i n e s e s c r i p t u r e ，i sa m o n gc o m m o no r a lm u c o s a ll e s i o n s i nt h eg e n e r a lp o p u l a t i o n t h e u l c e r s ，w h i c hu s u a l l yo c c u rc a nc a u s ec o n s i d e r a b l ep a i n ，a r es i n g l eo rm u l t i p l e g e n e r a t i n go nt h es u r f a c eo fo r a lm u c o s a t h ec a u s eo fr c u r r e n ta p h t h o u su l c e r a t i o n i su n r e v e a l e du n t i lt o d a y x i l e i ，w h i c hi si n c l u d e di nt h ej i n gk u iy in o w ，w a s c i t e db yt h ea u t h o rf r o m z h a n gr u i f u sp r e s c r i p t i o n ，a n di t sf o r m e rc a l l e dt a n h e d a n s h ap r e s c r i p t i o n t h i sp r e s c r i p t i o nc o n s i s to fn a t u r a li n d i g o ，b r o n e o l u m s y n t h e t i c u m ，m a r g a r i t a ，c a l c u l u sb o v i s ，a s ho f g o s s a m e ru r o c t e a e ，u n g u 西 h o m i n i sa n di v o r yp o w d e r s i nt h i sp r e s c r i p t i o n ，n a t u r a li n d i g oi sp r i n c i p a ld r u g ， w h i c hs e r v et or u s hd o w nt h eh e a t - e v i la n dp r o t e c tt h et h r o a t ，r e l i e v ep a i na n d u n c o m f o r t a b l eh o tf e e l i n g s b r o n e o l u ms y n t h e t i c u ma n dc a l c u l u sb o v i sa r ea s s i s t a n t d r u g s ，w h i c hh e l pc l e a ra w a yt h eh e a t - e v i l ，e x p e ls u p e r f i c i a le v i l sa n dd e t u m e s c e n c e m a r g a r i t a ，u n g u i sh o m i n i sa n di v o r yp o w d e r sa r ea d j u v a n td r u gu s e dt oe n h a n c et h e c a p a b i l i t yo fn a t u r a li n d i g ot oc l e a ra w a yt h eh e a t - e v i la n dt o x i n ，p r o m o t eh e a l i n g w o u n d sa n dr e m o v et h en e c r o s i st i s s u e sf r o mn o r m a lb o d y a n df i n a l l yt h ea s ho f g o s s a m e ru r o c t e a ei sg u i d i n gd r u gt oc l e a ra w a yt h eh e a t e v i l ，e x p e ls u p e r f i c i a le v i l s ， r e l i e v ep a i na n du n c o m f o r t a b l eh o tf e e l i n g s a p r e l i m i n a r ys t u d yo fp r e p a r a t i o no fs o l i dd i s p e r s i o n so fl i p o p h i l i ci n d i g o e x t r a c t sa n ds u p e r f i n es m a s h i n go fm e d i c a lr o u g hm a t e r i a li no r d e rt oi n c r e a s et h e d i s s o l u t i o no fd r u g si nv i t r oa n dt h ea b s o r p t i o ni nv i v o a l s ot h es t u d yo fx i l e i b u c c a lt a b l e t sh a sb e e nc a r d e do u ti nt e r m so f p r e p a r a t i o nt e c h n i c s ，q u a l i t yc o n t r o la s w e l la ss t a b i l i t y a n dt h em a i nc o n t e n t sa n do u t c o m e sa r et ob ed e m o n s t r a t e da s f o l l o w s 1 m e t h o d so fd e t e r m i n a t i o no fi n d i r u b i n ，t h em a i n c o m p o n e n ti nn a t u r a l i n d i g o ，w e r ee s t a b l i s h e d ，r e s p e c t i v e l y t h ei n f l u e n c eo fd i f f e r e n ts u r f a c t a n t sa n d s o l u b i l i z i n ga g e n t si nw a t e rw e r es t u d i e d i n f l u e n c i a lf a c t o r st os t a b i l i t yo fi n d i r u b i n ， i n c l u d i n gt h es t a b i l i t yo fs o l i dm a t e r i a l su n d e rt h ec o n d i t i o no fh i g l ll i g h t ，h i 曲 t e m p e r a t u r ea n dh i g hh u m i d i t yw e r ei n i t i a ls t u d i e d a n dt h es t a b i l i t yo fo r g a n i c s o l u t i o nu n d e rh i g h l i g h ta n dh i g ht e m p e r a t u r ew e r ea l s oc a r d e do n t h er e s u l t s s h o w e dt h a tt h ed i s s o l u t i o no fi n d i r u b i ni nw a t e ri so n l y0 0 1 71 tg m la n ds u r f a c t a n t s a n d s o l u b i l i z i n ga g e n t sc a ni m p r o v et h ed i s s o l u t i o ns i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n ti m p r o v e n t e f f e c t sb yd i f f e r e n ts o l u b i l i z i n ga g e n t s c o n t e n t so fi n d i r u b i nh a dn om a r k e d l y i i i 江苏大学硕士学位论文 c h a n g e s a f t e re x p o s e dt oh i g hl i g h t ，h i g ht e m p e r a t u r ea n dh i g hh u m i d i t yf o rt e nd a y s a n di n d i r u b i no r g a n i cs o l u t i o na l s os h o wn om a r k e d l yc h a n g e si nt h es a m ec o n d i t i o n s a b o v e m e n t i o n e d 2 s o l i dd i s p e r s i o n so f l i p o p h i l i ci n d i g oe x t r a c t s ( i n d i g oe x t r a c t ss d s ) w e r e p r e p a r e db yf u s i o nm e t h o d ，s o l v e n t f u s i o nm e t h o da n ds o l v e n tc o e v a p o r a t i o n s m e t h o d ，a n dd u r i n gt h ec o u r s ep v pk - 3 0 ，p e g - 4 0 0 0 ，p e g - 6 0 0 0a n dp o l o x a m e rf 6 8 w e r eu s e d a c c o r d i n gt h ed i s s o l u t i o ni nv i t r o ，i n d i g oe x t r a c t ss d sw e r ef i n a l l y d e c i d e dt ob ep r e p a r e db ys o l v e n tc o e v a p o r a t i o n sm e t h o du s i n gp v pk - 3 0 r e s u l t so f d i s s o l u t i o no fi n d i g oe x t r a c t ss d sf o rd i f f e r e n tr a t i oo fi n d i r u b i nt op v pk - 3 0s h o w e d t h a tt h ep e r c e n t a g eo fp v pk - 3 0r a i s e dt h ep e r c e n t a g eo fd i s s o l u t i o nw o u l da l s o r a i s e , b u tt h er a i s i n gs p e e do ft h ed i s s o l u t i o nw a sm u c hs l o w l yt h a nt h a to fp e r c e n t a g e o fp v pk 3 0a n d1 ：9o ft h er a t i oo fi n d i r u b i nt op v pk - 3 0w a sd e c i d e db yc o n s i d e r i n g t h er a i s i n ga m p l i t u d eo fd i s s o l u t i o nb yr a i s i n gr a t eo fp v pk - 3 0a n dt h ec o n v e n t i o n a l r e c o m m e n d e dd o s a g eo fi n d i r u b i n r e s u l t so fi n i t i a ls t a b i l i t ys t u d ys h o w e du n d e rt h e c o n d i t i o no fs h o w e du n d e rt h ec o n d i t i o no fh i g hl i g h t ，h i g ht e m p e r a t u r ea n dh i g h h u m i d i t yi n d i g oe x t r a c t ss d sk e p ts t a b i l i t yf o rt e nd a y s a n dt h ed i s s o l u t i o no fi n d i g o e x t r a c t ss d sa l s ok e p ts t a b i l i t yw h e ne x p o s e dt oh i g hl i g h t ，h i g ht e m p e r a t u r ef o rt e n d a y sw h i l ed i s s o l u t i o n l e v e l so fi n d i r u b i nd e c r e a s e du n d e rt h e h i g hh u m i d i t y c o n d i t i o n s 3 t h et e c h n i c a lp a r a m e t e r so fs u p e r f m es m a s h i n gw e r ee s t a b l i s h e da c c o r d i n gt o t h ei n i t i a ls t u d i e so fa n a l y z i n gt h ek i n e t i c so fp l a n e t a r yb a l lm i l l i n ga n dt h eb e h a v i o r w h e ni v o r yp o w d e r sw e r eg r i n d i n g a c c o r d i n gt ot h er e s u l t ，t e c h n i c a lp a r a m e t e r so f s u p e r f m es m a s h i n gw e r ef m a l l yo b t a i n e d ：3 0 o ff i l l i n gr a t e ，4 0 0 r m i n r o t a t es p e e d a n d 1 0 hg r i n d i n gt i m e a n ds o m ep o w d e rt e c h n o l o g yp a r a m e t e r so fs u p e r f i n e p o w d e r sw e r em e a s u r e d f i n a l l y ，t h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nc a l c u l u sb o v i s ，n a t u r a l i n d i g ow i t ha d j u v a n t sw e r ei n v e s t i g a t e dt h r o u g ht l cm e t h o d s 4 p r e p a r a t i o nt e c h n i c so ft h eb u c c a lt a b l e t sh a v eb e e ns t u d i e d t h ec o r r e c t a n t s w e r ef i n a l l yd e c i d e dt ou s i n gx y l i t o l ，m i l kp o w d e ra n dm e n t h o la c c o r d i n gt ot h e r e s u l to ft h es e n s e o r g a n se v a l u a t i o nm e t h o d s o nt h eb a s i so ft h et e s to fw a t e ru p t a k e k i n e t i c sa n dt h ea p p e a r a n c ea n dt a s t eo ft h eb l a n kt a b l e t su s i n g 、) l ，i t hv a r i e sa d j u v a n t s ， m a n n i t o l ，q l a c t o s ea n ds u g a rw e r ec h o s e na sf i l l e r s t h et e c h n i c a lp r o c e s so f g r a n u l a t i o nw a ss c r e e n e dt h r o u g ho r t h o g o n a l t e s t st h a tt h eo p t i m u mg r a n u l a t e c o n d i t i o n sw e r ef i n a l l yd e t e r m i n e dt h a tt h eb u c c a lt a b l e t sw e r em a i n l yc o m p o s e do f 3 0 q - l a c t o s e ，3 0 m a n n i t o la n d1 5 m e n t h 0 1 t h r o u g ht h es t u d i e s ，t h eb e s t g r a n u l a t et e c h n i q u e sp a r a m e t e r sw a sc o n s i d e ra su s i n gv 5 p v pa l c o h o ls o l u t i o na s i v l 卜 a b s t r a c t b o n d i n ga g e n t ；t h es i z eo fp a r t i c l ew a s2 0m e s h e s ；t h em o i s tp a r t i c l ew a sd r i e db y i n f r a r e dd r y e rf o r0 7 5 h t h et e s t sa l s os e l e c t e dm a g n e s i u ms t e a r a t ea st h eg l i d a n to f c a p s u l ew h o s ed o s a g ew a s1 5 1 1 l eb u l kd e n s i t yo fp a r t i c l ew a s0 6 2 9 m l ， r e l a t i v e l yc r i t i c a lh u m i d i t yw a s5 0 5 t h eq u a l i t ys t a n d a r do ft h eb u c c a lt a b l e t sh a v ea l s ob e e ne s t a b l i s h e d t h e e l e m e n t so fn a t u r a li n d i g o ，c a l c u l u sb o v i sa n db r o n e o l u ms y n t h e t i c u mw e r e i d e n t i f i e db ym e a n so ft l c i n d i r u b i na n db r o n e o l u ms y n t h e t i c u mw e r ed e t e r m i n e d b v 耶l ca n dg c t h el a b e l e da m o u n to fi n d i r u b i nh a v e b e e nd e c i d e dt ob e0 1 m g a n d p e rb u c c a lt a b l e t s t h ed i s s o l u t i o no fc a p s u l ew a sd e t e r m i n e di nv i t r o 6 t h ep r e l i m i n a r ys t a b i l i t yo fx i l e ib u c c a lt a b l e t sw a ss t u d i e di nt h et e s tw i t l l c o n d i t i o n so fh i g ht e m p e r a t u r e ，h i g hm o i s t u r ea n de x p o s u r et oh e a v yl i g h tw h i c h l a s t e df o rt e nd a y sw i t ha c c e l e r a t i o n t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a tt h ec h a r a c t e r ， i d e n t i f i c a t i o n ，d e t e c t i o n ，c o n t e n td e t e r m i n a t i o n a n dh y g i e n i c q u a l i t y r e m a i n e d u n c h a n g e d i ts h o w e dt h a tt h eq u a l i t yo fx i l e ib u c c a lt a b l e t sw a ss t a b l e k e y w o r d s ：r c u r r e n ta p h t h o u su l c e r a t i o n ，b u c c a lt a b l e t s ，x i l e is a n ，s o l i dd e p e r s i o n s ，q u a l i t y s t a n d a r d ，s t a b i l i t y ，i n d i r u b i n v 4 卜 江苏大学硕士学位论文 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 第一章绪论1 1 1 研究目的和内容1 1 2 复发性口腔溃疡的临床表现一1 1 3 复发性口腔溃疡的病因1 1 3 1 免疫学因素2 1 3 2 遗传因素3 1 3 3 系统性疾病3 1 3 4 环境因素3 1 3 5 感染因素3 1 3 6 其他凶素4 1 4 复发性口腔溃疡的祖国医学研究4 1 5 复发性口腔溃疡的治疗。4 1 5 1 西医治疗4 1 5 2 中医治疗6 1 6 锡类散处方及文献考证6 1 6 1 处方组成及方解6 1 6 2 处方中主要药物的研究情况7 1 7 总体研究方案及技术路线9 1 7 1 总体方案研究9 1 7 2 总体技术路线9 第二章青黛的提取及提取物稳定性的考察1 5 2 1 、仪器与材料1 5 2 1 1 仪器1 5 2 1 2 材料1 5 2 2 靛玉红h p l c 分析方法的确立1 6 2 2 1 试验方法1 6 2 2 2 结果1 7 2 3 靛玉红紫外双波长分光光度法的标准曲线的确立1 9 2 3 1 试验方法1 9 2 3 2 结果2 0 2 4 青黛的提取2 1 2 4 1 试验方法2 1 2 4 2 试验结果2 2 2 5 靛玉红在水中的溶解度以及表面活性剂对其溶解度的影响2 2 2 5 1 试验方法2 2 2 5 2 结果2 2 2 6 青黛醇提物稳定性的初步研究2 3 v i 目录 2 6 1 试验方法2 3 2 6 2 试验结果2 3 2 7 青黛醇提物在有机溶液中的稳定性考察2 4 2 7 1 试验方法2 4 2 7 2 结果2 4 2 8 本章小结2 5 第三章青黛醇提物固体分散体的制备以及体外评价2 7 3 1 仪器与材料。2 7 3 1 1 仪器2 7 3 1 2 材料2 7 3 2 固体分散体辅料与制备方法的试验研究2 8 3 2 1 固体分散体的制备方法2 8 3 2 2 固体分散体体外溶出度的测定2 9 3 2 3 结果2 9 3 3 固体分散体药物一辅料比例的试验研究3 1 3 3 1 试验方法3 1 3 3 2 试验结果3 l 3 4 青黛醇提物- p v p ( k - 3 0 ) 固体分散体稳定性的考察3 1 3 4 1 高温、高湿、强光对青黛醇提物固体分散体溶出度的影响3 1 3 4 2 高温、高湿、强光对固体分散体中药物稳定性的影响3 3 3 5 本章小结3 4 第四章药材的微粉化与处方前设计3 6 4 1 仪器与材料3 6 4 1 1 仪器3 6 4 1 2 材料3 6 4 2 象牙屑超细粉碎的初步研究。3 7 4 2 1 象牙屑的超细粉碎方法。3 8 4 2 2 药材粉体粒度分布的测定方法3 8 4 2 3 药材粉体的关键评价指标3 9 4 2 4 转速对象牙屑超细粉碎效果的影响3 9 4 2 5 研磨时间对象牙屑超细粉碎效果的影响3 9 4 2 6 装样率对象牙屑超细粉碎效果的影响3 9 4 2 7 象牙屑超细粉碎3 9 4 3 药材超细粉体的制备以及粉体学基本性质的测定。4 2 4 3 1 药材超细粉体的制备4 2 4 3 2 粒子的形态与分布4 2 4 3 3 堆密度的测定。4 5 4 3 4 超细粉体的休止角的测定4 6 4 2 3 冰片的粉体制备工艺与粉体学研究4 6 4 4 冰片的粉体制备方法4 6 4 4 1 冰片的粒度分布4 7 4 4 2 冰片的休止角的测定4 7 4 4 3 微粉硅胶用量对冰片细粉流动性的影响4 7 4 4 4 试验结果4 7 i 卜 叫 江苏大学硕士学位论文 4 5 药物与辅料的相互作用4 7 4 6 本章小结4 9 第五章锡类含片的制备5 1 5 1 仪器与材料5 1 5 1 1 ，c 艾暑导5 l 5 1 2 材料5 1 5 2 辅料吸水性的试验研究5 2 5 2 1 辅料吸水特性的考察方法：5 2 5 2 2 辅料吸水特性的试验结果5 2 5 3 辅料的溶解性能测定5 3 5 3 1 辅料的溶解性能测定方法5 3 5 3 2 辅料的溶解性能测定结果5 3 5 4 矫味剂的选择5 4 5 4 1 样品的制备。5 4 5 4 2 口感的评价标准5 4 5 5 成型工艺的研究5 5 5 5 1 填充剂的选择。5 5 5 5 2 处方的优选。5 5 5 5 3 制粒工艺的研究。5 8 5 5 4 制粒工艺中颗粒中间体的性质测定5 9 5 5 5 包衣6 2 5 6 本章小结6 2 第六章锡类含片的质量标准研究6 4 6 1 原料药材的质量标准6 4 6 1 1 牛黄6 4 6 1 2 冰片6 4 6 1 3 青黛6 4 6 1 4 珍珠粉6 5 6 1 5 象牙屑6 5 6 2 辅料的质量标准。6 5 6 2 1 孚l 糖6 5 6 2 2 蔗糖6 5 6 2 3 甘露醇6 5 6 3 锡类含片的定性鉴别研究6 6 6 3 1 仪器、试剂与材料6 6 6 3 2 青黛的薄层鉴别法6 6 6 3 3 牛黄的薄层鉴别法6 7 6 3 2 冰片的薄层鉴别法6 8 6 4 锡类含片的有效成分含量测定的研究6 9 6 4 1 仪器、试剂与材料6 9 6 4 2 靛玉红含量测定7 0 6 5 锡类含片中靛玉红的溶出度测定7 5 6 5 1 仪器与材料7 5 6 5 2 溶出介质的选择7 5 v 目录 6 5 3 转速对溶出度的影响7 6 6 5 4 溶出曲线的绘制7 6 6 5 5 体外溶出度曲线的拟合7 7 6 5 锡类含片质量标准( 草案) 8 0 6 5 本章小结8 0 第七章锡类含片稳定性研究8 2 7 1 仪器、试剂与材料8 2 7 2 检查项目。- 8 2 7 3 试验方法8 2 7 3 1 影响因素试验8 2 7 4 试验结果8 3 7 4 1 影响因素试验结果8 3 7 5 本章