利尿药及脱水药.ppt

利尿药及脱水药DiureticsandDehydrantAgents,第一节利尿药,定义:选择性作用于肾脏,增加电解质及水排泄,使尿量增多的药物。临床应用：主要用于治疗水肿。也可用于高血压、肾结石尿崩症、高钙血症的治疗；加速毒物的排泄等。,水肿,水肿的类型：肝性水肿心性水肿肾性水肿,一、利尿药作用的生理学基础尿液的形成过程：*肾小球滤过，*肾小管、集合管的重吸收*肾小管、集合管的分泌,肾髓质、肾皮质、肾单位,(一)肾小球正常人原尿量180L/日，终尿量12L/日99%原尿被肾小管再吸收,?,近曲小管髓袢远曲小管集合管,(二)肾小管,CA,近曲小管,皮质,髓质,降支,髓袢,升支粗段,CA,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸呋塞米,噻嗪类,螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶,髄质高渗,肾小管的重吸收与药物作用部位,20305080,30406090,100,100,逆流交换模式图,H2O,H2O,H2O,H2O,Na+,H2O,NaCl,NaCl,NaCl,Na+,2Cl-,K+,皮质,内髓,外髓,H2O,NaCl,尿素,尿素,尿素,尿素,浓缩,浓缩,稀释,1.近曲小管,通过Na+-K+-ATP酶和H+-Na+交换子再吸收原尿中的Na+-65%-70%。抑制碳酸酐酶（CA）使H+减少，H+-Na+交换降低；但由于以下各段对Na+的再吸收代偿性增多，所以抑制此段的Na+的再吸收并不能产生明显的利尿效果故称低效能利尿药。,Proximaltubule,Lumenurine,Interstitiumblood,ATP,Na+,Na+,HCO3-,H+,Na+,Cl-,K+,H+,HCO3-,H2CO3,HCO3-+,H2CO3,H2O+CO2,CO2+H2O,CA,CA,CAcarbonicanhydrase,Proximaltubule,Base,2.髓袢升支粗段髓质和皮质部再吸收原尿中约30%-35%Na+,依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向转运子。,此段对水不通透，随着NaCl的再吸收，原尿渗透压逐渐降低稀释功能；,在细胞内的K+扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收。,转运到髓质间液中的NaCl在逆流倍增机制的作用下，与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时，在高渗区在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收浓缩功能。作用于髓袢升支粗段髓质和皮质部的药物影响尿液形成的稀释和浓缩功能利尿作用强。,3.远曲小管远曲小管近端再吸收原尿Na+10%，通过Na+-2Cl-共转运子。氢氯噻嗪的作用部位，产生中度的利尿作用。Ca2+被重吸收。,Distalconvolutedtubule,Lumenurine,Interstitiumblood,ATP,Na+,K+,Cl-,Cl-,Na+,K+,BasolateralCl-channels,Ca2+,Ca2+,Na+,4.集合管远曲小管远端和集合管再吸收原尿Na+的2%-5%，通过顶质膜侧分离的通道转运Na+和排出K+，Na+再通过基侧膜Na+-K+-ATP酶进入血循环作用此部位的药物称保钾利尿药。,Na+channelinhibitors,Spironolactone,利尿药效能和作用部位分三类：,高效能利尿药：呋塞米、依他尼酸,中效能利尿药：氢氯噻嗪、氢氟噻嗪,低效能利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶,二、常用利尿药,（一）高效能利尿药（袢利尿药）呋噻米furosemide（速尿，呋喃苯胺酸），依他尼酸ethacrynicacid（利尿酸），布美他尼bumetanide，托拉塞米torsemide,呋噻米,布美他尼,体内过程,显效快（呋噻米口服30分，静注10分钟），t1h，肾功不全可延长10h，66%以原形从尿中排出；排泄快，不易引起蓄积中毒。,药理作用,1、利尿作用：迅速、强大，持续时间短。*使肾小管对Na+的重吸收降低约20左右，持续给予大剂量可使成人24h排尿50-60L。,作用机制：,作用部位：髓袢升支粗段，抑制Na+-K+-2Cl-共转运子-尿中Na+、K+、Cl-排出稀释功能；髓质高渗压-浓缩功能-水重吸收K+的重吸收管腔膜正电位Mg2+、Ca2+再吸收；,输送到远曲小管和集合管的Na+，又促进K+-Na+交换K+排出；大剂量抑制近曲小管碳酸酐酶，HCO3-排出最终排出大量低渗尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+随尿排出。,*直接扩张血管床影响血流动力学，对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血；,*降低肾血管阻力，增加肾血流量,*促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用。,2、扩血管,Fig.Tubulartransportsystemsofdiureticsanddehydrants,临床应用1.严重水肿心、肝、肾性水肿的治疗；布美他尼的作用强度呋噻米4050倍，要代替呋噻米治疗严重水肿。2.急性肺水肿和脑水肿利尿血容量及细胞外液回心血量扩张静脉回心血量肺水肿减轻；利尿血液浓缩血浆渗透压减轻脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。,3.急慢性肾功能衰竭：急性肾衰时，尿量和K+排出，减少肾小管的委缩和坏死。4.高钙血症，高血压危象的辅助治疗。5.加速毒物排泄。,不良反应I.水电解质紊乱低血容量，低血钠，低氯性碱中毒，低钾血症。低钾可增加强心苷的心脏毒性，在晚期肝硬化者易诱发肝昏迷。注意补钾和合用留钾利尿药。,肝昏迷的原因：当血钾低时，细胞内的K+向细胞外移动，细胞外的H+进入细胞内，细胞外低H+，此时NH3NH4反应进行障碍，血氨，肝功正常时血氨转化为尿素排出，肝功低下时，氨的转化，氨通过血脑屏障进入脑组织，影响ATP合成能量昏迷。,2.耳毒性耳鸣、听力下降或暂时性耳聋。肾功不全或应用其他耳毒性药物时易发生。3.高尿酸血症呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少；同时细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加，导致高尿酸血症而诱发痛风。4.其他消化道症状，白细胞、血小板减少，过敏反应（皮疹、嗜酸细胞增多、间质性肾炎等）。,高效能利尿药,作用原理、药理作用,抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共转运子,肾稀释、浓缩功能破坏,K+Na+Cl-Ca2+Mg2+排出,可能促进前列腺素的合成,高效能利尿药,药理作用、临床应用,抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共转运子,肾稀释、浓缩功能破坏,急性肺水肿,治疗,高效能利尿药,不良反应,耳毒性,其他,“四低一高”,胃肠道反应过敏反应,（二）中效能利尿药,噻嗪类：氯噻嗪chlorothiazide氢氯噻嗪hydrochlorothiazide氢氟噻嗪hydroflumethiazide卞氟噻嗪bendroflumethiazide环戊噻嗪cyclopenthiazide氯噻酮chlortalidon吲哒帕胺indapamide美托拉宗metolazone,体内过程,口服吸收迅速，1-2小时起效，4-6小时血药浓度达高峰，3-6小时排出体外。,药理作用1.利尿作用增加NaCl和水的排出，温和持久。作用部位:远曲小管近端,作用机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收。远曲小管Na+，促进K+-Na+交换，排出Na+、K+、Cl-增多；,轻度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略增加；促进基质膜Na+-Ca2+交换Ca2+重吸收，减少尿钙含量。促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用。,Fig.Tubulartransportsystemsofdiureticsanddehydrants,2.抗利尿作用明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴；机制不明。3.降压作用早期通过利尿作用；长期应用通过扩血管效应。,临床应用1.水肿轻、中度心脏性水肿，轻度肾功能损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内酯；2.高血压基础降压药；3.尿崩症4.特发性高尿钙伴有肾结石者。,不良反应1.电解质紊乱低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症；2.高尿酸血症细胞容量减少致使近曲小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。3.代谢变化高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清胆固醇和LDL-cho，并伴有HDL的减少。4.过敏反应皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少。胃肠道反应。,氯噻酮口服后吸收和排泄均慢，利尿作用持久，可达4860h，较少引起低血钾。可致畸胎和死胎，固孕妇和哺乳期妇女禁用。,中效能利尿药,作用原理、药理作用、临床应用,抑制远曲小管近端Na+/Cl-共转运子,促进PTH的作用,抑制碳酸酐酶,降压,抗利尿,中效能利尿药,不良反应,过敏反应,低钾血症低血容量低钠血症低氯性碱中毒,“四低三高”,（三）低效能利尿药作用弱，少单用，一般不作首选。包括保钾利尿药和碳酸酐酶抑制药。醛固酮受体拮抗药螺内酯保钾利尿药Na+通道阻滞药氨苯蝶啶阿米洛利碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺,螺内酯spironolactone（安体舒通antisterone）其化学结构与醛固酮相似药理作用是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少留钾利尿药。特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力最低，作用弱、显效慢、持续长。,临床应用1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿；2.充血性心力衰竭。3.低钾血症的预防,不良反应,轻，少数有头痛、困倦、精神紊乱；久用可致高血钾，尤其在肾功不良时；性激素样副作用，如男子乳腺发育，妇女多毛症等。,氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）药理作用相同。作用于远曲小管末端和集合管，阻滞钠通道而减少对Na+的再吸收，又因Na+的减少使管腔的负电位降低，使K+分泌的驱动力，产生了排钠保钾的利尿作用留钾利尿药。通常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。,低效能利尿药,螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比较,乙酰唑胺acetazolamide（醋唑磺胺diamox）作用及机制抑制碳酸酐酶H+和H+-Na+交换，Na+、水和重碳酸盐排出利尿，很弱。抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成，降低眼内压。用于青光眼和脑水肿的治疗。,乙酰唑胺(acetazolamide，醋唑磺胺),作用机制,抑制碳酸酐酶的活性，HCO3-的排出，K+的排出,作用,利尿,临床应用,青光眼,减少房水和脑脊液的生成,碱化尿液,急性高山病,其他,第二节脱水药osmoticdiuretics渗透性利尿药,甘露醇(mannitol)山梨醇(sorbitol)葡萄糖(hypertonicglucosesolution),共同特点：静注后不易通过毛细血管进入组织；易经肾小球滤过；不被或少被肾小管重吸收；在肾小管几乎不代谢；除脱水、利尿外，无其它明显药理作用。,甘露醇mannitol（20%高渗液）药理作用1.脱水作用迅速提高血浆渗透压组织间的水分向血浆转移2.利尿作用组织脱水血容量及肾小球滤过率在肾小管中几乎不吸收原尿渗透压使近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收抑制髓袢升支再吸收Na+髓质高渗区的渗透压抑制集合管对水的再吸收。,临床应用1.脑水肿、青光眼降低颅内压的首选药；2.预防急性肾功能衰竭脱水可减轻肾间质水肿；阻滞水分在肾小管的再吸收，维持足够的尿量，稀释有害物质，保护肾小管免于坏死。不良反应少，注射过快有一过性头痛，旋晕，视力模糊，CHF患者可增加心脏负荷，禁用。,山梨醇sorbitol（25%高渗液）作用同mannitol，因在肝内转化为糖元作用较弱。葡萄糖glucose（50%高渗液静注）可部分从血管弥散进入组织中，并易被代谢，故作用弱不持久。用于脑水肿和急性肺水肿。Glucose可进入脑脊液使颅内压回升引起“反跳”，与mannitol交替应用。尿素urea作用同sorbitol，作用快而强，持续时间短，也有反跳，需加用其他脱水药。,脱水药的作用、应用及禁忌症,20甘露醇,（高浓度大剂量快速静注）,利尿药对电解质排泄及排钠力比较,抑制Na+、K+、2Cl-共同转运体,-+,药物,尿电解质的排泄,排钠力滤过Na+量%,主要作用部位,机制,呋塞米依他尼酸布美