王学锋凝血因子XII与血栓形成.ppt

1,凝血因子XII与血栓形成,王学锋沈卫章王鸿利上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所,2,概述,FXII(Hageman因子)内源性凝血途径的启动因子缺乏导致APTT明显延长并不引起明显的出血倾向发生血栓形成的危险FXII在体内促凝因子?抗栓和促进纤溶?,3,一、FXII的结构和功能,肝脏合成596个氨基酸残基单链糖蛋白(13.5%)，分子量为80kD,4,1.1基因结构,位于5号染色体12kb,14个外显子和13个内含cDNA2kb,包括49bp的5端非翻译区,1.8kb的氨基酸编码区以及150bp的3端非编码区转录位点在翻译起始密码子ATG上游49bp,5q33-qter,12kb,14个外显子和13个内含子,5,结构/功能区：II型纤维连接蛋白区EGF区I型纤维连接蛋白区EGF区Kringle区和催化区调节区段，在FXII与异物表面及其他分子间的相互作用中发挥重要作用催化区其结构与t-PA和u-PA相似，含有激活区和丝氨酸蛋白酶区活性部位:组氨酸(393)，天冬氨酸(442)和丝氨酸(544),1.2蛋白结构,6,图1：人血浆FXII的结构模式图。箭头显示的是激肽释放酶(K)的激活位点（Val352-Arg353）。,7,2功能,8,2.1促凝,激活FXI，启动内源凝血途径使PK转变为K，形成正反馈放大效应,9,2.2促进纤溶,直接激活PLG裂解HMWK生成缓激肽，刺激内皮细胞释放t-PA增强PK活化，PK使scu-PA转变为tcu-PA结合血小板表面的GPIb-IX-V复合物抑制凝血酶诱导的血小板聚集,10,FXII的促凝和促进纤溶功能,11,二、FXII缺乏症和血栓形成,说法尚不一致,12,1.FXII缺乏与血栓有关,先天性FXII缺乏症（Ratnoff1955）临床上无出血表现术前常规检查APTT延长而被发现临床发现患者存在血栓形成危险,13,文献报道(Lammle),瑞士14个FXII缺乏症家族的74名成员FXII缺乏不引起出血纯合缺乏者静脉血栓的发病增加,14,文献报道(Halbmayer),复发性动、静血栓、心梗患者103例中15例存在FXII缺乏其中8%的静脉血栓、20%的动脉血栓FXII缺乏，明显高于正常对照，67%的FXII缺乏患者有阳性血栓家族史FXII缺乏是血栓栓塞症的一个危险因素，尤其是在动脉血栓和/或心肌梗死的病例,15,文献报道(Kuhlig等),视网膜静脉栓塞，FXII缺乏的发生率明显高于年龄、性别相匹配的正常对照9.3%(14/150)vs0.07%(1/135),尤其是在年龄小于45岁的患者中的发生率高达18%FXII缺乏是静脉栓塞的遗传性危险因素,16,FXII缺乏不引起出血倾向，可能是血栓病的一个遗传性危险因素,17,2.FXII缺乏与血栓无关,许多研究结果不支持FXII缺乏与血栓相关,18,文献报道（Koster等）,350例（0.2），而且FXII46CT多态性与冠心病的严重程度亦无相关性,FXII46CT多态性与冠心病的发病无关,39,小结,FXII在体内的生物学作用尚未完全明了，先天性FXII缺乏症与血栓形成之间的关系多来源于散发的病例报道，两者之间的因果关系尚难确立。血浆FXII水平与FXII46CT多态性相关，携带FXIIT