（有机化学专业论文）芳基硼酸和偶氮异丁腈甲酰胺的合成及应用研究.pdf

山东师范大学硕士学位论文 中文摘要 本论文的内容分为两部分：芳基硼酸的合成、应用研究与偶氮异丁腈甲酰胺 的合成研究。 第一部分首先研究了一系列芳基硼酸的合成方法，然后对芳基硼酸的应用进 行了研究，合成了具有重要应用价值的酚类化合物。 芳基硼酸是具有单苯环或多环芳烃的硼酸化合物，各种单取代的芳基硼酸是 重要的有机合成中间体及医药、农药中间体，在制各生物活性试剂或材料研究上 也有广泛的应用。取代芳基硼酸作为重要的有机中间体，广泛应用于s u z 戚交叉 偶联反应、氨基酸的不对称合成、氨基化合物催化剂等。芳基硼酸与0 【一蒎二醇 反应生成的手性硼酸酯，作为一类不对称同系化反应试剂，在不对称合成中有重 要应用。此外，芳基硼酸与卤代烃的偶合反应是形成c c 键的重要途径。近年 来，芳基硼酸在形成c o 、c n 和c s 键的反应中也有广泛应用。 本论文对格氏试剂法、有机锂试剂法、“一锅法”和超声波法等合成芳基硼酸 的不同方法进行了深入研究。芳基硼酸通常是由格氏试剂或有机锂试剂在低温下 与硼酸酯反应制得；“一锅法”是将等摩尔的芳卤、镁屑和硼酸三正丁酯一锅反应 直接制备单取代芳基硼酸；超声波法是指在超声波作用下金属镁、卤代烃和硼酸 酯迅速反应生成相应的芳基硼酸。本论文深入探讨了合成芳基硼酸不同方法的影 响因素，确定了各种合成方法的最佳工艺条件。对合成的一系列芳基硼酸化合物 通过瓜、1 hn m r 进行了结构表征，测定了其熔点。 酚类化合物是一类重要的精细化学品，可用作化工原料和医药、农药、染料 等的中间体，用途广泛。将制得的芳基硼酸在醋酸水溶液中，用过氧化氢小心水 解，可制得酚。本论文深入讨论了影响反应收率的各个因素。对合成的酚类化合 物通过瓜、1 h 恹进行了结构表征，测定了其熔点。 第二部分研究了偶氮异丁腈甲酰胺的合成工艺。偶氮异丁腈甲酰胺是一种水 溶性的偶氮类聚合物引发剂，本合成方法主要是通过水合肼与尿素反应得到氨基 脲，再与丙酮氰醇反应，然后用双氧水在酸性条件下氧化制得偶氮异丁腈甲酰胺。 此法工艺简单，操作方便，收率高，具有重要应用价值。通过瓜、1 hn m r 、元 素分析等对偶氮异丁腈甲酰胺进行了结构表征，测定了其熔点。 山东师范大学硕士学位论文 关键词：芳基硼酸；酚类化合物；偶氮异丁腈甲酰胺 中图分类号：0 6 2 7 3 10 6 2 3 7 4 山东师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t t 1 1 i sd i s s e r t a t i o nc o n s i s t so ft w op a r t s ：m es y i l t l l e s i z a t i o nm d 印p l i c a t i o ns t u d i e so f a 川b o r 0 i l i ca c i d ，a 1 1 dt h es y l l t h e s i z a t i o ns t u d yo fa z o i s o b u t y r o n i t r i l ef o 肌a m i d e p a i to i l e ：o i lt 1 1 e 丘r s tp 积，t h ed i 腩r e n ts y n t h e s i sm e t h o d so fas 耐e so f a 聊b o r 0 1 1 i ca c i da n di t sa p p l i c a t i o nh a v eb e e ns t u d i e d ，觚dt h e np h e n 0 1 i cc o i n p o 吼d s w h i c hh a v ei m p o r t 姐t 印p l i c a t i o nv a l u ew e r es y n t h e s i s e d t h ea 巧l b o r 0 血ca c i di sas i n g l e o rm u l t i _ b e n z e n ed n ga r o m a t i ch y d r o c a r b o i l so f b o r i ca c i dc o m p o u n d s ，e a c hk i n do fl i s ts u b s t i t l l t i o n sa r y l b o r o n i ca c i di sm e 娜o n a n t o r g a 血cs y i l t h e s i s i n t e n n e d i a t ea n dt h e m e d i c i n e ， t l l e a 鲥c u l t u r a l c h e m i c a l s i n t 锄e d i a t e ，a l s oh 器m ew i d e s p r e a da p p l i c a t i o ni nt h ep r 印a r a t i o nb i o l o 昏c a la c t i v i t ) r r e a g e n t o rt l l em a t e r i a lr e s e a r c h t h es u b s t i t u t i o na r o m a t i cr i n gb e l l z e n eb o r i ca c i di s a 1 1i m p o r t 觚to r g ；l i l i ci n t e m l e d i a t e ，w i d e l y 印p l i e si i lt h es u z u l ( io v e r l 印p i n gc o u p l i n g r e a c t i o n ，t h e 锄i n 0a c i da s y m m e t r i c a ls y n t h e s i z e s ，t h ea m i n o - c o m p o u l l dc a t a l y s te t a l t h ea r y l b o r 0 i l i ca c i d 、 ，i t ha - p i n a n e d i 0 1r e s p o n s ep r o d u c t i o n sc l l i r a lb o r i ca c i de s t e r 笛 a s y m m e t r i c a lh o m o l o 酉z a t i o nr e s p o n s er e a g e n t ， w h i c hh 弱t h e i i i l p o r t a ! l t 印p l i c a t i o ni n 嬲) ，i 】 1 l n e t r i c a ls y n t h e s i z e s i i la d d i t i o n ，t i l ec o u p l i n gr e a c t i o no f 廿l e a 巧l b o r o n i ca c i da n dm eh a l o h y d r o c a r b o nf o m l s t h ec cb o n da sa 1 1i m p o n a i l tw a y i n r e c e n ty e a r s ，m ea r y l b o r o n i ca c i di nf o n 】1 i n gc o ，c na n di nm ec sb o n d sr e s p o n s e w e r ew i d e s p r e a du s e d i i lt 1 1 i sp a p e r ，t h es y n t h e s i sm e t h o d so fa r y l b o r o n i ca c i ds u c ha sg r i g n a r dr e a g e n t 、 o r g a l l j cl i t h i 咖r e a g e n t 、”0 n e p o t ”a n du 1 缸邵。面ch a v eb e e ns m d i e d a 叫b o r o n i ca c i d i su s u a l l yp r e p a r e db yg n 印a r dr e a g e n to ro 昭a i l i c1 i m i u mr e a g e n t ”o n e p o t i st h a t a r y l s u b s t i t u t e db o r o n i c a u c i dw 弱d i 】陀c t l ys y n t h e s i z e dw i t l lt h ee q u a lm o l eo f a r y l - h a l o g e n ，m a g n e s i u m 趴dt r i b u t y l b o r a t e u n d e ru l t r a s o n i c m d i a t i o n ，s i n 9 1 e s u b s t i t l n e da 叫b o r 0 1 1 i ca c i dw e r e s y n t l l e s i z e dq u i c k l yt h r o u 曲t t l er e a c t i o no f m a 印e s i u m 、t r i s u b s t i t u t e db o r a t ea n dh a l o g e n a t e dh y d r o c a r b o n i nt h i sp a p w e s t u d i e dt h ei n n u e n c i n gf a c t o r so fd i f r e r e n ts y n t h e s i sm e t h o do fa r y l b o r o n i ca c i da n d t h ep r o c e s sc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e d t h es t r u c t u r eo fas e r i e so fa r y l b o r o n i ca c i d i i i 山东师范大学硕士学位论文 c o m p o u n d sw a ss c u d i e db ym e l t i n gp o i n t ，乙1 h 卜玎恹 p h e i l o l i cc o m p o m l d sa r e 锄i m p o n a n tt y p eo ff i n ec h e m i c a l s ，w k c hc a j lb eu s e d 舔 c h 删c a lr a wm a t 嘶a l s 锄dp h a m a c e u t i c a l s ，p e s t i c i d e s ，d y e si 1 1 t 锄e d i a t e s ，aw i d e m g e o fa p p l i e d i tw i l lb ei nt 1 1 ea r y l b o r o l l j ca c i di na q u e o u sa c e t i ca c i dw i t h15 h y d r o g e i lp e r o x i d et 0h y d r o l y s i s ，p h e n o lc 锄b eo b t a i n e d mt h i sp a p e rw ed i s c u s s e d m ev 耐o u si i l n u e n c i l l gf a c t o r so ft l l e ) ，i e l d t 1 1 es t m c t u r eo fp h e n o l i cc o l p o u i l d s w e r es t u d i e dt i u g l lt h em e l t i n gp o i n t ，r ，1 hn m r p a nt w o ：w bs t u d i e dn e wp r e p a r a t i v et e c h n i c so fm ea z o i s o b u t y r o n i t r i l e f 0 肌锄i d e ( c 删丸e o i s o b u t y r o n i t r i l ef 0 册锄i d ei s 肌o i l s o l u b l ew a t c r - s 0 1 u b l e a i l da z op o l y m e ri 1 1 j t i a t o r c a b nw a sp r e p a r e db yo x i d i z a t i o no fm e t h a i l 锄i d e i s o b u t ”0 n i t r i l e d i 锄i d ew h i c hw 弱s y n t h e s i z e dt h r o u 曲t h er e a c t i o no fs e m i c a r b a z i d e 狃da c e t o n ec y a n o h y d r i n t h i st e c h 血c si ss i m p l e ，t h em 疵p u l a t i o ni se a s y ，l e ) r i e l d i sh i 曲i th a s 锄i m p o n 锄ta p p l i c a t i o nv a l u e n ss t m c t u r ew a sc o n f i 肌e db ym e l t i n g p o i n t ，取a n d1 hm 讧r k e yw o r d s ：衄1 b o r 0 i l i ca c i d ；p h e n o l i cc o m p o u l l d ；a z o i s o b u t y r o n i t r i l ef o m a m i d e c i a s sn u m b e r ：0 6 2 7 3 10 6 2 3 7 4 i v 独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得( 注：如 没有其他需要特别声明的，本栏可空) 或其他教育机构的学位或证书使用过的材 料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意。 学位论文作者签名：辱茌 导师签字乃 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解堂撞有关保留、使用学位论文的规定，有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。 本人授权堂蕉可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在 解密后适用本授权书) 学位论文作者虢赫 签字f 1 期：2 0 0 8 年辱月2 6 同 殇参伊7 签字日期：2 0 0 8 年印月乃日 山东师范大学硕士学位论文 第一部分芳基硼酸的合成及应用研究 第一章概述 1 1 引言 硼( b ) ，是第1 i i a 族的元素，原子序数为5 ，原子量1 0 8 2 。包括两种稳定同 位素：b 1 0 ( 1 8 8 3 ) 和b 1 1 ( 8 1 1 7 ) 。 自然界没有自然硼。人工可以制取非晶质的和晶质的硼。硼的原子半径为 o 9 7 a ，b 3 + 的离子半径等于o 2 3 a 。硼虽然按其在周期表中的位置应属第1 i i a 族， 但是它同第a 族的硅有许多相似之处。 苯基硼酸及甲苯基硼酸等一系列芳基硼酸在真空中加热时，三分子脱水而得 到酸酐，观察这些特性吸收，可以看到在两化合物中b o 吸收峰是都有的，在酸 中有o h 吸收峰，在酸酐中则有6 8 5 7 0 5 c m d 的新吸收峰，这一吸收在闭合成五 h 2 洲q 元环的i l i 仃0 b o r o n o p h t h a r i ca c i d 6 h 中消失【2 1 。 在有机合成中，以过渡金属络合物催化进行高选择性合成的研究一直是一个 活跃的领域。用普通合成手段难于实现的反应，有时使用过渡金属络合物能够在 温和条件下一步完成，因此，采用金属络合物作催化剂来开发高选择性，高转化 率的有机合成反应，是十分令人感兴趣的课题【3 j 。 在过渡金属催化的偶联反应中，金属催化的有机硼试剂与有机亲电试剂的偶 联是重要的c c 键形成反应。1 9 3 8 年，j r j o l u l s o n 【4 】和h c b r o w n 【5 1 分别最早 报道了有机硼烷作为中间体用于有机合成的可能性，但由于当时制备有机硼烷的 条件苛刻，长期得不到广泛应用。l9 5 6 年，h c b r 0 w n 等人1 6 】发现硼氢化反应， 使有机硼烷的制备和应用变得现实。由于有机硼化合物可通过硼烷和烯烃加成制 得，也可通过简单的硼酸酯与g n 盟砌( 格氏) 试剂交换得到，因而被广泛应用 于有机化学中。现在，有机硼试剂就象有机锂试剂、g r i 印a r d 试剂一样，成为有 机合成中常用的中间体之一们。在实现碳硼键向碳碳( 杂) 键转换过程中，就衍 生出许多新反应，如过渡金属催化的与酚类、芳胺类化合物的反应；与不饱和烃 基化合物、亚胺类化合物的加成反应；硼酸参与的m a n n i c h 反应等。这些新方法 已成功地应用到烯丙基氨基酸和植物细胞壁蛋白i s o d i t y r o s i n e 的合成中。金属有 山东师范大学硕士学位论文 机化合物参与的反应中，交叉偶联反应是最引人注目和最具实用价值的一个。在 这一领域，一系列新反应被相继发现，如过渡金属( p d ，r h 等) 催化的有机硅、 有机锡、有机镁、有机锌、有机铜、有机锆等试剂同卤代烯( 芳) 烃等亲电试剂发 生的交叉偶联。然而，由于有机硼试剂亲核性不强，偶联时所必须经历的转金属 化步骤很慢，所以不能直接用于同亲电试剂发生交叉偶联。日本化学家a s u z u l 【i 和n m i y a u r a 【m 1 3 1 发现，在碱存在下，这一转金属化过程被大大加速，从而使有 机硼试剂与各种亲电试剂的交叉偶联能顺利进行。这一发现揭开了对有机硼试剂 参与的交叉偶联反应研究的序幕。后来，这类反应被称为s u z u l 【i 交叉偶联。该 反应条件温和，对水不敏感，多种官能团( 如c n ，c 0 2 r ，n 0 2 等) 的存在不受影 响且具有立体专一性，使得该反应在有机合成中倍受青睐，并且在众多天然产物 的合成中得到广泛应用。有机硼酸由于稳定易得，对环境友好，常被用来进行 s u z u k i 交叉偶联。经过多年的发展，已分别实现了烯( 芳) 基硼酸与卤代物( 主 要指溴、碘代物) 、三氟甲基磺酸酯、重氮化合物、苄溴以及酰氯等亲电试剂的 交叉偶联。最近几年，烯( 芳) 基硼酸用于碳杂( o 、n 、s ) 键转换的研究日益增 多，芳基硼酸与氧化加成能力弱的氯代芳烃及烯基磷酸酯的反应也是人们研究的 焦点。芳基硼酸是一类有用的合成中间体，特别是它与0 【一蒎二醇反应生成的手 性硼酸酯，作为一类不对称同系化反应试剂，在不对称合成中有重要应用。此外， 芳基硼酸与卤代烃的偶合反应是形成c c 键的重要途径。近年来，芳基硼酸在 形成c o 、c n 和c s 键的反应中也有广泛应用”1 8 1 。 1 1 1 芳基硼酸的应用 1 1 1 1 芳基硼酸催化偶联反应 1 联芳基合成 1 9 8 1 年，s u z 也等利用芳基硼酸在p d ( p p h 3 ) 4 的催化作用下与卤代芳烃的交 叉偶联合成了一系列联芳基化合物，该反应称为s u z u k i 反应【1 9 】，反应过程可以 表示为 舳( o h ) 2 + 心xi 鬲a 卜川 p d ( p p h 3 ) 4 x = b r i 山东师范大学硕士学位论文 s u z u l 【i 芳基偶联反应因其反应条件温和、可容忍多种活性基团、受空间位 阻影响少、收率高等优点而成为芳基偶联的重要手段。目前对该反应的研究主要 集中在反应底物的选择和催化剂体系的开发上。 在芳基偶联反应中常用溴代和碘代芳烃，反应中允许芳环上有多种官能团 ( 如c h o 、c o c h 3 、c o o c 2 h 5 、o c h 3 、c n 、n 0 2 、f ) 。如果含有吸电子取 代基( 如n 0 2 ) ，则反应活性更高。 b r口7 b r n 0 2 n 0 2 b ( o h ) 26 5 氯代芳烃的反应活性低，但这类芳烃经济易得，更适于在工业生产中应用。 采用常用的催化剂p d ( p p h 3 ) 4 时，只有当氯代芳烃引入吸电子基之后，方能顺利 进行芳基偶联反应【2 0 1 。若催化剂改用p c y 3 ( 三环己基膦) 或双齿膦配体d p p p 为 配体时偶联收率更高： p d ( o a c ) 2 c i + a 卜b ( o h ) 2 燮 c a f n m p 6 1 一9 5 r = 4 - c n ，4 一c o m ，4 一c 0 0 m ，4 一c h o l i g a n d - p c y ，d p p p 在芳基硼酸与卤代芳烃的偶联反应中，采用无膦配体催化剂不仅可避免副反 应，而且催化活性比含膦配体高。如用p d ( o a c ) 2 或p d c l 2 催化水溶性底物在水 溶液中的偶联【2 l 】： 邺。禽即? u 燃邺。 h 3 c o o c h 3 x x ( p d c ) = o3 + a r b c o h k 掣苦警 h 3 c oo c h 3 在还原剂( 如n - b u l i 、z n ) 存在时，镍催化剂亦可作为偶联反应的催化剂。 山东师范大学硕士学位论文 由于镍催化剂成本低，且能选用廉价的氯代芳烃作为反应底物，因而有很高的工 业应用价值【2 2 1 ： r 2 10 n j ( d p p e ) c 1 2 5 0 t p p t s 5 0 z n - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 m o la q - k 3 p 0 4 1 ，4 - d i o x a n e ，h 2 0 r 1 = m e o 4 - e ，3 n h 2 ：r 2 = 4 - c h o ，4 - c o p h 4 一c h 3t p p s - s o i d j u mt r p h e n y i p h o s p h i n o t r i m e t a s u e f o n a t e 纳米镍作为一种新兴的催化剂在有机合成中得到了广泛应用。陈新兵等【2 4 】 在芳基硼酸与芳卤偶联反应中用纳米镍在相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵 存在下回流反应，成功地合成了一系列4 ，4 一双烷基环己基联苯类液晶，目的产 物收率达到6 0 “5 ： c 3 h m ，c t m a bc 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - 卜 t h f ，h 2 0 。k 2 c 0 3 ( o h ) 2 + c 3 h 7 c 3 h 7 最近，d e m i r 等2 5 1 用m n ( 0 a c ) 2 作催化剂成功地实现了芳基硼酸与芳烃的偶 联，这一催化剂的应用拓展了芳基硼酸用于偶联反应的范围。该反应不仅选择性 好、收率高，而且芳基硼酸的芳环上即使带有敏感的官能团也能顺利进行反应。 r b ( o h ) 2m n ( o a c ) 2 p h hr 9 。电r 2 二芳基醚的合成 二芳基醚在抗生素和其它生物活性物的合成中有着非常重要的作用，传统的 u l l m 锄合成方法往往需要苛刻的反应条件( 反应温度为1 2 5 2 2 0 ) ，且不便纯 化，尤其是芳卤中含有钝化苯环的基团时收率很低。t h e i l 等【2 6 1 利用芳基硼酸在 c u ( o a c ) 2 催化下与酚进行偶合反应合成了二芳基醚，这一研究解决了二芳基醚 合成中的一大难题。该反应在室温下即可进行，且收率高。这一反应已在制药工 4 弋乇 9 州 山东师范火学硕士学位论文 业中用于甲状腺素的合成。 r ，o 刚洲r r 2c u ( ! 型乜) 2 r ，9 。e 解一 r 1 = 2 m e ，3 - o m e ，3 一n 0 2 ，4 一h 。4 - f ，4 o m e r 2 = 2 - c i 。2 - l ，2 - o m e ，4 - t b u 。4 - c h 2 c h ( n h c o o t b u ) c 0 2 m e ，3 。5 t b u 2 s i m o n 等1 2 7 1 采用一锅法”将芳基硼酸先转化为酚，进而偶合反应制得了对称 二芳基醚，这是合成对称二芳基醚的一个有效途径。 o h 此反应利用h 2 0 2 ( 3 0 ) 将芳基硼酸部分氧化成酚，生成的酚再与芳基硼酸在 c h 2 c 1 2 中偶合得到对称二芳基醚。此反应收率高，可获得预期的选择性，而且 芳环上允许有各类取代基，即使含有非常不活泼的取代基也能获得满意的结果。 采用“锅法”合成对称二芳基醚，反应中无需将中问体酚分离出来，只需将 3 0 h 2 0 2 、4 a 分子筛、c u ( o a c ) 2 催化剂和三乙基胺加入同一反应瓶中，即可直 接合成二芳基醚。这一方法可省去分离纯化等复杂过程，且反应后未反应完的原 ，料及中间产物酚能有效回收利用。 3 芳香胺的合成 芳香胺是医药和农药工业上的重要化合物。传统的合成方法是在p a 或n i 催化剂作用下利用胺和芳卤偶合。最近，j o n 等【2 8 】报道了芳基硼酸与胺的催化偶 合反应来合成芳香胺，反应中的胺可用苯胺或烷基胺，产物分别为二芳基胺和烷 基苯胺。该反应采用c u ( 0 a c ) 2 作催化剂，在室温下即可进行，反应收率较高。 山东师范大学硕士学位论文 r 。h k + r 2 钭r 3 萋掣 r o o mk m pa i r k + d 呲器 n h r 芳基硼酸中苯环上取代基的种类和位置对反应收率都有影响，若对位含有取 代基如o c h 3 ，c o c h 3 能得到比较满意的结果，但含c l 则导致收率下降。由于 空间位阻的影响，邻位上含取代基也会使收率下降。 1 1 1 2 催化加成反应 1 与0 【，b 不饱和羰基化合物的共轭加成 在有机合成中使用过渡金属催化剂的催化加成反应是合成c c 键的重要 策略。近来不断有报道介绍芳基硼酸与0 【，卜不饱和酮的不对称共轭加成反应， 所报道的这些反应均有较高的收率和极好的区域及对映异构选择性。 1 9 9 7 年，m a s 龃l ( i 等f 2 9 】研究了芳基硼酸与共轭烯酮的不对称共轭加成反应， 开辟了一条合成b 取代酮的新方法。反应收率较高，且具有很高的对映异构选择 性。反应中水的用量对收率的影响很大，但不影响反应的对映异构选择性：苯环 上的取代基无论是吸电子基还是给电子基，对反应的收率和对映异构选择性没有 影响。 o r ，a 八r ：+ r l b 。h ) 2 ( a c a c ) r h ( c o ) 2 ，d p p b ( 3 m o i ) a a u e ou ss o i v e n t ，5 0 ，16 h r r 3o ，人八r 2 r2a r y i ：1 a l k e n y l 1 、a k a y a 等f 3 0 】进一步研究发现用手性膦配体一铑催化剂可使芳基硼酸与q ， 卜不饱和酮的不对称共轭加成反应获得更高的对映异构选择性。而且无论是链 状还是环状烯酮，都可获得相当高的收率和对映异构选择性。如2 一环己烯酮与 芳基硼酸的反应e e 值可达到9 7 。在n a 2 c 0 3 等碱性溶液存在时，此催化剂体 系也可用于0 【，卜不饱和酰胺与芳基硼酸的共轭加成。反应中碱性溶液的加入 能有效的提高反应收率。 山东师范大学硕士学位论文 o r h ( a c a c ) ( c 2 h 4 ) 2 ( 3 m o i r h ) + m c 吣等等笋 a 旧( o h ) 2 n h r 2 r h x ( s 卜b i n a p b a d i o x a n e ，h 2 0 o p h ( s ) 一3 a m9 7 e e n h r 2 2 与烯、炔的加成 l a u t e n s 等【3 1 】在水溶性t p p d s 为配体的锗催化剂作用下，探索了芳基硼 酸与含芳香基或杂环芳香基链状烯烃的加成反应。同时利用改良的配体进一步研 究了芳基硼酸与其它不饱和化合物的加成反应。如芳基硼酸与炔基芳香杂环化合 物的加成，发现这类反应有很好的区域选择性和较高的收率。目前，这类反应已 成为合成选择性三取代烯烃的重要途径。 兮p s 毗 + 咖o h ) 2 而面丽广 r s d s ，n a 2 c 0 3 ，h 2 0 同时芳基硼酸上的取代基及反应条件对反应也有很大影响，邻位上有取代 基时产生的效果更好。如用2 ，仁二甲基苯基硼酸时反应收率可达到8 6 ，若用 含甲氧基的芳基硼酸，相应产物的收率也比较好。该反应选择性高，所获得的加 成产物是唯一的。 此外，炔基在吡啶环上的位置对反应有较大影响，实验表明含邻位炔基的 吡啶能获得相当高的收率，而含间、对位炔基的毗啶却不能获得相应的加成产物。 当炔基与嘧啶环和喳琳环相连时，催化加成反应仍可以进行，且相应产物的收率 较高。 近几十年来，芳基硼酸在有机合成中发挥了非常重要的作用，尤其在联芳 基合成、二芳基醚合成、芳香胺合成和催化加成反应中得到了广泛应用。目前， 许多化学工作者正致力于探索芳基硼酸用于各类偶联反应及催化加成反应中的 7 山东师范大学硕士学位论文 催化剂体系。随着新的催化剂体系及配体的相继开发，反应的选择性和收率在不 断提高，如手性配体催化剂的应用使芳基硼酸与a ，卜不饱和酮的对映异构选 择性大大提高。同时，芳基硼酸在合成领域的应用得到了进一步拓展，与芳基硼 酸偶联的反应底物已经不再局限于芳卤，如许多酯、酰卤等都可用于与芳基硼酸 的偶联【3 2 3 6 1 。 1 1 1 3 芳基硼酸的其它应用 芳基硼酸是具有单苯环或多环芳烃的硼酸化合物，各种取代的芳基硼酸是重 要的有机合成中间体及医药、农药中间体，在制备生物活性试剂或材料研究上也 有广泛的应用。取代芳基硼酸作为重要的有机中间体，广泛应用于s u z u k i 交叉 偶联反应、氨基酸的不对称合成、氨基化合物催化剂等，如取代邻一硝基苯硼酸 ( 或它们的酯) 参与各种杂环的合成。苯氰硼酸是取代二苯衍生物等重要活性化合 物的前体；四唑苯硼酸或衍生物进一步反应可得到很多受体拮抗药的前体物。 在生物学、医学和材料学上，芳基硼酸已被用于烃类的传感器、核苷和糖类 的选择性输运载体、酶的抑制剂、以及在某些脑瘤病人的硼中子俘获治疗法中用 作治疗剂等。此外，n _ 一苯基一l ，8 一萘二甲酰亚胺等被间氨基苯硼酸修饰后， 还可制成测定糖类的传感器。 1 1 2 芳基硼酸的合成进展 各种取代芳基硼酸的合成研究，国外最早起于2 0 世纪5 0 年代左右，此后对 它们的应用研究日益增多，取代芳基硼酸化合物的种类也越来越多，现对它们的 合成方法进行归纳比较【3 7 39 1 。1 关于单取代芳基硼酸化合物的合成方法主要有以下几种：格氏试剂法； 有机锂试剂法；“一锅法”合成芳基硼酸；“原位淬灭法”合成芳基硼酸；超 声波法合成芳基硼酸。 1 1 2 1 格氏试剂法 由取代溴苯与镁屑反应制得格氏试剂，然后与烷基硼酸酯反应，随后水解得 取代苯硼酸。 山东师范大学硕士学位论文 詈囟祭 早rm g b r r ) 2 h + ，o h b ( o h ) 2 臼 r w a y n e jt h o m p s o n 等m 】使用格氏试剂与硼酸三异丙酯反应以减少二芳基硼 酸( c 6 h 5 ) 2 b o h 或三芳基硼( c 6 h 5 ) 3 b 生成，制得2 一甲氧基苯基硼酸( 7 9 ) 和3 一 甲基苯基硼酸( 9 5 ) 。 d e 五c kd w i l l l ( 1 e 等【4 1 】研究了3 ，5 一二甲基苯基溴化镁与硼酸三异丙酯的 反应。反应温度一5 5 ，硼酸三异丙酯与溴苯物质的量比从1 2 增加到2 时，h p l c 检测芳基硼酸1 的含量从2 9 4 增加到了7 1 4 。反应温度一5 ，硼酸三异 丙酯与溴苯物质的量之比为0 6 时，几乎专一的生成二芳基硼酸2 ( 9 76 ) 。 m g b r b ( o h ) 2 1 + b 、o h 生成的2 不经分离，再发生s u z u k i 反应制得偶联产物，不仅大大提高了产 率( 产率9 1 ) ，而且反应温度从一5 5 提高到一5 。 由于传统的格氏试剂法在合成某些芳基硼酸时反应收率较低，因此化学工作 者对格氏试剂法进行了改进。黄世文等【4 2 】采用一锅法合成芳( 杂) 环硼酸，将含芳 卤、硼酸三正丁酯的溶液滴加至镁屑悬浮液中，在4 0 下反应3 4 h ，经酸性水 解等得产品，其中苯硼酸分离产率4 8 ，卜噻吩基硼酸分离产率5 5 。安忠维， 陈新兵【2 4 1 报道了多环芳烃类单取代硼酸的“一锅”合成方法。以三氟化硼乙醚溶液 为硼化试剂，产率4 0 6 0 。 对于某些芳基硼酸的合成，上述一锅法是一种很好的方法，反应条件温和， 反应时间大大缩短，可惜适用范围有限。 s c o t te 等【4 3 】提出了一种直接从取代邻硝基溴苯制备相应苯硼酸的方法：首 先邻一硝基苯与苯基氯化镁发生i _ - m g 交换反应( 一6 0 ) ，5r n j n 完成：所得格 氏试剂在6 0 下与硼酸三甲酯反应，再酸性水解所得苯硼酸的产率7 2 8 5 。此方法为急速升温，而且适应性较强，苯环上可以存在氰基、硝基、甲氧基、 即太 即臼r 山东师范大学硕士学位论文 酯等官能团。 t 1 1 ，1 e q p h m g c i _ 6 0o c g a 1 2 e q b ( o m e ) 3 枷o c _ 0 2_ 0 2 参副洲塑痧瞅洲扬 1 1 2 2 有机锂试剂法 早ri i b ( o r ) 2 早( o h ) 2 囝一囟祭囟旦 w a y n ej t h o m p 鼍o n 等【4 0 】认为用硼酸三甲酯或硼酸三丁酯作为硼基化试剂 时，产品中往往含有二芳基硼酸( c 6 h 5 ) 2 b o h 或三芳基硼( c 6 h 5 ) 3 b ，用硼酸三异 d e c 姗pa n n e 等 4 4 1 把传统法的前两步合为一步( 一锅法) ，即直接将烷基锂 l o 舅 向r 山东师范大学硕士学位论文 解得取代苯硼酸。 臼鼍挲 w 咖i e “等( 4 5 】用改进的有机锂法制备3 一吡啶硼酸，产率9 1 ，而传统法 只有2 0 3 0 ，并且将反应温度从一7 8 提高到一4 0 0 c 。实验结果表明： 此法对氰基、酯基等有一定耐受性，而对于甲氧基、对氟、对氯苯硼酸的合成， 产率不如传统法高。 有机锂法在烷基取代苯硼酸、烷氧基取代苯硼酸、取代苯基氰硼酸等的合成 中应用较广泛，不足之处是亲核取代反应要在很低温度下进行，要使用昂贵且操 作起来有危险的有机锂，一般不能用于合成含氰基、酯基等的芳基硼酸。 1 1 2 3 “一锅法 合成芳基硼酸 格氏试剂或有机锂试剂法合成芳基硼酸是在低温下利用格氏试剂或有机锂 试剂与三氟化硼的乙醚溶液或硼酸酯反应。在使用三氟化硼的乙醚溶液时反应很 难停留在一芳基化阶段，产物主要为二芳基硼酸，而要合成一芳基硼酸往往使用活 性较低的硼酸酯。“一锅法”合成芳基硼酸是将等摩尔的芳卤、镁屑和硼酸三正丁 酯于室温下一锅反应直接制得一芳基硼酸【4 2 l 。 a r b r + m g + b ( o b u n ) 3 无水t h f ，室温，a r 保护 h 3 0 + a r b ( o h ) 2 = o r b ， 此合成法中，溶剂的选择将影响反应产率，若采用无水乙醚作溶剂，产率很低， 而用t h f 作溶剂，产率可达5 0 左右。此外，加料次序对反应产率也有很大影响，理 想的方法是将等物质的量的芳卤、硼酸三正丁酯及无水t h f 的混合物滴加至镁屑 和无水t h f 的混合物中于室温下反应，可得到比较满意的产率。同传统的合成方 法相比，“一锅法”不需要在低温下进行，操作更为简便。 1 1 2 4 “原位淬灭法”合成芳基硼酸 由于用传统的格氏试剂或有机锂法合成芳基硼酸受到限制，且反应条件要求 高，产率也不很理想，为此“等研究了利用芳卤和硼酸三异丙酯、叔丁基锂混合 即臼r 船一 k h 一 即囟r 山东师范大学硕士学位论文 反应合成芳基硼酸的方法。 + 伊器；詈删。h ki p r o o p r i2h c i 、一，z 研究发现，上述合成反应中试剂的加入顺序是反应成败的关键。如果芳卤先 加叔丁基锂后再加硼酸三异丙酯反应，所得芳基硼酸的产率很低。如果将芳卤加 入到叔丁基锂和硼酸三异丙酯的溶液中反应，可得到较好的反应产率，但反应必须 在低温( 7 0 ) 以下进行，这使得此方法用于大批量合成受到限制。最理想的方案 是将叔丁基锂逐滴加入到芳卤和硼酸三异丙酯的混合溶液中反应，然后加盐酸淬 灭a 按照这一顺序加入试剂，不仅能获得相当高的产率，而且还容许反应在相对较 高的温度下进行。可能的原因是芳卤上卤素原子与锂原子的交换比叔丁基锂与硼 酸酯之间的反应要快，产生的芳基锂中间体能迅速与硼酸酯反应，大大减小了中间 体发生副反应的机会，从而提高了反应产率，如3 溴吡啶在4 0 反应时产率可达 9 0 9 5 ，即使在o 时也可达到8 0 。通常所得产物在乙腈溶液中以环硼氧烷 的形式结晶分离出来。 9 l 蓉詈9 即等 9 0 9 5 各种芳卤作为原材料，使用“原位淬灭法”合成单取代芳基硼酸，即使芳环上 带有各种吸电子取代基( 如c 0 2 e t 、c n 、n 0 2 等) ，反应也能顺利进行，但由 于这些取代基对格氏试剂或锂试剂很敏感，使含有这类取代基的芳卤无法用格氏 试剂或有机锂试剂法来合成相应的芳基硼酸。此外，一些卤代杂环芳香族化合物 利用这一方法也得到了非常好的产率。 1 1 2 5 超声波法合成芳基硼酸 近年来，在些电磁波如微波和一些超声波的作用下，进行的有机反应越来 越引起人们的关注。微波化学和超声波化学可以大大缩短反应时间，为从实验室 反应过渡到工业大生产提供了捷径。自超声波首次应用于有机化学反应以来，随 1 2 卫 n o妁 c i 色 儿e 山东师范大学硕士学位论文 着声化学的发展，超声波在有机合成中已被广泛应用于氧化反应、还原反应、加 成反应、取代反应、缩合反应、水解反应等，几乎涉及有机化学的各个领域【4 6 ，4 7 1 。 大量的文献报道和许多实验结果表吲4 8 l ：超声波不仅可以改善反应条件，加快 反应速度和提高反应产率，还可以使一些正常条件下难以进行的化学反应得以实 现。超声波辐射能加速各种有机均相反应，特别是金属参与的反应。单取代芳基 硼酸是一类不对称合成和c l c 键偶联反应的中间体。单取代硼酸通常使用有机 金属试剂与硼酸酯反应制得，但由于它不稳定，可能进一步生成二取代硼酸，甚 至三烷基硼，所以反应需在适宜的温度下进行。胡辉等【4 9 1 在超声波作用下进行 反应，成功地克服了赵德杰等采用“一锅法”制取单取代硼酸酯无水无氧严格条件 的限制，简化了反应条件，但反应的产率不太理想。 1 2 主要研究内容 由于各种单取代的芳基硼酸是重要的有机合成中间体及医药、农药中间体， 在制备生物活性试剂或材料研究上有广泛的应用。单取代芳基硼酸作为重要的有 机中间体，广泛应用于s u z u l ( i 交叉偶联反应、氨基酸的不对称合成、氨基化合 物催化剂等，因此对于芳基硼酸化合物的合成研究具有重要意义。 由芳基硼酸在醋酸溶液中，经过氧化氢氧化，水解，即可制得酚。酚类化合 物是一类重要的精细化学品，可用作化工原料和医药、农药、染料等的中间体， 用途广泛。因此，由芳基硼酸制备纯度较高的酚类化合物具有重要应用价值。 论文在参阅其它文献的基础上，对芳基硼酸化合物的合成方法进行了系统研 究，合成了一系列单取代芳基硼酸，深入考察了反应物和反应条件的选择关系， 然后进行了芳基硼酸的应用研究，制备得到了重要的酚类化合物。并对其合成路 线进行了优化，使之产率、产品质量提高，对所合成化合物通过红外、核磁等进 行了结构表征，测定了其熔点。 鉴于以上情况，本课题从以下几方面进行研究： 1 研究了一系列单取代芳基硼酸的不同合成方法。 2 分别研究了格氏试剂法、有机锂试剂法、“一锅法”和超声波法合成芳基 硼酸的各个影响因素，研究了最佳反应条件。 3 进行了芳基硼酸的应用研究，制得了重要的酚类化合物。深入讨论了各 个因素对反应收率的影响。 山东师范大学硕士学位论文 1 4 4 对合成的各个化合物通过瓜、1 hn m r 进行了结构表征，测定了其熔点。 山东师范大学硕士学位论文 第二章芳基硼酸的合成研究 2 1 主要试剂及仪器设备 1 主要试剂 无水乙醚和四氢呋哺经钠丝干燥，二苯甲酮变蓝后新蒸：溴苯、氯苯、对甲 基溴苯、邻甲基溴苯、对甲氧基溴苯、对乙氧基溴苯等芳卤干燥后新蒸；甲苯、 硼酸三正丁酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯( 以上均为市售分析纯) 。 2 仪器设备 ( 1 ) 红外光谱仪：德国b r i e r 公司红外光谱仪，溴化钾压片或者液膜； ( 2 ) 1 hn m r 谱：删c