骨质疏松症临床治疗.ppt

1,第八讲骨质疏松症的临床治疗,Version10.0,,ISCD骨密度测量临床医生培训教程CCD,2012,2,Version10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足骨质疏松症高危患者的非药物治疗预防和治疗骨质疏松症的药物,3,Version10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足骨质疏松症高危患者的非药物治疗预防和治疗骨质疏松症的药物,4,Version10.0,诊断药物临床工作建议,4,骨质疏松症的相关进展,C,5,Version10.0,5,骨质疏松症的相关进展:诊断,普通X线平片1963:SPA前臂1983:DPA第一台中轴骨密度测量仪1987:DXA目前的诊断“金标准”1995-2000:美国DXA检测中心从750个增加到10,000个,C,6,Version10.0,骨质疏松症的相关进展药物FDA批准的药物,1984:雌激素1986:降钙素(皮下）1995:双膦酸盐,鼻喷降钙素1999:雷诺昔芬2000:利噻膦酸盐2002:特立帕泰(PTHteriparatide）2005:依班膦酸盐(IV2006)2007:唑来膦酸2010：德诺萨博（Denosumab）,6,USA,7,Version10.0,骨质疏松症的相关进展药物(中国？）,1984:雌激素1986:降钙素1995:双膦酸盐,鼻喷降钙素1999:雷诺昔芬2000:利噻膦酸盐2002:PTH(teriparatide）2005:依班膦酸盐(IV2006)2007:唑来膦酸IV,7,USA,8,Version10.0,骨质疏松症的相关进展临床工作建议,1994:WHO技术报告T值1997:BMMA(DXA获得医疗报销98年7月生效)1998:NOF指南2002:USPSTF(美国预防服务行动委员会）:筛查建议2004:外科医生报告（SurgeonGeneralsReport）2005:HEDISmeasure髋部骨折后的治疗2008:FRAX10年骨折风险评价更新了NOF指南,8,USA,9,Version10.0,尽管骨质疏松症的诊断和治疗有了很大发展，但是很多骨质疏松症患者并没有得到诊断和治疗：甚至已经发生了骨折的患者,9,10,Version10.0,文献回顾:脆性骨折后的骨质疏松症治疗,37篇文章1/94-1/03治疗钙剂8-62%(平均18%)HRT0.5-55%(平均10%)SERM10%),Elliot-GibsonOsteoporosInt2004;15:767-778,10,11,Version10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足骨质疏松症高危患者的非药物治疗预防和治疗骨质疏松症的药物,12,Version10.0,骨质疏松症的治疗目标,降低骨折风险稳定或增加骨量维持或改善骨质量预防跌倒骨折处理缓解疼痛稳定骨折，解剖复位处理并发症最大程度恢复肢体功能心理支持,13,Version10.0,非药物与药物治疗,非药物治疗钙维生素D锻炼预防摔倒髋部护垫椎体加固,药物治疗批准的药物联合治疗其它药物治疗指南,14,Version10.0,非药物治疗NOF建议,摄入充足的钙剂和维生素D钙：最少1200mg/天维生素D：最少800-1000IU/天有规律的负重和肌肉强度锻炼不吸烟，不酗酒预防摔倒,NationalOsteoporosisFoundation.2008.,15,Version10.0,15,钙补充可以减少骨丢失并降低骨折风险AMeta-Analysis,钙或钙加维生素DBMD:降低骨丢失率23个临床试验(n=41,419)髋部:减少骨丢失0.54%(0.35-0.73%,p0.0001)椎体:减少骨丢失1.19%(0.76-1.61%,p0.0001)骨折:降低骨折风险17个临床试验(n=52,625)RR0.88(CI0.83-0.95,p=0.0004)钙补充在1200毫克以上并维生素D800国际单位以上人群疗效最好,TangBMetalLancet.2007;370(9588):657,16,Version10.0,16,WHI:钙/维生素D,36,282名50-70岁的女性平均随访7年1000mg钙+400IU维生素D3与安慰剂组安慰机组自行补充最高1000mg的钙和维生素D600IU每天50%以上的人正在服用激素治疗,有些人在服用双膦酸盐或降钙素骨密度检测服用钙加D组的髋部BMD高出1.06%(p80%的能坚持服Ca/VitD)髋部骨折HR0.71(CI0.52-0.97),JacksonRDetalNEnglJMed.2006;354(7):669,18,Version10.0,钙会增加血管疾病的风险吗?钙补充与心血管意外事件,荟萃分析报告钙补充会增加心梗和心血管事件的风险(Bolland,et.al,BMJ2010)WHI的再分析数据中的16,718名妇女(46%)在WHI发现临床心梗和心血管事件复发时，并没有服用钙HR1.16(CI1.01-1.34)p=0.04其他的8个分析数据和WHI数据28,072病人(8个临床试验和WHI亚组)钙组，钙加D组，与安慰剂组心血管事件(心梗或中风)HR=1.15(1.03-1.27)p=0.009,18,BollandMJetal.BMJ2011;342:d2040,19,Version10.0,2010钙补充的建议IOM报告,RDA(mg)上限(mg)9-18(男孩/女孩)13003000女性（19-50岁）10002500孕妇没有调整50岁以上女性12002000男性19-50岁10002500男性50-70岁10002000男性70岁以上12002000,19,InstituteofMedicine2011DietaryreferenceintakesforcalciumandvitaminD.Washington,DC:TheNationalAcademiesPress,20,Version10.0,钙：总结,20,临床证据显示补充钙可以减少骨丢失，降低骨折风险有些研究显示补充钙可能增加心血管事件的风险对于是否如此，专家分歧很大钙是促进骨骼健康的最简单的第一步。但是过量可能会对健康有负面影响,21,Version10.0,21,低维生素D状态很普遍,日照时间少随着年龄的增加皮肤合成能力降低饮食摄入维生素D很少,HolickMFNewEnglJMed.2007;357:266-281,22,Version10.0,维生素D改善肌肉功能,维生D缺乏是老年人普遍存在的情况，它会导致肌肉无力，行走不稳，甚至摔倒对这些人群使用维生素D治疗可以：增加肌肉强度增加行走的稳定性减少摔倒和髋部骨折,JanssenHCJP,etal.AmJClinNutr.2002;75:611.(review),23,Version10.0,2010IOM报告:关于维生素D,通常每个人的总25-OHvitaminD水平在20ng/mL以上但是20ng/mL是否能对骨折有好处，还没有定论在20-50ng/mL之间是安全的RDA覆盖了97.5%的人群0-12月400IU每日1-70岁600IU每日70岁以上800IU每日,23,InstituteofMedicine2011DietaryreferenceintakesforcalciumandvitaminD.Washington,DC:TheNationalAcademiesPress,24,Version10.0,“对大多数患者适当而安全的范围应该是75-125nmol/L（30-50ng/ml)”“很多患者,每日服用维生素D1000-2000IU才能维持总25(OH)D水平在30ng/mL(75nmol/L)以上。”“迄今为止，应该有一个适合临床医生对任一个患者都适用的维生素D补充建议。”,AACE对IOM报告的反应,25,Version10.0,专家对现有数据的综述得出不同的结论每日补充维生素D的建议,600-800IU,600-800IU,1,500-2,000IU,800-1000IU,26,Version10.0,锻炼可以稳定或增加绝经后妇女的BMD,18个临床研究的系统性回顾有氧负重抗力锻炼可以有效增加脊椎BMD行走改善髋部BMD上述研究结果仅供参考,BonaiutiD,etal.TheCochraneLibrary.2003;(3):AB000333.,27,Version10.0,锻炼可以降低髋部骨折风险,0,20,40,60,80,100,120,140,23.9,活动,小时,/,周,髋部骨折率,/100,，,000,妇女每年,FeskanichD,etal.JAMA.2002;288:2300.,一项护理研究中对61,200绝经后妇女进行每两年一次问卷的11年研究,每周每增加3小时活动，髋部骨折风险降低6%（P0.001）,28,Version10.0,预防摔倒,纠正视力和听力受损合理用药浴室、卫生间使用扶手和防滑垫避免使用可以移动的地毯电线和电话线应在隐蔽处,保持行走区域的无障碍卧室和浴室应用夜灯有台阶和楼梯处安装扶手必要时，使用行走帮助器锻炼能增加肌肉强度和平衡能力（太极）,29,Version10.0,学习要点,了解骨质疏松症诊断和治疗的主要进展，认识骨质疏松症的治疗仍然不足骨质疏松症高危患者的非药物治疗预防和治疗骨质疏松症的药物,30,Version10.0,FDA批准的药物,31,Version10.0,local,32,Version10.0,雌激素,分类：抗骨吸收，激素BMD：维持和增加绝经早期妇女的BMD骨转换标志物：下降骨折降低脊椎、髋部和非椎体骨折骨外作用缓解雌激素缺乏症状增加乳腺癌、深静脉血栓、冠心病、中风风险对于无保护的子宫其子宫内膜癌风险增加降低直肠癌风险,33,Version10.0,FDA的建议,批准雌激素用于预防绝经后骨质疏松症（PMO）“当有骨质疏松症的风险存在的绝经后妇女,在非雌激素治疗药物慎用时,可处方雌激素预防PMO。”,PackageInsertPremarin,34,Version10.0,ET/EPT增加绝经后妇女的BMD,875名45-64岁的健康绝经妇女的雌激素/孕激素（PEPI）试验,TheWritingGroupforthePEPITrial.JAMA.1996;276:1389.,脊椎,髋部,35,Version10.0,WHI研究中，E+P预防骨折,0.00,0.50,1.00,1.50,2.00,2.50,脊椎,髋,前臂,总体,每年骨折病人的百分比（%）,安慰剂,E+P,WritingGroupfortheWomensHealthInitiative.JAMA.2002;288:321.CauleyJA,etal.JAMA.2003;290:1729.,35%,33%,29%,24%,95%置信限有显著差异,总的来说，没有纯益处，即使对于骨折高危患者,36,Version10.0,36,2010北美绝经学会指南,某些雌激素批准由于预防绝经后骨质疏松症，但不是治疗下列网站可以发现用于预防骨质疏松症的药物/edumaterials/otcharts.pdf当下列情况时，可以长期处方雌激素用于没有绝经症状骨量减少的妇女，以预防进一步骨丢失，降低骨折风险:没有其他合适的药物,或者没有显著的副反应,或者当应用雌激素的好处大于风险时应该治疗多久，尚没有定论在绝经早期的疗效最好停药后，会出现显著的骨丢失,USA,NAMSPositionStatement.Menopause.2010;17(2),242-255.,37,Version10.0,雷诺昔酚（Raloxifene),分类：抗骨吸收，选择性雌激素受体调节剂(SERM)BMD：增加椎体和髋部BMD骨转换标志物：下降骨折：降低椎体骨折风险，对髋部和非椎体骨折风险的疗效尚未被证实骨外作用：降低乳腺癌风险;不减少潮热、深静脉血栓（VTE）风险；小腿痉挛;不刺激子宫内膜,38,Version10.0,雷诺昔酚增加BMD,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,椎体,股骨颈,36个月时平均BMD变化（%）,安慰剂,Raloxifene60,mg/day,EttingerB,etal.JAMA.1999;282:637.,705名31-80岁绝经后骨质疏松症妇女接受雷诺昔芬多结果分析的3年随机临床研究（MORE）,P0.001,P0.001,39,Version10.0,雷诺昔酚降低椎体骨折风险,EttingerB,etal.JAMA.1999;282:637.,7705名31-80岁绝经后骨质疏松症妇女接受雷诺昔芬多结果分析的3年随机临床研究（MORE）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,无椎体骨折的患者,有椎体骨折史的患者,新发生椎体骨折的患者（,%,）,安慰剂,60mg/day,50%,30%,非椎体骨折无显著下降,C,40,Version10.0,降钙素鼻喷剂,分类：抗骨吸收，生物制剂BMD：轻度增加骨转换标志物：下降骨折降低椎体骨折风险，对髋部和其它非脊椎骨折的疗效未被证实骨外作用止痛偶有鼻腔刺激、罕见鼻出血尚无已知的药物相互作用,41,Version10.0,鼻喷降钙素和最小BMD变化PROOF试验：预防再发骨质疏松性骨折,1255名年龄68岁的存在1-5次椎体骨折的5年研究,ChesnutCHIII,etal.AmJMed.2000;109:267.,治疗组与安慰剂相比脊椎BMD无显著差异,42,Version10.0,鼻喷降钙素降低椎体骨折风险PROOF试验：预防再发骨质疏松性骨折,1255位妇女平均年龄68岁1-5次脊椎骨折5年研究,ChesnutCHIII,etal.AmJMed.2000;109:267.,非椎体和髋部骨折无显著下降,36%P0.05,43,Version10.0,双膦酸盐：阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、依班膦酸钠、唑来膦酸,分类：抗骨吸收BMD:增加各部位的BMD骨转换标志物：下降骨折：降低骨折风险骨外作用需特定剂量不同间歇用药方法偶有GI刺激少见：肌肉骨骼疼痛极罕见:低钙血症、下颌骨坏死、不典型股骨骨折,44,Version10.0,阿仑膦酸钠增加BMD,-2,0,2,4,6,8,10,脊椎,股骨颈,全身,36,个月对,BMD,平均变化率,%,安慰剂,10mg/day,LibermanUA,etal.NEnglJMed.1995;333:1437.,平均年龄64岁的994名绝经后骨质疏松妇女（T-2.5）的3年随机研究,P0.001forallcomparisons,45,Version10.0,阿仑膦酸钠降低椎体、髋部和非椎体骨折,BlackDM,etal.JClinEndocrinolMetab.2000;85:4118.,对FIT-和FIT-的3658名绝经后骨质疏松妇女的3-4年的数据进行了Posthoc分析（VF或FN-2.5的发病率使用NHANES参考数据库）,RR=0.52P0.001,RR=0.47P=0.005,RR=0.73P0.001,46,Version10.0,利噻膦酸盐增加BMD,-2.0,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,脊椎,股骨颈,脊椎,股骨颈,36个月平均BMD变化.,安慰剂,5mg/day,VERT-NA：2458名至少有2处VFS或1个VF是T值小于-2.0的妇女的3年随机研究VERT-MN：1226名至少有2VFS的妇女的3年随机临床研究,HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344.ReginsterJ-Y,etal.OsteoporosInt.2000;11:83.,VERT-NA,VERT-MN,RCT=随机临床研究,47,Version10.0,利噻膦酸盐降低椎体、非椎体和髋部骨折,HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344.,RR=0.59,RR=0.60,VERT-NA:3年随机研究2458名至少有2个VFS或1个VFS是T值小于-2.0的妇女,McClungMR,etal.NEnglJMed.2001;344:333.,HIP:3年随机研究9331名患绝经后骨质疏松症或髋部骨折危险因素的老年妇女,RR=0.70,48,Version10.0,依班膦酸盐增加BMD,-1.0,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,脊椎,股骨颈,36,个月时,BMD,的变化百分比,安慰剂,伊班膦酸钠2.5mg/d,年龄55-80岁2946名绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,P0.001,P0.001,ChestnutCHetal.JBMR2004,1241-1249,49,Version10.0,依班膦酸盐降低椎体骨折,ChestnutCHetal.JBMR2004,1241-1249,2946名55-80岁绝经后骨质疏松症妇女的3年随机临床研究,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,新脊椎骨折发生的,%,安慰剂,2.5mg/day,62%,对于非椎体骨折无显著降低,50,Version10.0,50,唑来膦酸增加BMD,P0.001,P0.001,7765名平均年龄73岁的绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,BlackDM,etal.NewEnglJMed.2007;356:1809-1822.,51,Version10.0,51,唑来膦酸降低脊椎、髋部和非椎体骨折,BlackDM,etal.NewEnglJMed.2007;356:1809-1822.,RR=0.30P0.001,RR=0.59P=0.002,RR=0.75P0.001,骨折相对风险唑来膦酸钠vs.安慰剂,7765名平均年龄73岁的绝经后骨质疏松妇女的3年随机研究,52,Version10.0,下颌骨坏死(ONJ),放射治疗后，颌面部骨骼暴露8周以上者可能与疼痛、水肿和感染有关大部分病例是患有癌症的患者静脉使用高剂量的双膦酸盐，而且同时使用糖皮质激素或接受化疗口服BP的患者的风险是1:10,000到1:100,000人年与BP使用的关系尚不清楚在进行有创牙科治疗前停止使用BP是否有益还不清楚,但是有理由认为在接受择期治疗时，可以停药等待一段时间后手术可能有好处。,52,KhoslaSetal.JBoneMinerRes.2007;22:1479,53,Version10.0,AtypicalfemurshaftfractureCourtesyofStevenPetakMD,非典型股骨骨折主要特点(诊断必须具备的)部位:小转子远端到髁上近段发生骨折无创或极小外力下发生的骨折横行骨折或微斜向骨折完全:贯穿通过双侧的皮质骨不完全:仅单侧皮质骨,ShaneEetalJBoneMinerRes2010;25:2267-2294,54,Version10.0,AtypicalfemurshaftfractureCourtesyofStevenPetakMD,非典型股骨骨折次要特征(不是诊断必须的)局部侧皮质骨骨膜反应(骨折或骨裂)骨gou端皮质骨增厚躯体症状:腹股沟或大腿钝痛可能双侧延迟愈合并发症:类风湿性关节炎,低磷血症,维生素D缺乏药物使用:双膦酸盐,糖皮质激素,PPIs,ShaneEetalJBoneMinerRes2010;25:2267-2294,55,Version10.0,非典型髋部骨折病例(n=716)与对照组(n=3580)0到5年的治疗NS长期治疗(5年以上)2.74(1.25-6.02)典型髋部骨折病例(n=9723)与对照组(n=48564)居中(3-5年)0.86(0.73-1.00)长期(5年以上)0.76(0.63-0.93),Park-WyllieLYetalJAMA2011;305:783-789,服用双膦酸盐5年以上非典型股骨骨折风险增加AdjustedORand95%CI,56,Version10.0,关于双膦酸盐的风险,BPs降低50%的骨质疏松症相关的髋部、椎体和非椎体骨折服用BP时发生的非典型转子下骨折的风险0.2-5/10,000人年（接受BP治疗的患者1,2）BP使用时间与风险第二年:1:50,000,第6-8年:1:450-13001,2BP导致的非典型转子下骨折：BP预防的髋部骨折比1:153to1:1004,SchilcherJNEJM2011;364:1728-372.DellR,JBMR2010;25(Supp1);/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c03.RizzoliR,OsteoporosInt2011;22:373-90,4.Wang,JBoneMinerRes2011;26:553-60,57,Version10.0,57,Denosumab（德诺萨博),分类:抗骨吸收,全人克隆抗体机理:结合并抑制RANKLBMD:椎体和髋部骨密度增加骨转换标志物:下降骨折:降低椎体、髋部和非椎体骨折骨外相关问题每6个月皮下注射低钙血症、注射部位感染,下颌骨坏死,58,Version10.0,58,Denosumab增加骨密度(BMD)3-年RCT7808绝经后60-90岁患骨质疏松症妇女(T值-2.5)23%患有椎体骨折(不包括严重骨折病例),58,CummingsNEnglJMed2009;3618:756-765,P0.001,P0.001,P0.001,%骨密度变化,59,Version10.0,59,Denosumab降低骨折发生,59,3-年RCT7808名60-90岁患骨质疏松症的绝经后妇女(T值-2.5)23%有椎体骨折(除外严重骨折病例),CummingsNEnglJMed2009;3618:756-765,36个月骨折发生率%,60,Version10.0,特立帕泰:rhPTH(1-34),分类：促进骨形成，激素BMD：增加椎体和髋部BMD骨转换标志物：增加骨折降低椎体和非椎体骨折，尚无降低髋部骨折的证据骨外问题：动物实验大鼠有骨肉瘤发生，需每日皮下注射，需冷藏、高钙血症、小腿痉挛、头晕、昂贵，治疗年限两年。,C,61,Version10.0,特立帕泰：增加BMD,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,椎体,全髋,桡骨近端,桡骨干,BMD变化率（%）,安慰剂,PTH20mcg,NeerRM,etal.NEnglJMed.2001;344:1434.,1637名绝经后骨质疏松症并有1次以上椎体骨折的妇女接受平均18个月安慰剂20ug或40ugPTH（1-34）治疗的随机临床研究,NS,NS,P0.001,P0.001,62,Version10.0,特立帕泰降低骨折风险,0,2,4,6,8,10,12,14,16,新发生椎体骨折患者,非椎体骨折患者,骨折患者百分比（%）,安慰剂,PTH20mcg,65%*,53%*,*P0.02*P0.001,NeerRM,etal.NEnglJMed.2001;344:1434.,1637名绝经后骨质疏松症并有1次以上椎体骨折的妇女接受平均18个月安慰剂20ug或40ugPTH（1-34）治疗的随机临床研究,6