（高分子化学与物理专业论文）分子量可控plga制备新方法的研究.pdf

摘要 摘要 本文采用本体熔融开环聚合法，以异辛酸亚锡( s n ( o c t ) ：) 为引发剂，叔丁 基二甲基硅醇( t - b u t y l d i m e t h y l s i l a n 0 1 ) 和三苯基硅醇( t r i p h e n y l s i l a n 0 1 ) 为分子量调节剂，制得了线型聚乳酸一乙醇酸( p l g a ) 共聚物。通过改变单体 与分子量调节剂的摩尔比可以控制所得聚合物p l g a 的相对分子质量。制得的 p l g a 经甲醇沉淀纯化后采用1 hn m r 、粘度法和g p c 等手段，对其结构、相对分 子量及其分布进行了表征。结果表明随着分子量调节剂硅醇用量的减少，p l g a 的分子量随之增大，并呈上升趋势，实现了分子量调节剂对p l g a 分子量的可控 性及可调节性，所得p l g a 分子量与设计值基本相符。 对以分子量调节剂叔丁基二甲基硅醇或三苯基硅醇制备的p l g a 用不同浓度 的盐酸或三氟乙酸( t f a ) 进行含硅端基的剪切，采用1 hn m r 和g p c 对端基剪 切后的p l g a 结构及相对分子量进行了表征。结果表明：叔丁基二甲基硅醇制备 的p l g a 较三苯基硅醇制备的p l g a 含硅端基更易剪切；p l g a 分子量越低，剪切 条件越温和；增大切割端基所用酸的浓度，延长搅拌时间，提高反应温度，都 可以加速含硅端基剪切反应的进行，提高剪切成功率。并且剪切后p l g a 的分子 量变化不大，符合实验设想，能够满足药物缓释对聚乳酸类高分子材料分子量 的要求。 关键词：分子量可控p l g a ，叔丁基二甲基硅醇，三苯基硅醇，端基切割 a b s t r a c t a b s t r a c t t h ep 0 1 y ( 1 a c t i d e g o g l y c o l i d e ) ( p l g a ) w a ss y n t h e s i z e dv i at h er i n g - o p e n i n gm e l t i n g p o l y m e r i z a t i o n o fd ，l l a c t i d ea n dg l y c o l i d e , w i t h t - b u t y l d i m e t h y l s i l a n o l a n d t r i p h e n y l s i l a n o l 嬲am o l e c u l a rw e i g h tr e g u l a t o ra n ds t a n n o u s2 - e t h y lh e x a n o a t e ( s n ( o c t ) 2 ) a sai n i t i a t o r i tw o u l db ee a s yt oc o n t r o lt h ep l g am o l e c u l a rw e i g h tb y v a r i n gt h em o l a rr a t i oo fm o n o m e rt os i l a n 0 1 t h e nt h ep l g aw a sp u r i f i e db y d e p o s i t i n gw i mm e t h a n o la n d c h a r a c t e r i z e db yu s i n g hn m r m o l e c u l a rw e i g h t a n dp o l y d i s p e r s i t yi n d e xw e r ed e t e r m i n e db yv i s c o s i t ym e t h o da n dg e lp e r m e a t i o n c h r o m a t o g r a p h y ( g p c ) t h er e s u l t ss h o w e dt h a tm o l e c u l a rw e i g h tw a sb a s i c a l l yi n a c c o r dw i t ht h ep r e d e s i g n t h el e s sd o s a g eo fs i l a n o l ，t h eh i g h e rp l g am o l e c u l a r w e i g h t b yu s i n gm o l e c u l a rw e i g h tr e g u l a t o rw ec a na c h i e v et h ep u r p o s eo f c o n t r o l l i n ga n dr e g u l a t i n gt h em o l e c u l a rw e i g h t t h ee n dg r o u pc o n t a i n e ds i l i c o no fp l g aw a sc u tb yh y d r o c h l o r i ca c i do rt f ao f d i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n p l g aw a sc h a r a c t e r i z e d b yu s i n g 1hn m r a g a i na n d m o l e c u l a rw e i g h tw e r ed e t e r m i n e db yg p c i tw a sf o u n dt h a tt h ee n dc o n t a i n e d s i l i c o ng r o u po fp l g ap r e p a r e dw i t ht - b u t y l d i m e t h y l s i l a n o lw a se a s i e rc u tt h a nt h a t p r e p a r e dw i t ht r i p h e n y l s i l a n 0 1 t h ec u tc o n d i t i o nw i l lm o r ea n dm o r em i l da st h e p l g am o l e c u l a rw e i g h td e c r e a s i n g e i t h e ri n c r e a s i n gt h ec o n c e n t r a t i o no ft h ea c i d ， o rp r o l o n g i n gt h et i m eo fs t i r r i n g , o ri n c r e a s i n gt h er e a c t i o n t e m p e r a t u r ec a l l a c c e l e r a t et h er e a c t i o no fc u t t h e r ei sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e si nm o l e c u l a rw e i g h t b e t w e e nt h ep l g aa n dt h a tw h o s ee n dg r o u pw a sc u t t h i sw i l lm e e tt h ed e m a n do f d r u g r e l e a s i n gm a t e r i a l so nm o l e c u l a rw e i g h t k e yw o r d s ：p l g a ，t - b u t y l d i m e t h y l s i l a n o l ，t r i p h e n y l s i l a n o l ，m o l e c u l a rw e i g h t i i 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，同意如下 各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学 位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存 论文；学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅览服务； 学校有权按有关规定向国家有关部门或者机构送交论文的复印件和电子版：在 不以赢利为目的的前提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术 活动。 学位论文作者签名： 年月同 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： ”“。1 h “1 + “m 一_ y 。1 i 内部5 年( 最长5 年，可少于5 年) ；秘密1 0 年( 最长l o 年，可少于1 0 年) 机密2 0 年( 最长2 0 年，可少于2 0 年) 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均己在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 年月日 第一章绪论 1 1 1 概述 第一章绪论 第一节药物控制释放系统的研究 人口与健康是当前医学领域的两大主要研究课题。人口控制与疾病预防越 来越受到人们的重视。药物使用的安全性也就成为人们普遍关心的一个重要问 题，传统药物存在的毒副作用问题使得开发新型的药物释放体系来替代传统药 物体系、提高药物的有效利用率、减少对身体的危害成为迫切需要解决的问题。 能够研究出理想的药物释放体系，是全世界人们的共同愿望。 药物( 如片剂、胶囊) 口服后进入胃肠道，在胃肠道中崩解，被吸收进入 血液，最后代谢并被尿、汗等排除体外，但药物在血液中的浓度( 血药浓度) 必 须达到定的程度才可以起生理活性作用，这一浓度称为有效浓度。当药物的 血药浓度高过定的限度时，会出现副作用；当血液中的药物被肌体代谢后迅 速排出体外，血药浓度降至有效浓度以下，不具有药效，须再次服药补充，所 以普通制剂须同服三次或每四小时服用一次，见图1 1 ；而采用以生物降解高分 子材料制作的缓释制剂后，药物的释放受到控制，可使药物在人体内长期恒量 释放，血药浓度平稳保持在有效浓度内，延长了有效时间，且不具毒性，因此 只须同服一次或两次即可。提高了药物的利用率和疗效，使用更为方便。血药 浓度关系见图1 2 。 近年来在医用高分子领域内，高分子药物控制释放体系的研究和开发方兴 未艾。药物的控制释放就是为了达到充分发挥药物疗效的目的，将附载在聚合 物基材上的药物按照一定的释药机理以一定的浓度和一定的速率缓慢释放到环 境中的技术妇，引。药物的控制释放系统是由药物和药物载体组成，通过改变载体 基材的类型、组成方式等条件，来调节药物在载体材料中的扩散速度和载体材 料的降解溶蚀行为，最终获得理想的控制释放效果。常见的缓释系统为药物包 在高分子膜内或在高分子基体中胶囊化，药物在移植中扩散进入组织，有的系 统则通过高分子的腐蚀或溶解而释放药物。 l 第一章绪论 粥a 裂 鬣 蛊l 八 。tj _ o 2 。 时闻( 小对) 图i i 普通制荆的血药浓度 簋 爱 嚣 q 时问( 小对) 图1 2 缓释制剂的血药浓度 药物缓释的特点是通过对药物医疗剂量的有效控制，能够降低药物的毒副 作用，减少抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率，以及实现药物的靶向输送， 减少服药次数，减轻患者的痛苦，并能降低治疗成本。 药物的缓释控释在医学、生物、农业、环保等领域得到了广泛应用，特别 是在医学和农业上可以解决传统的周期性受药方式所产生的受药体系内药物浓 度忽高忽低、易产生毒副作用、药物半衰期短和利用率低等问题，使药物在受 药体系内长期维持有效浓度h 1 。药物释放体系具有以下功能： 药物控制释放功能，使需药部位血药浓度维持在要求范围： 药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位； 在达到要求疗效的前提下，尽量减少药物的投放量； 药物的毒副作用最小且安全、可靠； r 服用方便，易于被患者接受； 在通常环境下具有一定的物理和化学稳定性。 理想的药物释放体系应能充分发挥药效、保证血药浓度维持恒定、最大程 度地减少药物对身体的毒副作用。药物若能准确地在体内富集，则可以提高药 物的利用率，并减少用药剂量、降低或防止药物对身体的伤害，以及减小肝、 肾等器官对药物代谢的负担。 2 第一章绪论 1 1 2 高分子材料在药物制剂中的应用 在药物制剂领域中，高分子材料的应用有着久远的历史。远古时代人类在 谋求生存和与疾病斗争的过程中，就开始广泛地利用天然动植物来源的高分子 材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的粘合剂、赋形剂、 助悬剂、乳化剂等。上世纪三十年代以后，合成的高分子材料大量涌现，如聚 脂类、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺等，在药物的研究和生产中的应用日益广泛。 可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而且每一种适宜的高分子材料的 应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。 上世纪六十年代开始，大量新型高分子材料进入药物制剂领域，推动了药 物缓控释剂型的发展。这些高分子材料以不同方式组合到药物制剂中，起到控 制药物的释放速率、释放时间以及释放部位的作用。 在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中不可分割 的组成部分。与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂比较，利用高分子材料 制各的缓控释制剂的主要优点是：能够控制药物的释放速度以达到长效药物 治疗的作用，减少给药次数，改善患者的顺应性；减少血药浓度的峰谷现象， 降低毒副作用，提高疗效；增加药物治疗的稳定性，改变给药途径；增加 药物的靶向性；掩盖药物的不良口味，防止药物在胃内失活。由于这些优点， 缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂，是目前发展最快， 产业化水平最高的新型药物, n n 晦1 。 1 1 3 药物缓释载体的研究进展 随着生物技术和遗传工程的发展，具有药理活性的多肽和蛋白质类药物日 益增多，用途越来越广。如胰岛素、肝素、干扰素和白细胞介素等在糖尿病、 肝硬化以及许多癌症等难以治愈疾病的治疗过程中表现出很强的药理作用。且 重组d n a 技术的深入发展使基因工程和蛋白质药物的大规模生产成为现实，在临 床应用的数量不断增加1 。这类药物已经成为未来药物发展领域的重要组成部 分，并且它们大都为内源性物质，药理作用强、副作用小，很少引起过敏反应， 但其生物半衰期短，稳定性差，且由于该类药物具有较好的水溶性，很难通过 生物体内脂质屏障，同时分子量偏大，难以吸收，无法用普通药剂形式给药。 目前临床多采用注射方式，给患者带来不便和负担。因此针对蛋白质、多肽类 3 第一章绪论 药物，研制出与之适应的药物载体，实现可控给药，具有重大意义。 药物载体是药物释放体系的重要组成部分，也是影响药效的主要因素。为 使药物制剂具有上述功能，作为药物载体的生物材料起着关键作用。与传统药 物中起保持药物制剂成形的赋形剂( 如明胶和乳糖) 不同，药物释放体系中的药 物载体需起到对药物缓释、导向、延长寿命及用药简便的作用，因此对材料的 要求更高。 作为药物制剂载体材料高分子的基本要求是：必须无毒，具有一定的药物 透过性和生物降解性；有一定的分子量，以保证必要的强度；要有良好的血液 相容性和在血液循环中能保持一定的寿命；必须具有一定的溶剂可溶性、加热 可溶性及对所载药物、加工条件( 温度、超声波、辐照、溶剂、p h ) 、消毒灭菌 条件的稳定性等。 药物释放体系所用的药物载体材料有天然的有机材料和无机材料及合成的 有机材料和无机材料、高分子材料和非高分子材料、生物降解材料和非生物降 解材料等。传统的药物载体大多采用无机物质，但随着药物制剂的发展，新型 药剂的出现，高分子材料具有的优良性能，使它在药物载体中的地位越来越重 要。目前药物载体材料多是高分子材料。高分子材料包括天然高分子材料、改 性的天然高分子材料和合成高分子材料。 天然及改性的高分子材料：天然材料是指来源于动植物或者人体内天然存 在的大分子。天然高分子材料是人类最早使用的医用材料，具有良好的生物相 容性，几乎都可以降解，且降解产物无毒。作为医用的天然材料，还需要具备 以下条件：原料来源丰富，便宜易得；可用常规方法加工成型；具有与合成材 料相当的物理力学性能；不引起异体免疫反应。迄今为止能满足这些条件的天 然材料很少，但一些天然材料经过适当的化学改性或与合成材料复合便可以广 泛应用于临床医学中。典型的此类材料有胶原蛋白、纤维蛋白、甲壳素、壳聚 糖以及纤维素衍生物。它们主要用作可吸收缝合线、药物控释载体、人工皮肤、 组织修复和替代、组织隔离膜等。文献中也有用葡聚糖、明胶、海藻酸钠和淀 粉等做药物控释载体的研究报告。 合成可降解材料：与天然材料相比，合成材料具有原料来源丰富、结构和 性能可人为地修饰和调控等优点，近年来发展迅速。这类材料从化学结构上分 三类：侧链带有易水解化学基团的聚合物，水解后生成羟基、羧基等亲水性侧 基，这些新的基团使聚合物变得易溶于水；立体交联固化的水溶性高分子，植 4 第一章绪论 入体内后交联基团被水解降解，还原为水溶性聚合物；主链中含有易水解链段 的聚合物，这些链段被水解后，大分子链断开，降解为溶于水的齐聚物或单体。 其中第三类是研究最多而且用途最广的可降解生物材料。其优点是：原始分子 量可以很高，因而有良好的力学性能；随着聚合物水解变为水溶性片段后，逐 步从体内排出，具有可预测的降解吸收速度。这类材料在医药和外科中己有多 方面的应用，其中一些产品用于人体并有商品供应，如：可吸收缝合线、小血 管夹、缝合钉、内植骨钉、药物控释载体等。 1 1 4 生物可降解材料在药物缓释体系中的应用 药物缓释载体不仅要求材料具有良好的缓释性能，同时必须具有良好的生 物相容性、生物降解性和生物吸收性。因此目前在药物缓释领域研究比较活跃 的生物可降解性材料除了天然产物淀粉、壳聚糖，在人工合成的高分子领域研 究较多的是聚酯、聚氨基酸、聚酸酐，特别是对聚酯类中聚乳酸( p l a ) 及其共 聚物的研究，已成为迄今研究应用最多的合成生物可降解聚合物。主要存在以 下原因： ( 1 ) 由于聚乳酸及其共聚物具有优良的生物相容性和可降解性，作为第一批可 降解吸收材料，已经被美国f d a 批准用于临床的高分子材料； ( 2 ) 降解产物乳酸是体内参与三羧酸循环的中间代谢产物，在体内的吸收和代 谢机理明确。 目前，p l a 及其共聚物类缓释制剂己正式上市的产品有：促黄体激素释放 激素( l h r h ) 类药物戈舍瑞林皮下植入剂( g s e r e l i n ，商品名：z o l a d e x ，皮下 植入剂) ，亮丙瑞林肌肉注射混悬剂( 1 e u p r o l i d e ，商品名：e n a n t o n e 和l u p r o n ， 肌肉注射混悬剂；t a r - 1 4 4 - s r ，皮下注射混悬剂) ，促甲状腺激素释放激素t r h 类药物曲普瑞林( t r i t o r e l i n ，商品名：d e c a p e p t y l ) ，抗生素苯唑西林( 商 品名：p r o s t a p - s r ) 等口】。已经或j 下在研究的药物还有很多，主要用于抗癌化疗 用药、激素计划生育用药、多肽、蛋白质药物及疫苗控释体系晴1 。如c o o m b e r s 等1 将p l a 和p l g 用做流感疫苗的释药载体，结果发现它们均能吸附大量流感病 毒( 1 5 ，w w ) ，并且效力可维持8 周以上。此研究正处于动物实验阶段。 5 第一章绪论 第二节生物可降解高分子p l g a 的研究 合成高分子材料已在众多的领域取代了传统的金属、陶瓷、玻璃、木材等， 给我们的生活带来了很大的便利。合成材料的大规模应用，是现代人类生活水 平不断提高的一个重要标志。但这些材料，特别是塑料包装材料和泡沫塑料制 品，多数不具备生物降解性，废弃后引起了严重的环境污染问题。目前对不可 降解材料采取的一系列措施，像掩埋、焚烧发电，只能缓解环境污染，而可降解 高分子材料的应用能从根本上解决污染问题。因此，生物可降解高分子材料的 研究引起了人们的广泛关注，有关生物降解性材料的研究也活跃起来，其中以 聚乳酸( p o l y l a c t i d e ，p o l y l a c t i ca c i d ，p l a ) 、聚乙醇酸( p o l y g l y c o l i d e ， p o l y g l y c o l i ca c i d ，p g a ) 及其共聚物( p o l y l a c t i c c o g l y c o li ca c i d ，p l g a ) 为代表的聚酯材料因其易被自然界中的多种微生物或动植物体内酶分解代谢， 最终形成二氧化碳和水，而成为近来生物降解材料的热点，在医用高分子材料 的研究和开发中占有重要地位，在手术缝合线、人造皮肤及血管、骨骼固定及 修复、药物控制释放、组织工程等许多领域得到了应用n 引。 1 2 1 聚乳酸一乙醇酸( p l g a ) 在国内外的研究进展 1 2 1 1 概述 聚乳酸( p l a ) 是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，经批 准可用作医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球及埋植剂等制剂的材料。p l a 在 体内代谢最终产物是c o ：和h ：o ，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物，所以 不会在重要器官聚集。早在5 0 年代就开始了p l a 的合成及应用研究，7 0 年代开始 合成高分子量的具有旋光性的d 或l 型p l a ，并用于药物制剂和外科等方面的研 究。 聚羟基乙酸( 聚乙交酯或p g a ) 是结构最简单的脂肪族聚酯，是体内可吸收 高分子材料最早商品化的一个品种。2 0 世纪6 0 年代，由乙交酯开环聚合制得了 高分子量的p g a ，1 9 6 2 年美国c y a n a m i d 公司开发了商品名为“d e x o n ”的p g a 手术缝合线。由于其容易水解，且降解产物羟基乙酸是机体代谢的中间产物， 使得p g a 被优先考虑用作可降解的手术缝合线而取代胶原制。 然而，无论是p l a 还是p g a ，都存在一些不足之处。p l a 均聚物因为具有 6 第一章绪论 较高的结晶度( 8 0 ) 导致结构紧密而拉伸性能不好；与其他可降解聚合物相比， 亲水性不足，在自然条件下，p l a 的降解速率相当慢。而p g a 柔性差，作为手 术缝合线会给人体组织造成损伤；在体内的强度下降快，尤其是在短时间内强 度衰减快；熔点高，熔融纺丝有一定困难。聚乙丙交酯共聚物是采用高新化工 技术，由丙交酯和乙交酯按一定配比共聚得到的一种新型高聚物材料，它兼有 两种材料的优势，同时又弥补了两种材料的不足。p l g a 具有良好的抗张强度， 良好的生物相容性和良好的降解性能，在人体无毒，无积累，所以它在医学上 具有很诱人的应用前景和极高的商业价值、社会效益。 宋谋道、余艺华等n 射以氯乙酸为原料制得了高纯度和高产率的乙交酯( g a ) ， 以乳酸为原料制得了丙交酯( l a ) ，并以它们合成了聚乙交酯( p g a ) 、聚丙交酯 ( p l a ) 及乙交酯和丙交酯不同配比的共聚物( p g l a ) 。并将这些聚合物在动物 体内实验，发现没有异常反应，为降解材料p g l a 在人体内的应用提供了良好的 依据。沈正荣等n 旬合成了d l - 3 - 甲基一乙交酯，并用辛酸亚锡为催化剂进行开环 聚合，制备出p l a 及p g a 的交替共聚物。该共聚物结构规整，组成固定，改善 了p g a 均聚物难溶于一般有机溶剂等缺点。另外，北京大学冯新德等为了延长 乳酸类聚合物的降解时间，通过u 一氧桥双金属烷基氧化物催化剂的活性开环 聚合，得到了p l g a 的嵌段聚合物( b p l g a ) ，使p l g a 类材料的应用范围 得以进一步扩大n7 1 。 m i l l e r n 町等研究发现，g a 和l a 共聚后可使降解速度比均聚物提高1 0 倍左 右，并且通过改变g a 和l a 的组分比，可以有效地调节共聚物的降解速率。 l i p i n s k y n 明等对一些早期的羟基乙酸，乳酸及- c l 的共聚物的物理和机械性质 及其与共聚中单体比例间的关系做了总结。p l g a 在生物工程领域己经得到了广 泛的应用，作为抗癌药物控制释放体系基材制得的新型药物在英、日、法等国 都已有商品供应。 1 2 1 2p l g a 的合成方法 乳酸和羟基乙酸直接缩合可制备p l g a ，但一般只能得到数均分子量小于 5 0 0 0 的低聚物心0 i ，而且所需分子量难以控制，重现性较差，达不到药物缓释材 料在相对分子质量方面的要求。另外，脂肪族羟基酸在无催化剂、常压下直接 缩聚是一平衡可逆的慢速反应，且容易发生副反应生成坏状物，因此必须选择 合适的催化剂加速反应口，并加入合适的分子量调节剂来控制产物的分子量， 7 第一章绪论 最终达到稳定控制分子量大小的目的。 p l g a 最常见的合成方法是开环聚合法，即先将乳酸( l a ) 、乙醇酸( g a ) 分别脱水环化二聚成丙交酯和乙交酯两种单体，再按不同比例在引发剂的作用 下开环共聚。这样得到的p l g a 为无规共聚物( r a n p l g a ) ，其组成可用不同投料 比进行控制，因此较常用。开环聚合过程是环状单体在引发剂的作用下，经过 开环转变成线型聚合物的一类反应。在此过程中，聚合反应主要经历了链的引 发、链的增长和链的终止等基元反应。在开环聚合反应中引发剂具有重要的作 用，它引发单体分子形成活性中心( 或称引发活性种) ，引发活性中心与单体反 应，形成单体活性中心( 或称活性单体) ，而后活性中心进一步与单体反应，形 成一个新的活性中心，如此重复实现链增长，形成链增长活性中心( 或称活性 链) 。链增长活性中心可通过链终止反而失活使反应停止，从而生成稳定的大分 子。 对丙交酯和乙交酯的开环聚合，研究过多种引发剂，包括各种金属、金属 有机化合物、无机化合物以及氧化物等。应用高效引发剂可以明显改变反应速 率，使开环聚合快速进行。目前的高效引发剂主要有稀土类化合物、烷基铝化 合物、有机锡类化合物等瞳2 2 3 1 。在所有这些类型的引发剂中，有机锡类化合物中 的s n ( o c t ) 。是目前唯一被美国f d a 批准可用于食品的无毒添加剂，并已在许多 国家被批准使用，同时它也是目前被公认的乳酸及其共聚物聚合的高效引发剂。 对辛酸亚锡引发丙交酯、乙交酯的共聚机理，目前大家普遍接受的观点是 配位插入机理：s n ( o c t ) ：引发剂具有引发活性的根本原因是其中的s n 具有空的 s p 3 d 2 轨道，体系中微量的含羟基杂质( 如醇或水等) 会与之配位，起到真正的 引发剂作用。首先s n ( o c t ) 。中的s n 与醇( 或水) 中的一o h 基发生强烈的配合 作用，形成锡醇盐；然后锡醇盐再与l a g a 配合，由此极化其羰基与醇的进一 步配合反应( 图1 3 ) 。该机理最初是由z h a n g 等1 于1 9 9 4 年提出，他们在研究 s n ( o c t ) 。引发机理的过程中发现，体系中极少量的带羟基杂质在s n ( o c t ) 。引发 p l g a 中间体丙交酯、乙交酯开环聚合的过程中起到助引发的作用。这种理论提 示某些含羟基化合物在s n ( o c t ) ：引发p l g a 开环聚合过程中能起到助引发作用。 此后，k r i c h e l d o r f 乜置圳、k o w a l s k i 乜7 ，矧、b a i m a r k 汹1 、k o r h o n e n 啪3 等在丙交酯、 一己内酯以及二者开环共聚的过程中亦证实了微量低分子羟基化合物能起到 助引发作用。 8 第一章绪论 如泌知 x 乏h ， r 汾二 r 江d 一 o p 硝 r o h r o s n o r ( 1 ) t i na l k o x i de p o l y ( l a t t i c g l y c o l i ca c i d ) 图1 3 辛酸亚锡催化p l g a 合成原理 在开环聚合中，即使对产物进行纯化，引发剂也会残留在聚合物产物中， 因此要求引发剂对人体生物组织是无害的。而k r i c h e l d o r f 口、o k a d a 口2 1 等认为 辛酸亚锡还是有细胞毒性的，作为药物和医学材料是有风险的，能否在人体内 长期安全使用尚有待考证。而在一些特殊缓释制剂中的应用( 如疫苗注射微球、 基因微球等) 要求其低毒性甚至无毒性，这就为我们对药物辅料p l g a 的研究提 出了一个新的要求。 1 2 2 生物可降解聚合物的应用 1 2 2 i 概述 生物可降解聚合物是指一些能够在水、酶作用下降解的高分子材料，它们 作为微球、毫微球的骨架材料，在生物大分子药物的非注射途径给药制剂和长 效注射剂领域中都得到广泛、成功的应用。 用于制备微球的载体材料可分为天然的、半合成的或合成的高分子材料。 天然的高分子材料有明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等，因为他们具有稳 定、无毒、成球性好等特点，所以是比较常用的载体材料。半合成高分子材料 多为纤维素衍生物类，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤 9 第一章绪论 维素等。其特点是毒性小、黏度大、成盐后溶解度大。合成高分子材料可分为 非生物降解的和可生物降解的两类。近年来，可生物降解并可生物吸收的材料 受到普遍重视和广泛应用。如聚乳酸( p l o yl a c t i ca c i d ，p l a ) 、聚乳酸一乙 醇酸共聚物( p o l yl a c t i c c o g l y c o li ca c i d ，p l g a ) 、聚乳酸一聚乙二醇共聚 物( p o l yl a c t i ca c i d c o e t h y l e n eg l y c o l ，p l e g ) 、聚氰基丙烯酸烷酯( p o l y a l k y l c y a n o a c r y l a t e ，p a c a ) 、聚己内酯( p o l y c a p r o l a c t o n ，p c l ) 、聚羟丁酸 ( p o l yh y d r o x y b u t y r a t e ，p h b ) 等，其特点是无毒、成球性好、化学稳定性高， 可用于注射。目前，用于制备多肽或蛋白类药物的微球材料主要是生物可降解 材料。 p l a 和p l g a 的降解主要为骨架溶蚀( b u l ke r o s i o n ) ，即整个骨架中的聚 合物分子同时降解，多用于制备微球。通过调节聚合物种类、分子量、晶型、 共聚物中单体的摩尔比、微球粒径、微球表面状念及内部结构、药物的水溶性、 药物含量等，可以达到缓释或控释的目的b 3 1 。药物的控制释放就是将药物或其 他生物活性组织和基材结合在一起，使药物通过扩散等方式在一定时间内，以 恒定速率释放到环境中。p l g a 等聚合物可以根据药物的性质、释放要求及给药 途径，制成特定的药物剂型。目前研究热点是制备较为复杂的能有效控释、能 靶向治疗的威力化药物制剂，如层状微粒、微球、微囊和纳米微粒等。 1 2 2 2p l g a 在缓释制剂研究中的应用 在制备控释制剂所用的载体材料中，可生物降解的合成高分子材料受到普 遍的重视并得到广泛的应用。而生物可降解材料p l g a ，因其良好的生物相容性、 生物可降解性及机械强度，在生物医学领域中的应用得到了很大的发展m 1 。该 辅料大大改进了药物的输送方法，延长了药物释放时间，使药物达到了可控释 放，因而提高了药效，保证了机体的安全。 p l g a 作为可降解药物载体，主要用于制备缓控释制剂和靶向给药制剂。目 前涉及的主要剂型有：微球注射剂、胶囊剂、片剂、膜剂、乳剂、微粉化制剂、 埋植剂等。 p l g a 微球用于制备生物可降解型缓控释或定向给药体系已经研究了近3 0 年，是国内外研究的热点。p l g a 无刺激、无毒、无致癌性，具有生物相容性和 生物降解性，由于酯键不稳定，在体内能完全降解为乳酸和羟基乙酸，再经过三 羧酸循环转化为水和二氧化碳排至体外，因此在医药领域中应用极为广泛口5 ，矧。 1 0 第一章绪论 目前，p l g a 生物降解材料已被f d a 批准用于药物输送系统，该辅料大大改进了 药物的输送方法，延长了药物释放时间，使药物达到了可控释放，因而提高了 药效，保证了机体的安全。7 1 。部分制剂已应用于临床，如：t a k e d a 公司的l u p r o n d e p o t 和n o v a r t i s 公司的s a n d o s t a ti nd e p o t ，g e n e nt e c h 公司的n u t r o pi n d e p o t 。p l g a 微球体系能够控制微球大小、延缓药物降解、延长药物释放时间、 靶向释放、降低药物毒性和刺激性等。对于需要长时间内持续给药的蛋白质和 肽类药物( 尤其是激素) ，由于蛋白质易被酶水解，在体内生物半衰期短，p l g a 微球控释系统是相当理想的载药系统呻1 。国内外大批的科研工作者们正在己做 工作的基础上，继续开发研究该类生物降解型微球，希望可以按照应用环境要 求的机械性能和降解速度进行聚合物的分子设计，从而推出更为优良的p l g a ， 使其更广泛地应用于生物医学领域。 有关p l a 和p l g a 的研究国内外已有大量的论文和报告，以p l a 或p l g a 为 载体材料制备的微球已用于包裹避孕药，小分子药物( 如抗癌药、抗生素、抗 疟药和麻醉拮抗剂等) ，多肽和蛋白质生物大分子药物以及疫苗等。目前研究最 多的是多肽和蛋白质生物大分子药物以及疫苗微球的研制。段宏等啪1 运用p l g a 制备了碱性成纤维细胞生长因子( b f g f ) 缓释微球，结果发现，b f g f p l g a 微 球通过较长时间持续释放活性b f g f ，明显促进成骨细胞增殖和分化。郝国荣等h 们 运用p l g a 制备了缓释破伤风类毒素微球，免疫小鼠后其产生的免疫应答明显优 于铝佐剂疫苗，可长时间维持较高的免疫应答。采用p l g a 制备的纳米球既可作 为理想的静脉注射的药物载体，又可用作缓释、靶向注射剂并保护药物h 。通 过调整微球制备的工艺参数可以制备粒径符合要求的纳米球。n i w a 等n 羽用自动 乳化溶剂扩散法制各了消炎痛和5 一氟尿嘧啶纳米球，将药物和p l g a 溶解在丙 酮和二氯甲烷的混合溶液中，用高速离心机与p v a 溶液乳化形成水包油型乳剂， 丙酮迅速扩散进入水相，使得聚合物膜在乳滴表面迅速沉积而形成小于5 0 0 n m 的纳米球。m a k i n o 等h 引用乳化溶剂挥发法制备了利福平p l g a 微球，研究发现低 相对分子质量p l g a 微球的载药量更大，释放速率更快，通过改变p l g a 相对分子 质量的大小，可调节微球的释放行为。此外，t o m o d a 等伽研究发现肺表面活性物 质能改变p l g a 微球的表面形态，从而加速利福平微球的释药速率。 p l g a 由于具有疏水特性，使其非常适合蛋白质多肽的释放，可以保护药 物，增强药物的稳定性及控制药物的释放，p l g a 可以投递疫苗， 用一次接种 含有疫苗的微球所产生的一系列脉冲达到免疫的目的，从而减少免疫次数并通 1 1 第一章绪论 过佐剂作用提高免疫效果。目前，已有h i v g p l 2 0 、t t 、h e 等多种生物活性物质 被包埋入微球，并在动物实验中取得良好的免疫效果h 。 p l g a 还可以用于制备植入剂，并且采用皮下植入方式给药，药物很容易到 达体循环，因此其生物利用度高。另外，通过控释制剂给药，给药剂量比较低、 吸收速率比较均匀，血药水平比较平稳且持续时间可达数月甚至数年h 。但是 用p l g a 制备的植入剂，在给药时需要在植入部位做一个切口，很多患者难以接 受，人们更倾向于使用经皮下注射或肌内注射给药的新型植入剂。 1 2 2 3p l g a 的应用前景 生物医学的迅速发展需要越来越多的新型生物材料满足临床的需要，生物 材料的不断提高与更新也促使这方面的研究工作得到相应的发展。p l g a 易于合 成、质量稳定，由于其生物惰性、机械强度、降解速度可调节性和良好的可塑性， 良好的生物降解性和生物相容性，可广泛应用与生物医学组织工程，如生物体 吸收缝合材料、组织工程材料、药物控制释放体系等。 在生物体可吸收缝合材料的研究中，p l g a 等可降解生物材料越来越受到广 大医学工作者和患者的关注。在各种外科手术和整形美容手术的缝合中，采用 p l g a 等材料作为缝合线，缝合后无需手术拆除，减少了患者的痛苦。p l g a 材料 具有生物相容性，无机体排斥反应，最大的优势是可以在体内被逐渐降解，在 伤口不断愈合的过程中就可以被彻底降解和清除。 p l g a 也是目前应用较为广泛的组织工程支架材料之一，已在骨、软骨、肌 腱、气管、皮肤、肝、心瓣、血管、角膜、胰及神经组织工程中被广泛应用。 骨组织工程由于在临床应用上具有广阔的前景，始终都是组织工程的重点研究 对象。p l g a 在组织工程的研究中主要用于细胞传输，在软骨的构建、组织工程 化骨、组织工程肌腱的构建和组织工程化周围神经的构建等方面均有大量的应 用。随着材料科学的不断发展，p l g a 在骨科领域中将是一种极有前途的骨组织 工程细胞生长载体材料，在皮肤组织和血管组织工程中也必将有广阔的应用前 景。 p l g a 在药物缓控释体系的研究中，用于制备蛋白质、多肽类药物的可降解 埋植剂、注射微球和纳米粒，已经研究了近三十年。在各种缓控释微球的制备 过程中，可以根据药物的性质、给药途径和释药时间，选用不同的p l g a ，采用 相应的制备工艺，通过调整p l g a 的组成、分子量、载药量及粒径的大小等因素， 1 2 第一章绪论 来控制药物达到不同的释放模型。p l g a 微球给药系统解决了某些药物半衰期很 短、在体内给药部位不稳定、需频繁给药的问题，提高了病人的顺应性。生物可 降解的p l g a 微球制剂的技术和理论研究已成为现代药剂学的研究热点，应用前 景十分广阔。相信随着研究的深入，将有更多的微球产品上市。还可以通过p l g a 优选药物的输送系统，从而获得药物的新剂型，这在医药学发展迅速的2 l 世纪 有着很重要的意义。 p l g a 作为外科手术缝合材料、组织工程材料和药物载体均有着无可比拟的 优点，由此相信，研究开发p l g a 新制剂与新剂型将会有非常广阔的应用前景。 而且，随着对p l g a 合成及生产工艺研究的不断深入，生产成本将会有较大程度的 降低，p l g a 药物制剂的应用将越来越广泛，为提高人类的生活质量和增强国民经 济发挥重要作用m 1 。 第三节有机硅化合物的研究 硅是自然界最丰富的元素之一。无机硅化合物，如二氧化硅、硅酸盐等构 成了地球岩石的骨架，在地球表层硅含量达2 3 。在生物圈中，也有硅元素的存 在。近期研究表明：不但低等生物中富含硅元素，硅在较高等的生物中也发挥着 重要的作用。尽管其生化作用模式还不清楚，世界卫生组织已将硅元素列入人体 所需的微量元素之一。 1 3 1 有机硅化合物的概述 硅的有机化合物是近5 0 年才被合成出来的，但是发展很快，现在已知其结 构者在六、七万种以上。它是除有机化合物( 含c 、h 、0 、n 等) 以外研究的最 多的一类化合物。 有机硅化合物是指一类含有c s i 键的物质，目前，自然界中尚未发现这类 物质的存在。习惯上，也常把那些通过氧、硫和氮等使有机基团与硅原子相连 接的化合物当作有机硅化合物。 硅和碳同属第主族的元素，但与碳原子相比， 硅原子具有较大的原子半径，较小的电负性，同时具有金属和非金属的性质。此 外，受其3d 电子轨道的影响，成键时其键长、键的极化度和2 效应均有所不 同。有机硅化合物特有的理化性质，不但在不对称合成及功能材料中具有重要作 1 3 第一章绪论 用，而且许多有机硅化合物还具有特定的生物活性，较其碳结构类似物具有更强 的药效、更高的选择性及更小的毒性h 。 有机硅兼备了无机材料与有机材料的性能，因而具有耐高低温、电气绝缘、 耐臭氧、耐辐射、难燃、憎水、耐腐蚀、无毒无味以及生理惰性等优异特性， 广泛运用于电子电气、建筑、化工、纺织、轻工和医疗等各行业。应用有机硅 的主要功能包括：密封、封装、粘合、润滑、涂层、层压、表面活性、脱膜、 消泡、发泡、交联、防水、防潮、惰性填充等。并且随着有机硅数量和品种的 持续增长，应用领域不断拓宽，形成化工新材料界独树一帜的重要产品体系， 许多品种是其他化学品无法替代而又必不可少的。 作为一种新型材料，有机硅的发展速度很快，生产和消费一直保持在1 0 以上的增长速度。以其优良的性能如耐高低温性( 一6 0 2 5 0 ) 、耐老化性、 电绝缘性、生理惰性等，广泛应用于国民经济的各个领域。目前，已有两种有机 硅化合物，即杀真菌剂f l u s i l a z o l e 和杀虫剂s i l a f l u o f e n 作为农用杀虫剂广 泛应用于农业。此外，还有8 种有机硅化合物已进入人体i 临床试验h 引。合成现有 药物的含硅结构类似物( “硅替代 ) 是药物设计、改造的有效途径h l 例。有机 硅化合物的重要性，激发人们争相进行其合成与转化的研究，化学合成许多有机 硅化合物的条件比较苛刻，许多反应物或产物在此极端条件下不稳定，难以得到 目的产物，具有光学活性的有机硅化合物的合成与转化更是如此。t a c k e h 7 1 及其 同事于1 9 8 7 年率先报道了用酵母细胞催化有机硅酮的不对称还原合成具有光 学活性的有机硅醇，随后关于有机硅化合物生物合成与转化的报道不断出现。 1 3 2 有机硅化合物的应用进展 1 3