炎症反应与SIRS.ppt

炎症反应和全身炎症反应综合征,引起炎症的因素：生物学因子免疫反应物理性因子化学性因子等参与炎症反应的细胞：单核巨噬细胞（M）、中性粒细胞（PMN）、内皮细胞（EC）和血小板。,炎症反应是多种细胞、多种因子(包括炎症介质、促炎或抗炎因子)以及细胞粘附分子参与的非常复杂的反应。它们之间具有相互促进或相互拮抗的关系，共同构成了复杂的调控网络。细胞信号转导系统在炎症反应的调控中发挥重要作用，与炎症的启动、放大和反应过程密切相关。,炎症介质(化学介质）组成：200多种，胺类、肽类、其它来源：1.细菌及其产物，如LPS2.炎细胞释放:促炎细胞因子、花生四烯酸代谢产物（脂质炎症介质）、活性氧等,3.血管活性胺：组胺、5羟色胺等4.体液中的炎症介质：激肽系统补体系统凝血酶系统,作用：活化炎细胞，启动炎症反应。收缩血管内皮细胞，导致组织水肿和渗出。血管或其他部位的平滑肌收缩或扩张；,致炎因子肥大细胞脱颗粒，释放组织胺微静脉EC收缩，血管壁通透性增高凝血因子和补体成分渗出到血管外凝血新的炎症活化的白细胞补体活化介质生成内皮细胞白细胞内皮细胞粘附,二、炎症的启动（一）炎细胞的激活过程,炎症启动的特征是参与炎症反应的细胞的激活。能激活炎细胞的有病原体及其产物、免疫复合物、补体以及创伤和坏死组织的产物等，它们通过不同的受体启动炎细胞内的信号转导途径，激活多种转录因子和酶，从而合成和释放细胞因子(如促炎细胞因子IL-1和TNF-等)、趋化因子、脂质炎症介质和活性氧等。,Toll样受体(tolllikereceptor,TLR)是一类识别病原信号的受体，在果蝇和哺乳动物细胞的宿主防御中起重要作用。至少有10个成员。,TLRsrecognizesthefollowingmotifs,TLR4介导LPS的信号转导和炎细胞的激活LPS与受体结合后，通过TLR的胞内区直接或间接启动炎细胞内的多条信号转导通路：（1）激活转录因子NF-B等，促进促炎细胞因子（proinflammatorycytokine），如TNF-、IL-1、IL-6、粘附分子以及诱导性NO合酶等的表达。,（2)激活Ras-Raf-ERK通路以及应激激活的p38MAPK通路和JNK/SAPK信号通路。（3）激活PLCPKC信号通路、钙信号通路和磷脂酶A2(PLA2)，产生花生四烯酸及其衍生物脂质炎症介质。,MyD88,MyD88isanadaptermolecule.ItrecruitsIRAKtheTolllikereceptorcomplexesfollowingstimulation.TheassociationbetweenMyD88andIRAKismediatedthroughaDD-DD(blue)interaction(DDmeandeathdomain).,二、炎症反应的扩大和释放反应激活的炎细胞能产生一系列促炎细胞因子、趋化因子和脂质炎症介质等，并表达多种粘附分子。,（一）促炎细胞因子促炎细胞因子包括TNF、IL-1和IL-6等。它们又可在细胞表面受体的介导下，激活细胞信号转导通路，导致促炎细胞因子等炎症介质的进一步释放，导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大，通过正反馈性的调节引起炎症瀑布反应(inflammatorycascade)。,促炎细胞因子（TNF和IL-1等）与LPS一样，都能通过受体激活转录因子NF。,NFB,（二）脂质介质为花生四烯酸的产物前列腺素（Prostaglandins,PGs）白三烯（Leukotrienes，LTs）血栓素（TXA2)血小板激活因子（PAF）等,Prostaglandin(LTandTBX)Synthesis,EricNiederhofferSIU-SOM,Membranephospholipids,ThromboxaneA2synthase,Lipoxygenase,Arachidonicacid,Cyclooxygenase,Prostaglandins,Leukotrienes,Thromboxanes,Glucocorticoids,NSAIDsaspirin,Dazoxiben,BenoxaprofenZileuton,PhospholipaseA2,（三）化学趋向物质(chemotacticsubstances)及其作用1.趋化因子（chemokines）家族810kD的肽，已发现9种，如IL-8等能趋化白细胞（PMN、M、淋巴细胞等）。受体为GPCR。,2.其他具有趋化作用的物质细菌产物：fMLP凝血因子：凝血酶补体片段：C3a、C5a活化的炎细胞产物：白三烯，如LTB4,三、炎症反应的过程在炎症介质的作用和粘附分子的介导下，激活的白细胞与血管内皮细胞发生粘附，并在趋化因子的作用下穿出血管壁向炎症部位游走，之后吞噬细菌异物，经氧依赖性和非依赖性途径杀死细菌、清除异物，并促进损伤组织的修复。,在白细胞游出血管的过程中趋化因子和趋化物质决定炎细胞趋化浸润的方向性。炎症介质组胺、5羟色胺、激肽等导致内皮细胞收缩有助于白细胞游出血管。,（二）炎细胞的功能1.吞噬细菌、异物2.呼吸爆发和细胞内杀菌静止态PMN：氧消耗少，靠无氧酵解吞噬的PMN：氧消耗增加数倍释放活性氧(H2O2，NO等）参与细胞内杀菌。,3.脱颗粒，释放溶酶体溶酶体酶包括：组织蛋白酶弹性蛋白酶胶原酶活性氧及其他,分解细菌、异物，引起组织损伤,四、炎症的调控为防止过度的炎症反应对机体的损害，体内具有复杂的多层次的抗炎机制。（一）存在抑炎的细胞因子如IL4、IL10等。（二）存在促炎细胞因子受体的抑制物,1.存在可溶性受体的细胞因子受体，如可溶性TNF受体。可溶性受体能与膜受体竞争结合配体，从而阻断配体通过膜受体介导的信号转导及作用。,膜,信号转导,配体,可溶性受体,2.IL-1受体拮抗剂和II型IL-1受体IL-1受体拮抗剂与IL-1，同源，能与IL-1受体结合，但不能引起效应，起封闭受体的作用。II型IL-1受体又称为IL-1的诱饵受体(decoyreceptor)，该受体缺乏细胞内区，能结合IL-1，但不能诱导信号转导和效应，具有拮抗配体的作用。,（三)糖皮质激素(GC)的抗炎作用GC与其受体(GR)结合后，能促进膜联蛋白-1和IL-1受体拮抗剂等抗炎物质的表达，并能通过GR在转录水平与NF-B和AP-1的相互拮抗作用抑制多种炎症介质、细胞因子、趋化因子以及诱导性NO合酶的生成，因此可以将GC譬喻为体内调制炎症的“总开关”。,Prostaglandin(LTandTBX)Synthesis,EricNiederhofferSIU-SOM,Membranephospholipids,ThromboxaneA2synthase,Lipoxygenase,Arachidonicacid,Cyclooxygenase,Prostaglandins,Leukotrienes,Thromboxanes,Glucocorticoids,NSAIDsaspirin,Dazoxiben,BenoxaprofenZileuton,PhospholipaseA2,综上述，参与炎症调节的有激素、多种体液因子(包括炎症介质和抗炎因子)以及细胞粘附分子，它们之间具有相互促进或相互拮抗的关系，共同构成了复杂的调控网络。这种复杂精细调控的目的是将炎症控制在一定的限度，防止过度炎症反应对组织的损伤。,五、炎性疾病过强和过度的炎症反应可造成血管内皮细胞和其他组织细胞的广泛损伤，导致缺血再灌流损伤、急性呼吸窘迫综合征、类风湿性关节炎等炎症性疾病。炎症的扩散还可导致全身炎症反应综合征（SIRS)。,（一）急性呼吸窘迫综合症(ARDS),指原无心肺疾病，在各种病因作用下，发生急性肺泡毛细血管膜损伤而引起的呼吸功能不全。表现为呼吸急促，呼吸困难和进行性的低氧血症。,acuterespiratorydistresssyndrome,机制：,弥散障碍,致病因子,白细胞激活，炎症介质释放,肺毛细血管内皮损伤,通透性,肺泡水肿,出血透明膜形成,肺血管微血栓形成,肺不张,功能性分流,V/Q,A-V吻合支开放,死腔通气V/Q,解剖分流,缺血，缺氧,肺表面活性物质,（二）全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS的本质是机体的失去控制的、自持续放大(self-perpetuatingamplification)和自破坏(self-destructive)的炎症，表现为弥散性炎细胞活化、炎症介质溢出(spillover)到血浆，并由此引起远隔部位的炎症反应。,临床出现发热、白细胞增多、心率和呼吸加快等体征，细菌的血培养可阳性也可阴性。常可发展成脓毒性休克和多器官障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)。,炎症失控的机制1、促炎因子的持续作用如肠道细菌移位内毒素血症组织凝血活化NF-kB多种细胞因子，粘附分子表达,2.炎细胞反应性的异常(1)遗传因素TNF基因的多态性(2)炎细胞的致敏,3.机体抗炎机制的减弱创伤、休克等糖皮质激素受体减少受体水平上的糖皮质激素功能不全,组织损伤炎症介质炎细胞局部感染大量释放入血活化机体抗炎SIRS机制减弱SIRS不是致病因子直接引起，而是机体防御反应引起的。,4、SIRS的并发症MODS致病因子原发性MODSSIRS继发性MODS痊愈或死亡5、SIRS的治疗原则抗炎,Eicosanoids,Phospholipid,ArachidonicAcid,PhospholipaseA2,CyclicEndoperoxidases,Cyclo-oxygenase,PGI2vasodilatorhyperalgesicstopsplateletaggregationKidney,TXA2thromboticvasoconstrictorPlatele