（有机化学专业论文）手性螺二芴双膦配体的合成及其应用研究.pdf

摘要 1 我们原创了一种连续关环的合成策略，以3 6 步的反应制备了一系列 的二羟基取代的9 ，9 螺二芴，又通过包结拆分或色谱方法对此类双酚进行 拆分，获得了单一的对映异构体。 2 以1 ，1 二羟基9 ，9 螺二芴为原料，我们通过p d 催化偶联反应合成新 型手性双膦配体：1 ，1 二芳基膦基9 ，9 螺二芴( s f d p ) ，并且在配体上引入 了一系列的取代基，对配体进行了体积效应和电子效应的调节。 3 我们分别培养了苯基s f d p 配体和其氯化钯络合物的单晶，发现s f d p 拥有大的二面夹角及强的刚性。 4 我们制备了s f d p 的醋酸钌络合物，将其应用于顺芷酸系列的不对称 催化氢化，最高获得了9 8 7 e e 的对映选择性。我们又将三甲基取代的 s h ) p 的醋酸钌络合物应用于a 取代肉桂酸的氢化中，获得了最高9 7 的 e e 。这些数据代表了迄今为止此类反应中的最好结果。 关键词：螺二芴，包结拆分，双膦配体，不对称氢化，醋酸钌络合物， 顺芷酸，肉桂酸 a b s t r a c t 1a no r i g i n a ls t r a t e g yf e a t u r e dc o n t i n u o u sr i n g c l o s ew a sa p p l i e di n t o h e s y n t h e s e so fas e r i e so fd i h y d r o x y 一9 ，9 一s p i r o b i f l u o r e n e sw i t h3 - 6s t e p sa n dt h e e n a n t i o p u r es p e c i e so ft h e s ed i h y d r o x y 一9 ，9 一s p i r 曲i f l u o r e n ew a so b t a i n e db y i n c l u s i o nr e s o l u t i o no rp r e p a r a t i o nh p l c 2w 色h a v e p r e p a r e d as e r i e so fn o v e lc h i r a l d i p h o s p h i n e1 远a n d s 1 ，1 一d i a r y l p h o s p h i n e 一9 ，9 一s p i r o b i n u o r e n e ( s f d p ) w i l hp a l l a d i u mc a t a l y z e d c o u p l i n gr e a c i i o n s 缸o m1 ，1 - d i h y o x y - 9 ，9 - s p i r o b i n u o f e n e al o to fs u b s t i t u t e s w e r ei n t r o d u c e di n t ot h es f d pt ot u n et h es t e r i ce f f e c ta n de l e c t r o i l i ce f f e c t 3w bp r e p a r e ds f d pl i g a n da n di t s p a l l a d i u m c h l o r i d e s i n g l ec f y s t a l r e s p e c t i v e l y ，w h i c hs h o w e dt h a c t h es f d pl i g a n d sb e a rl a 玛ed m e d r a ia | l g l ea n d h i 曲r i g i d i t y 4w ep r e p a r e ds f d p sm t h e n i u ma c e t a t ec o m p l e x e sa n da p p l i e dt h e mi n e o t h ee n a n t i o s e l e c t i v eh y d r o g c n a t i o no ft i 舀i ca c i da i l di t sh o m o l o g u e s ，w h e r eu p t o9 8 7 e ew a sa c h i e v e d 1 眠a l s oa p p l i e dm et r i m e t h y l p h e n y ls f d p1 i g a n d i n t ot h ee n a n t i o s e l e c t i v eh y d r o g e n a t i o no f - m e t h y lc i n n a m i ca c i da n di c s d e f i v a f i v e sa n dg e tu pt o9 7 e et h a tr e p r e s e n te h ec o pl e v e li nc h i sr e a c t i o n k e yw o r d s ：s p i r o b i n u o r e n e ， i n c l u s i o nr e s o l u t i o n ， d i p h o s p h i n ei i g a n d ， e n a n l i o s e l e c j v eh y d r o g e n a t i o n ，r u t h e n i u ma c e f a c ec o m p l e x ，t i g i i ca c i d ，c i n n a m i c a c i d 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论史 1 1 手性双膦配体的发展 第一章前言 在生命的进化过程中，生物体依靠着大量的手性化合物生存和发展，如负责存储遗 传信息的d n a ，其单体为四种手性脱氧核糖核酸，负责转录和翻译的r n a 的单体为四 种手性核糖核酸，而负责生命体日常运行的蛋白质是由2 0 多种手性氨基酸构成。这些 手性分子造成了生物体的手性特征，所以当生物体与手性客体分子，如药物作用时，就 会表现出选择性。常常手性化合物中只有一种对映异构体具有生物活性。而另外一种对 映异构体则无生物活性，甚至会有负作用。1 9 9 2 年美国的f d a 发布了手性药物指导原 则。新规定要求，所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中 所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这意味着申请消旋药物时至少要做3 组( 如果是一个手性中心) 药理、临床数据，这无疑会加大新药开发费用和工作量。所以 开发光学纯药物是目前的趋势。另据报道，f d a 目前正在考虑给对映体一种新的名分， 即规定已批准的消旋体药物的单一异构体为新化学实体( n c e ) 。此规定使得已批准消旋 体药物的单一异构体形式的开发商获得5 年市场独占权。这极大的激发了工业界和学术 界对于合成手性化合物的兴趣。1 事实上，制备手性化合物的方法研究已有很长的历史， 但除了从自然界获得或应用繁琐的拆分以外，能够大规模制备手性化合物的方法乏善可 陈。直到1 9 6 8 年，k n o w l e s 和h o m e r 分别将手性膦配体引入w i l 虹n s o n 催化剂，并在催 化氢化芳基丙烯酸等底物时，获得了可以观察的e e 值( 1 5 e e l 。2 从而开辟了不对称 催化这一重要研究领域。 c o o h 警c o o h 。懈 1 9 7 1 年，法国科学家k a g a n 以天然酒石酸为原料合成了手性在碳骨架l 的双膦配 南开大学2 册0 级博士毕业论文 体d i o p ，并在铑催化的旺脱氢氨基酸的催化氢化中获得了8 0 e e 的对映选择性。3 这 标志着第一例手性双膦配体的诞生。d 1 0 p 配体有如下三个特点：( 1 ) 配体为碳手性的 手性配体，这使人们认识到磷手性的配体不是必须的，骨架的手性也可以在反应中产生 手性诱导。( 2 ) 配体为双齿膦配体，螫合配位使得金属络合物的稳定性大大提高。( 3 ) 配体呈c 2 对称性，有助于减少过渡态的构像数目，提高反应的选择性。这三个特征对 之后的手性磷配体的设计产生了非常重要的影响。 盯 丫洲 h o 人n h a c ( s ，s ) 一d i o p ，r h h 2 舱洲 h o ，弋 n h a c u d t 0 8 0 e e o “r ，“p p h 2 ( s 固m i 。肚式p p h 2 紧接着，k n o w l e s 又设计合成了磷手性的双膦配体d a m p ，该配体在铑催化的m 脱氢氨基酸的催化氢化中，首次获得了9 5 e e 的对映选择性，并被成功应用到治疗帕 金森综合症的手性药物l 广d o p a 的工业合成，开创了不对称催化工业化的先河。4k n o w l e s 这一具有划时代意义的研究成果进一步促进了手性膦配体，特别是手性双膦配体的发 展。 a 。o 丫丫飞丫c 0 2 h剿曼删型魁知o v 丫“丫c 0 2 h m e o 人 肉h c o m e h 2 ，o 4m p a ，5 0 m e o h m e o 火 | ；：j h c o m e 一：囝0 2 hh 0 7 、 l - d o d a 吣尸n n 茂6 m e 啦 ( s | s ) 一d l p a m p 1 9 8 0 年，日本科学家n o y o f i 以联萘结构为骨架设计合成了具有轴手性的双膦配体 b i n a p 。因联萘骨架中的两个萘环不能自由旋转，刚性较d i o p 大大提高，故它在很多 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 金属络合物催化的不对称催化反应中都取得了优异的不对称诱导效果，成为目前应用最 广泛的一类配体。51 9 9 0 年，d u p o n t 公司的b u r k 设计合成了d u p h o s 及b p e 配体，这 些配体在一系列铑催化的不对称催化氢化反应中都取得了极高的对映选择性。6n o y o r i 与b u f k 等人的杰出成就再一次促进了手性双膦配体的发展，并为手性双膦配体提供了 新的设计思路和理念。 ( s i 。b i n a p ( 闩) d u p h d s( s 9 b p e 迄今为止，手性双膦配体己逾千种，是手性配体中数量最多的一类。根据手性源的 不同，手性双膦配体可以分为中心手性双膦配体、轴手性双膦配体、平面手性双膦配体 等。由于不对称催化氯化反应是不对称催化反应中应用最广的一类，故我们以不对称催 化氢化反应为例对手性双膦配体的发展作简要的综述。 1 2 中心手性双膦配体 中心手性配体是指分子中含有不对称中心( 通常是碳原子) 的配体。第一例中心手 性双膦配体是k a g a n 在1 9 7 1 年设计的d i o p 。它是从天然的酒石酸出发，经过简单的反 应制得。d i o p 配体在铑催化的a 一脱氢氨基酸的催化氢化中普遍取得了7 0 e e 以上的对 映选择性，这是不对称催化氢化反应研究中的第一个里程碑。7 在随后的1 0 年时间里， 出现了一系列与d i o p 相似的二芳基烷基双膦配体。8 随着研究的深入，人们发现d i o p 配体与金属形成的络合物存在多种构像，它们对反应的选择性不同导致了产物的e e 值 较低，作为对d 1 0 p 配体的改进，z h a n g 在9 0 年代设计合成了b i c p 、d i o p + 、s k p h o s 等配体。他们在配体的骨架上引入烷基，以增强配体骨架的刚性，结果使这些配体在b 。 脱氢氨基酸、烯酰胺等化合物的氢化反应中获得优秀的手性诱导效果。9k e 对d i o p 的改进则体现在将缩酮改为脲合成了双膦配体b d p m i 。他们通过在酰胺氮原子卜弓j 入 烷基来增强配体骨架的剐性，并在烯酰胺的氢化中获得了9 9 e e 的对映选择性。1 0 l 0 、。； 厂 ；： q u 2 2 嗍| | ； 嚣 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 p ，。、p p h 2 、人，胛n 。 一d 1 0 p i ( a g a n ，1 9 7 1 嚣 r n 、队k 弋p a r 2 ( s ，毋一p y r p h o s n a g e l ，1 9 8 4 r 足印一d 1 0 p + z h a i i g ，2 0 0 0 卧2 弋一 ( 、n l p p h 2 c o o b u 岱，回一b p p m a c h i w a 1 9 7 6 广一p a r 2 广附。 泅一b d p p b a k o s 1 9 8 1 、n p a 。2 姒 岱圆- n o r p h o s b n m n e f l1 9 8 1 足足r ) s k p h o s z h a i i g ，2 0 0 2 t p p h 2 p p h 。 卿一c h i r a j p h o s b o s n i c h 1 9 7 7 叙篡 回一d p c p g r e b c n i k1 9 8 3 p h 2 黔。 0 r 、n 八n ，r h p p h 2 p p h 2 回一b d p m i l e e 2 0 0 2 中心手性双膦配体的另一开创性的工作是1 9 9 0 年d u p o n t 公司的研究员b u f k 发明 的d u p h o s 。它是一种双烷基膦配体，由于磷原子更富电子，在铑催化氢化反应中表现 出很高的活性和对映选择性，使许多原先难以氢化的底物得到了解决。如：b 脱氢氨基 酸、烯酰胺、烯醇酯、b 酮酸酯、不饱和羧酸、衣康酸等的氢化中，d u p h o s 配体都给 出了满意的结果。“受d u p h o s 的影响，随后又涌现出了一批类似的磷原子 二含有两个 烷基- - 个芳基的手性双瞵配体。如：b 6 m e r 设计合成的r o p h o s “，以及z h a n g ”设 4 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 计合成的配体l 和r a i a n b a b u1 4 设计的配体2 。这类配体的共同特点是从甘露醇出发， 并且具有多个手性中心。另一个例子是h o l z 和b 6 m e r 开发的b a s p h o s 配体。他们在 d u p h o s 的基础上引入了四个羟基，使得配体的水溶性增强，能够在水相中使用。“ m a r i n e 砸报道了c l l r p h o s 配体。他将d u p h o s 的五元磷杂环变成四元环以后，发现新配 体与铑的络合物催化活性降低，但它的钉络合物催化性能却很好。”1 9 9 7 年，z h a n g 又设讨合成了p e n l l p h o s 配体。该配体中因为引入了双环结构，使得刚性更强，p e n n p h o s 配体在环状烯酰胺和环状烯醇醚的氢化反应中获得了目前最佳效果，这是其它d u p h o s 类配体难以达到的。17 到1 9 9 9 年，m a r i e t t i 和b u r k 分别独立地合成了含有二茂铁结构 单元的二烷基膦配体f e r r o t a n e ，并将其应用于衣康酸酯的氢化中，获得了较好的手性 诱导结果。埔紧接着z l l a n g 设计合成了双膦配体3 ，该配体在脱氢氨基酸酯的氢化中 获得了大于9 9 的e e 值。”s a i t o 则将三芳基膦和二烷基芳基膦融为一体设计合成了非 c 2 对称的双膦配体m e u c a p ，同样在铑催化的烯酰胺氢化中取得了很好的结果。2 0 b o r i l e r 等从马来酸出发设计的配体m “p h 0 s 在铑催化的6 。脱氢氨基酸的氢化中也获得 了极好的对映选择性。“ 龉 、丫、“、o h q ； ，l 凡o h 0 8 n r d p h o s b 6 m e r 1 9 9 8 叱 q 卜 卿一c n r p h o s b 一 l z l l a r i g ，1 9 9 9 o r o r b a s p h o s i o l za 1 1 db 6 r n e l1 9 9 9 南开大学2 0 0 0 级博土毕业论文 够蚤 p 善令 嚼 m a l p h o s h o l z 卸d b 6 m e l2 0 0 3 嫡，苫潞 l 3 z l l a i l 舀2 0 0 2 b u f k 在设计合成d l l p h o s 配体的同时，也设计合成了三烷基双膦配体b p e 。2 2b p e 的出现，也引起了很多效仿。如：h o l z 和b 6 m e r s 引入甘露糖醇结构设计合成了配体4 。 “m a 血e t t i 则报道了b p e 4 配体，其中4 代表将b p e 的五元膦杂环变换为4 元膦杂环， 这个配体在钌催化的不对称氢化中取得了很好的效果。“h e l m c h e n 则将环扩大设计合 成了含氧杂环的双膦配体5 ，并在a 脱氢氨基酸和衣康酸的氢化中取得了高达9 7 的e e 值。”0 f p e n 和p f i n 毋e 从改造连接两个膦原子的乙撑基出发，将乙撑基固定到五原环 上设计合成了含六个手性中心的双膦配体6 。配体6 涉及手性匹配的问题，其中嘏空墨) 6 为手性匹配的构型。它在铑催化的a 脱氢氨基酸的氢化中对映选择性高于b p e 配体。“ d - m e b p e b u r k 1 9 9 0 4 h o l za n db 6 m e r 1 9 9 8 r ， 鲫 、p l 一叫叭 、，淼 m 然勺；， 厂， ； 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 ， - 、门n vy _ l 乞， 5 h e l m c h e n 2 0 0 2 强 is 6 o r p e na n dp r i n 酎e ，2 0 0 0 在碳手性的双膦配体得到发展的同时，具有磷手性的双膦配体也得到相应的发展。 其中，i r i l 锄o t o 的工作最为出色，他设计合成了b i s p 、m i n i p h o s 等双膦配体。无c 2 对 称性的双瞵配体b i s p ，在铑催化的8 脱氢氨基酸、烯酰胺、b 脱氢氨基酸、吼6 不饱和 羧酸、a 酰氧基磷酸酯、衣康酸、醋酸烯醇酯的氢化中均获得较好的手性诱导效果。2 5 z h a i l g 则从配体的刚性出发，设计合成了刚性较强的碳手性和磷手性相结合的双膦配体 t a n g p h o s 。因伽g p h o s 配体独特的刚性结构和富电子的磷原子，使该得它在不对称催 化氢化反应中具很广泛的应用范围。2 6 其它的磷手性双膦配体如b i p n o r2 7 ，b e e p h o s 2 8 和含三个叔丁基的位阻较大的非c 2 对称的磷手性双膦配体72 9 等在氢化反应中也有 很好的表现，这里不再一一介绍。 殿埘8 岱固- b j s p - l m a | 1 1 0 t o 1 9 9 8 研一u n s y m m e t r i cb i s p + i m 锄0 t 0 2 0 0 1 卧掀鼬 ，一b i p n o r m a t h e y ，1 9 9 7 篷 僻) - 7 h o g e ，2 0 0 4 殿p v r 帮8 岱，回- m i n i p h o s i m 锄o t o 1 9 9 9 ，- f - p r b e e p h o s s a i t o 2 0 0 3 厂_ j 蜊吆龄强 巩功 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 1 3 轴手- 陛双膦配体 1 9 8 0 年，日本科学家n o v o r i 和t a k a y a 从联萘骨架出发设计合成了一个划时代的手 性双膦配体2 ，2 二( 二苯基膦基) 1 ，1 联萘，简称b i n a p 。”b 玳a p 为三芳基膦配体， 这使得它的磷原子上电子云密度要小于烷基膦配体，故稳定性较好。c 2 对称性的b a p 的联萘骨架具有旋转受阻型的轴手性，它的金属络合物刚性很强，构型稳定，在催化反 应中的过渡态数目较少，因而具有很好的对映选择性。但在小范围内两个萘环平面之间 的两面角是可调的，这一方面可以和多种金属络合以适应不同过渡金属催化的反应，另 一方面在催化反应中可以适应多种底物的空间需求。最初，n o v o r j 和1 冰a v a 将b n 峪p 的铑络合物应用于脱氢氨基酸酯的氢化反应时，获得了极高的e e 值。但这并未引起 太大的关注。当它的金属钌络合物被合成出来并成功用于不对称催化氢化反应以后， b i n a p 配体的优异催化性能才得以展现。如1 9 8 7 年发现的b 妊p 醋酸钌络合物是氢化 d 脱氢氨基酸酯3 1 、d ，d 不饱和羧酸3 2 、烯胺类化合物3 3 、烯丙醇3 4 的高效催化剂。 1 9 8 8 年报道b i n a p 氯化钌络合物在含第二官能团的羰基氢化中获得了极高的催化活性 和对映选择性。3 51 9 9 5 年发现b i n a p 氯化钌的双膦双胺催化剂在简单酮的催化氢化中 时获得极高的对映选择性和催化活性，转化数可高达2 4 0 万，这是目前最高效的不对称 催化体系。3 6 目前，b 玳a _ p 在不对称催化反应中的应用不仅仅局限于铑、钌等金属催 化的反应，它事实上已经成为应用最广的手性配体。正是由于b 吼谨配体的出色表现， p 0 y o r i 和i 函0 w l e s 以及s h a r p l e s s 一道获得了2 0 0 1 年诺贝尔化学奖。 受到b 吼 的启发，在过去二十年里一大批与b 斟a p 类似的具有联芳环骨架的轴 向手性双膦配体涌现出来，如m i y a s h i m a 设计合成的b i c 胍p ，3 7 s c h m i d 设计合成的 b 王p h e m p 和m e o b i p h e p 配体，”a c h i w a 设计合成的b i m o p 、f u p m o p 、m o c b i m o p 等。3 9 人们通过对b i n a p 及其类似配体的研究发现，当配体与金属络合时，磷原子，卜 的芳基会采取不同的空间取向，其中一对芳基会处于磷一金属磷所在的平面，称为平 伏位( e q u a t o r i a l ) ，另一对芳基会处于磷一金属磷平面外，称为直立位( a x i a l ) ，由此构成 了中心金属周围的手性环境，当反应底物靠近中心金属发生反应时，受中心金属周围的 手性环境的控制而获得较高埘映选择性。”随后的研究使人们进一步发现骨架的两个平 面的夹角0 不同时，磷原子上芳环空间取向也会发生相应的变化，从而在反应中表现出 不同的对映选择性。这些在氢化反应中总结出来的经验规律影响了随后具有联芳环骨架 的手性双膦配体的发展。如t a k a y a 将联萘骨架进行部分氢化，设计合成了 1 8 ，b i n a p 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 配体。由于h 。b i n a p 中脂肪环上氢原子的相互排斥作用，使配体的二面角比b l n a p 大。h 8 b i n a p 配体在吗6 不饱和羧酸的氢化反应中取得了优于b i n a p 的对映选择性。 4 1 从相反的思路出发，g e n e t4 2 和c h a n4 3 分别独立设计合成了具有较小二面角的双膦 配体s y n p p o s 。而s a i t o 设计合成的s e g p h o s 是迄今为止二面夹角最小的配体。 s y n p h o s 和s e g p h o s 在b 一酮酸酯的氢化中均取得了高于b i n a p 的对映选择性。4 4 z h 卸g 设计合成了一类两面角可调的双膦配体t 岫a p h o s ，4 5 他通过连接骨架碳链的长度 来调控二面夹角，其中碳链长度为c 3 的配体，二面夹角略小于b 矾a p 。该配体在含第 二官能团的酮羰基的氢化中取得了优于b i n a p 的催化效果。 0 ：d i h e d m i a n g l e ：b 胁a n g i e 对b q a p 配体改进的另一方向是电性的调节，如s a n n i c o l 6 设计的杂环骨架的膦配 体t c t r a m e b r i i a n p 和t c t f a m e - b i t i o p 在一系列钉催化的氢化反应中表现出了与 b i n a p 相近或更好的能力。4 6c h a n 将联吡啶作为配体的骨架，设计合成了p p h o s 配体， 并在b 酮酸酯和c c 一芳基丙烯酸的氢化中取得了很高的反应活性及对映选择性。4 7 z i l a n g 对m e 0 _ b i p 疆p 进行改进，在磷原子的邻位弓 入苯基设计合成了 d - p h 山e x a m e o - b i p h e p 配体。该配体在铑催化的环烯酰胺的氢化中取得了很好的效果。 相反，无邻位取代的b i n a p 、b i p 髓p 和h c x a m e 0 b i p h e p 在这个反应中的效果不好。 ”g e n e t 和m a r i n e t c j 设计的非c 2 对称的m e 0 n a p h e p h o s 在氢化反应中也表现出了与 c 2 对称配体相近的催化能力。4 9 除b i n a p 体系外，轴手性双膦配体还有z h a n g 糅合了d u p h o s 和b p e 的理念设计 的含联萘结构的b i n a p h a n e 配体和8 ，这些配体可用于顺反混合的b 一取代烯酰胺的氢 化。5 0 南开大学2 帅0 级博士毕业论文 n = 1 - 6 一t u n a p h o s z h a n 2 0 0 2 h 3 c h 3 c p c y 2 p c y 2 ( s ) - b i c h e p m i y a s h i m a ，1 9 8 9 p p h 2 p 只2 固一b l m o p ：r = p h 圆- m o g b i m o p ：r = c y a c h i w a ，1 9 9 1 ，1 9 9 2 p p h 2 p p h 2 一s 岬h o s g e n e t ，2 0 0 3 ；c h c n ，2 0 0 2 ) - t e i r a m e b r r l 埘p s a i l i l i c o l a 1 9 9 5 1 0 繁昏 p p h 2 p p h 2 ( 毋- f i j p m o p a c h i w a 1 9 9 1 p 尸h 2 p p h 2 一s e g p h o s s a i t o 2 0 0 3 ( r ) 一l e f r a m e b r r i o p s a l l n i c o l 6 。2 0 0 0 s 珂玲 o o o 口 、-_( 2 p 己f 零。c15蒉 器潞黔一一黔嚣昏 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 m e o m e o ( r ) - p p h o s c h a j l 2 0 0 0 囝江q 邸 拶渤 僻固一b i n 叩h 趾e z h a n g ，1 9 9 9 一o - p h - h c x a m e o - b 肼 i e p z h a i i g ，2 0 0 2 僻，尺) 一f - b i i l a p h a n e z h 姐舀2 0 0 1 p p h 2 p p h 2 ( 研一m e o n a p h e p h o s g c n e ta n dm a r i n e t t i 2 0 0 2 啄一序 嘣飞囝 8 z h a i l g ，2 0 0 2 b 矾a p 参与的氢化反应一般是有机均相反应。为便于b i n a p 配体参与的反应能 够在水相中进行，人们也尝试对b 刖a p 进行改造，引入诸如磺酸钠基等水溶性基团以 增加b 峨p 配体的水溶性。或将b i n a p 固载，从而可多次回收利用。如d a v i s 在b 矾a p 的磷芳环上引入磺酸钠基，制备了水溶性钉络合物，发现它在脱氢氨基酸的氢化反应 中与普通b 删a p 的钌络合物活性一样。5 1s c h m i d 也以此方法对m e 0 一b 砰h e p 进行改 造，在磷芳环的对位引入磺酸钠基，制各了m e o b i p h e p s 配体。该配体在不饱和羧酸 的氢化中表现出与母体化合物相同的效果。5 2g e i l e t 将b 玳a p 分别与胍基和p e g 连接 制备了豫掰b i n a p 配体和p e g 4 燃。b i n a p 配体，它们的络合物可以重复利用3 4 次 仍然保持较高的对映选择性。5 3n 0 y o r i 将b 玳a p 固载到了聚苯乙烯的小球上，与钌络 合后应用于单官能团化酮的氢化，取得了高转化数和高对映选择性。5 4c h a n 开发出了 聚酯负载的b i n a p 配体，将其应用于催化氢化制备n a p r o x e n 中。”p u 制各了 b i n 0 l 广b i n a p 聚合物，它的铑络合物可以催化氢化( z ) a 苯甲酰胺基肉桂酸，而它的钉 络合物可以催化氢化简单酮。5 6k m a i f e 制备的p 口f y b i n a p 配体可以应用于钉催化的 乙酰乙酸酯的氢化，经过四次重复利用后仍可获得9 9 的e e 值。5 7f a n 将b i n a p 与 d e n “m e r 连接，制备了可溶性的聚合物配体，应用于简单酮和c 【芳基丙烯酸的氢化， 反应结束后加入不良溶剂使聚合物析出，从而实现了催化剂回收。5 8l i n 将b i n a p 吲 朗 嗍m 卧 讹辜| 0 o d o 呦 n h即即 |br|爹| 南开大学2 0 【1 0 级博士毕业论文 载到含锆的无机物载体上，在酮的氢化反应中取得了很好的效果。5 9 嚣；罐二 船舍2 黪翥窆 的一9 迥舶 。冷寻给s 刚 b i n a p 一4 s 0 3 n 8 d a v i s 1 9 9 3 h p e g 卅埘一b 畸a p ：r 1 = m e o ( c h 2 c h 2 0 ) n c o ( c h 2 ) 3 c o n h ，r 2 = n h 2 g e n 8 t 2 0 0 1 m e o b i p 壬p s s c h m j d 1 9 9 6 p p h 2 p p h 2 p o l y s t y r e i l e s u p p o n e db i p f a p n 0 y o r i ，2 0 0 1 p o l y e s t e r _ s u p p o n e db i n a p c h a n 1 9 9 9 b i n o l b i n a _ p p u 2 0 0 0 嚣 k 吣 f 刖荆 如 咖嚣 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 r = 。卜2 w 嗍。 崩即 p o t y b 烈自母 l e m a i r e 1 9 9 9 z r _ r u b i n a _ p l i n ，2 0 0 3 1 4 平面手性双膦配体 p p h 2 p p h 2 0 d e n d r i m e r s u p p o r t e db l n a p f 柚，2 0 0 4 典型平面手性的配体如j o s i p h o s ，”在二茂铁的一个茂环上存在两个不同的膦基团。 此配体在铑催化的乙酰胺基肉桂酸、衣康酸酯、b 酮酸酯的氢化中都获得了很好的应 用。随后，出现了一系列与j o s i p h o s 结构类似的配体。如p p f _ f b u 2 ，它已用于( + ) b i o 油 的工业合成。“又如x i y i i p b o s 成功应用于农药金朵尔的合成。6 2k a i l g 报道了c 2 对称 的f e r r 0 p h o s ，”而k n o c h e l 也报道了结构类似的f e r r 口h 0 s 。6 4 这些配体在铑催化的 n 脱氢氨基酸的催化氢化中都有很好的效果。k l o c h e l 还报道了t a n j a p h o s ，发现当苄位 1 3 q 一 智m n h o 几 n h r n h d 队 一 o n 人 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 引入f l 氧基时，对某些c = c 、c = o 双键的氢化可以取得极好的结果。”w e i s s e n s t e i n e r 和s p i n d l e r 合成了w a l p h o s 配体，它在钌催化的n 乙酰胺基肉桂酸、0 【，p 不饱和羧酸、 衣康酸酯、b 酮酸酯氢化反应中也有很好的结果。6 6f u 将磷原子引入茂环内部设计了 磷杂二茂铁配体9 ，在铑催化的c l 一乙酰胺基肉桂酸酯的氢化反应中获得了最高9 6 e e 的对映选择性。8 7k a g a i l 近期报道了结构简单的双膦二茂铁配体1 0 ，它在衣康酸甲酯的 催化氢化中可以获得9 5 的e e 。6 8i t o 合成双二茂铁的配体t r a p ，其中p h t m 廿配体 被成功应用于2 位取代吲哚化合物的催化氢化。6 9 除：茂铁骨架外，环番烷骨架的配体也有报道，p y e 和r o s s e n 设计合成了 p m 州e p h o s ，它与金属的络合物的刚性较强，在铑和钌的催化氢化反应中都有很好的 对映选择性。” w a l p h o s w e i s s e n s t e i n e ra n ds p i n d l e r ， 2 0 0 3 ( r ) - q ) 一p p f 一卜b u 2 s p i i l o d l e r ，1 9 9 5 写爹一p p h 2 & m 。 卜 ( r ) - - f e r r 口h 0 s k n o c h e l1 9 9 8 卧溪撵 飞墨m 。 m m e 9 f u 1 9 9 8 ( r ) - ( $ - x y l i p h o s b l a s e r 2 0 0 2 t h n i a p h o s k n o c h e l - 1 9 9 9 管靠 1 0 i ( a g a l l ，2 0 0 0 嚣m 每凸 篓墨一弦 南开大学2 0 0 0 级博士毕业论文 癸缘_ 酚书 r 2 p 。 月) 一p ，d 一1 1 认p i t 0 1 9 9 5 1 5 立题思路 ( 印一【2 ，2 】p h j f 岍p p h o s p y ea n dr o 豁e n ，1 9 9 7 综上所述，手性双膦配体从上世纪7 0 年代出现以来，经过几十年的发展，从数量 已达上千种。但配体的骨架种类不是很多，如中心手性类的d i o p 类型，d u p h o s 、b p e 类型，d m 蝴p 类型；轴手性的b i n a p 类型；平面手性的j o s i p h o s 类型，p h a n e p h 0 s 类型等。其中b 矾a p 类型的轴手性配体研究得最为深入，应用范围也最为广泛。对于 b 矾a p 类型的配体，骨架的二面夹角是一个很重要的参数。在催化反应中，不同的底物 需要不同二面夹角的配体与之对应才能获得高对映选择性。目前报道的绝大多数轴手性 双膦配体骨架二面夹角比联萘结构都要小。只有极少的配体拥有比b i n a p 配体大的二 面角，最近我们课题组设计合成了以螺二氢茚为骨架的手性双膦配体s d p ，配体中螺二 氢茚骨架的二面夹角要大于联萘结构，它在钌和钯金属催化的不对称反应中都取得了很 高的对映选择性。 睁器畿 s d ps f d p s d p 配体的成功说明骨架二面夹角大的手性配体在一些不对称催化反应中具有独 特的性能。为了进一步深入研究骨架二面夹角大的手性配体，我们设计了以手性螺二笏 为骨架的双膦配体s f d p ，它拥有更大的二二面夹角，分子的刚性很强，整个分子为c 2 对称，磷原子上联有三个芳基，对空气较为稳定，有可能在一些催化反应中取得很好的 南开丈学2 0 0 0 级博士毕业论文 应用。 1 6 南开大学2 o 级博上毕业论文 参考文献 ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) b l a s e h 一u c 绷c 切啪“n 2 咖，2 9 3 ( a ) 勋o w l c s ，ws s a b a c bm ，j c 删c 0 卅m 蹦1 9 鹋，1 4 4 5 ( b ) h o m e ll ；s i e g e i ，h ；b m e ，h 一鸺e m ( 趾m 觑t 泓1 9 碍，7 ，9 4 2 融g a n ，h b ；d a n 岛t p o 啪，c d 瑚l 埘1 9 7 l ，4 8 1 v 眦y a r d ，b d ；l ( n o w l e s ，w s ；s a b a c k y ，m j ；b a c h i i l 卸，g l ；w e i n k a 憾o j 4 m o 绷 勋c _ l 蜥，9 9 5 9 4 6 ( 5 )m i y a s h i t a ，a ；y a s u d a ，a ；t 址a y a ，h ；t 嘶u l l l i ，k ；i t o ，t ；s o u c h i ，t ；n o y o r i ，r j 爿m c a 删5 b c 1 9 8 0 ，j ，7 9 3 2 ( 6 )( a ) b u r k ，m j ；a s t e r ，j e ；h a 1 0 w ，r ld 增加啪p 缸砸1 9 如，9 ，2 6 5 3 ( b ) b u r k ，m j ； i a r i o w ， r l ；4 馏e 眦册绷如臌1 9 蛐，2 9 ，1 4 6 2 ( c ) b u r k ，m j ；f e a s i c r ，j e ；h a r l o w ，r l 0 ，静l m m e 衄啦l 鲫o ，9 ，2 6 5 3 ( 7 ) ( a ) b g 卸，h b ；d 柚g ，t p z 爿肼凸啪岛c _ 1 卯2 ，9 4 ，6 4 2 9 ( 啪( a g 姐，h b ；l a n g l o i s ，n ； d 柚g ，t p j ( k 即 硎e tc 删1 9 7 5 ，9 口，3 5 3 ( 8 )( a ) l ( n o w l c s w s 爿c c 强册黜量1 9 犯，j 6 ，1 0 6 ( b ) f r y 列k ，mb ；b o s n i c h ，b 上爿掰。删岛c 1 9 7 7 ，赡6 2 6 2 ( c ) 聊z u k ，m ，b ；b 0 s n i c h ，b 爿埘，删勘c 1 9 7 9 ，j 们，3 0 4 3 f r y z u k ，m d ； b o 蛆i c h ，b j - 砌凸绷曲c 1 卯s ，j d d ，5 4 9 1 ( d ) h a y a s h i ，t m 溉t ；k u m a d a ，m 弛把r 4 p 棚眦1 9 7 6 ，4 3 5 1 ( c ) h a y a s h i ，t ；l ( a t s u 舢r a ，a ；k 0 n i s h i ，m ；k u m a d a ，m 乃加 砌伽k 托1 9 7 9 ，4 2 5 ( da c h i m a ，瓦上爿卅硼绷勘c _ 1 ”6 9 8 ，8 2 6 5 r h o n ep o u l e n c ，s a f r p a t e t2 2 3 0 ，6 5 4 ，1 9 7 4 ( g ) g l a r ，r ；g e r e s h ，s ；t w a i l c ，m h 凸删1 螂，2 0 ，1 0 2 ( i ) f i o r i n i ，m ；g i o n 9 0 ，g m 上物招王1 9 7 9 ，3 ( 9 )( a ) z l i u ，g ；c ，p ；j i 柚g ，o ；z l l a n g ，x 上勘劬硎曲c 1 9 9 7 ，j j 9 ，1 7 9 9 ( b ) z 1 1 u ，g ；z l l a g ，x 0 r g c 绷1 螂，6 3 ，9 5 9 0 ( c ) z h u ，g ；c a s a l n u o v o ，a l ；z h 柚岛x zd 停凸绷1 螂，6 3 ， 8 1 0 0 ( d ) z l l u ，g ；z 1 1 a n g ，x 乃打诎e 如榭4 胛m 咖，1 9 9 8 ，9 2 4 1 5 ( e ) z h u ，g ；c h e n ，z ；z 1 1 a l l g ， x 上o * c 删1 呦，静，6 9 0 7 ( oc a o ，p z h a g ，x 上0 瞎凸鲫1 9 9 9 ，耐，2 1 2 7 国“，w ； z h a g ，x 上d 停c 册2 0 ，6 5 ，5 8 7 1 ( h ) “，w ；w a l d k i r c h ，