血友病抑制物的产生与防治策.ppt

血友病抑制物的产生与防治策略杨仁池中国医学科学院血液病医院国家血友病病例信息管理中心,目录,何为抑制物？,血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体，又称“凝血因子抗体”，造成凝血因子治疗无效。,whatareinhibitors？WorldFederationofHemophilia，2009,抑制物的影响,出血发作更难控制1-3风险增加2出血发作无法控制的风险增加残疾的风险增加(例如：关节病变)生活质量下降(QOL)4,ForInternaluseonly!,1.IngerslevJetal.Haemostasis.1996;26(suppl1):118-123.2.BrackmannHHetal.VoxSang.2000;78(suppl2):187-190.3.LusherJM.SeminThrombHemost.2000;26:179-188.4.ColowickABetal.Blood.2000;96:1698-1702.,遗传因素,非遗传性因素,基因因素家族史、种族因素,暴露日（exposuredays，EDs）输注剂量药物因素治疗策略选择,1.OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-222.GoodeveAC,etal.SeminThrombHemost.2003,29:23-303.2013WFH血友病管理指南,抑制物产生的危险因素,遗传因素,基因因素：基因因素在抑制物形成中起着决定性的作用大片段缺失其发生抑制物危险性最高可达88%内含子22倒位抑制物的发生率约为20-40无意义突变，小缺失/插入突变等家族史、种族因素：HA同胞兄弟抑制物发生率为78，明显高于无关家系患者黑人抑制物的发生率约为白人的2倍,OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-22GoodeveAC,etal.SeminThrombHemost.2003,29:23-30,非遗传因素暴露日,45%,4%,0.3-3%,50%患者抑制物发生在1-20暴露日45%患者抑制物发生在21-50暴露日,EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment.Feb28-Mar2,2006,非遗传因素输注剂量,手术,危重出血,一次性大量输注凝血因子浓缩物,在发达国家中型/轻型血友病A患者，年龄中位数为30岁，常见于手术时，FVIII强烈暴露情况下易发生抑制物产生风险。,EckhardtCL,MenkeLA,VanOmmenCH,etal.Intensiveperi-operativeuseoffactorVIIIandtheArg593-Cysmutationareriskfactorsforinhibitordevelopmentinmild/moderatehemophiliaA.JThrombHaemost2009;7:930-37.,非遗传因素药物因素,SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.,一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子产品的抑制物发生率,第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高,ADVATE,调整后风险值（95CL）,所有重组,所有血浆制剂,第三代全长链,第二代全长链,第一代全长链,第二代B区域缺失,血浆制剂,非遗传因素治疗策略选择,按需治疗,预防治疗,累积抑制物发生率,累积暴露日,按需治疗：CrudeHR:0.68(95%CI0.47-0.99)预防治疗：CrudeHR:0.58(95%CI0.36-0.92)预防治疗比按需治疗抑制物产生风险低42,GouwSC,etal.Blood2013,121:4046-55,一项对606例，于2000年-2010年出生，初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为75EDs，基线基线FVIII水平0.01IU/mL，结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。,按需治疗,预防治疗,目录,1,2,抑制物的产生及危害,抑制物的检测与应对,出血更频繁，更严重常用剂量的凝血因子的疗效变差,抑制物产生有哪些征兆？,抑制物分类,抑制物按照Bethesda单位(BU)进行测量，产生抑制物的患者按照其敏感程度分为高滴度和低滴度低滴度:5BU(无免疫应答)高滴度:5BU(有免疫应答)抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的,中华医学会血液分会血栓与止血学组,中华血液学杂志.2013,34(5):980-981,如何确诊？,定性检测：APTT纠正试验,定量检测：高滴度抑制物(5BU)低滴度抑制物(5BU),抑制物应对策略,高滴度,低滴度,停止应用凝血因子旁路制剂(APCC,rFVII),加大F制剂剂量,高滴度,免疫诱导耐受ITI,中华医学会血液分会血栓与止血学组,中华血液学杂志.2013,34(5):980-981AstermarkJ.SeminThrombHemost.2003;29:77-85,治疗策略,急性期治疗,长期策略,止血,去除抗体,旁路制剂,AstermarkJ,DonfieldSM,DiMicheleDMetal.Arandomizedcomparisonofbypassingagentsinhemophiliacomplicatedbyaninhibitor:theFEIBANovosevenComparative(FENOC)Study.Blood2007;109:54651.,Forinternaluseonly!,输注频率高(通常每8-12小时一次)，但连续输注次数应不多于5次。,频繁输注(通常每2-3小时一次),重组凝血因子VIIa（rFVIIa）,ITI治疗,ForInternaluseonly!,C.E.Ettingshausen.Whyimmunetoleranceinductionisimportant?21stAnnualEHCConference,Dublin,September12th,2008BerntorpE,ShapiroA,AstermarkJetal.InhibitortreatmentinhaemophiliasAandB:summarystatementforthe2006internationalconsensusconference.Haemophilia2006;12(Suppl.6):17.,VanCreveldprotocol,低剂量方案,25IUFVIII/kg隔日一次或每周三次*-*滴度开始下降后开始减少的FVIII剂量-剂量每次减少30，最终减至10-15IUkg，每周3次,MalmProtocol,ITI是免疫系统的脱敏技术，目的是清除同种抗体抑制物,低反应:50-100IUFVIII/kg一天两次高反应:100-150IUFVIII/kg每12小时两次;根据出血的严重度同时应用FEIBA,50IU/kg每天两次该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml0,初始抗体滴度高的患者，采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴度低于10BUml后开始ITI治疗口服泼尼松50150mg和环磷酰胺1215mg/kg/d，共2d，以后23mg/kg/d，共810d同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4g/kg/d，共5d给予大剂量输注F，23周维持体内F浓度40-100，然后每周23次预防性输注F治疗,Bonnprotocol,预防治疗产品的选择,如何降低抑制物的发生风险？,预防治疗产品的选择,如何降低抑制物的发生风险？,预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低,GouwSC,etal.Blood2007,109:4648-4654,按需治疗比预防治疗抑制物产生风险高50-60,一项对366例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs，基线FVIII水平2%正常值。结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。,预防治疗产品的选择,如何降低抑制物的发生风险？,百因止全长链重组八因子，抑制物发生风险更低,百因止：B结构域保留完整，是保持与人凝血因子结构一致的全长重组产品。FDA工作组在2003年报告，在经治患者中，与BDDrF相比，应用全长F产品的抑制物发生风险更低1。,AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis,2011,9:2180-2192,百因止全长链重组八因子，抑制物发生风险更低,AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis,2011,9:2180-2192,在2011年，Aledort等2发布了对前瞻性研究进行的荟萃分析的结果，即，与全长重组凝血因子相比，应用BDD重组凝血因子会带来更高的抑制物发生风险：新发抑制物的风险比为7.26;CI,2.1224.9;P=0.0016新发高滴度抑制物的风险比为10.8;CI,2.1753.7;P=0.0037,RODIN研究百因止抑制物发生率显著低于拜科奇,SamanthaC.Gouw,etal,FactorVIIIProductsandInhibitorDevelopmentinSevereHemophiliaA,NEJM,2013,268(3),总抑制物风险为32.4%,高滴度为22.4%不同FVIII因子之间转换，对抑制物风险无影响，HR=0.99Kogenate的总抑制物风险比Advate高60%，高滴度抑制物风险高79%，校正HR分别为总抑制物为1.60,高滴度抑制物为1.79,多中心回顾性研究纳入标准：选择出生于20002010的患重度血友病A，未经治疗(PUP)的儿童患者共574例，接受FVIII产品(血源及重组)治疗，FVIII活性5BU/ml),Francecoag研究百因止抑制物发生率显著低于拜科奇,CalvezT,ChambostH,Claeyssens-Donadeletal,RecombinantfactorVIIIproductsandinhibitordevelopmentinpreviouslyuntreatedboyswithseverehemophiliaA.Blood.2014Nov27;124(23):3398-408.,抑制物总发生率为37.6%(114/303)，其中63名高滴度，抑制物发生中位时间为13(930)ED。Kogenate抑制物发生率49.5%显著高于Advate34%（P=0.031）Kogenate比Advate抑制物的相对危险度为1.61（95%CI1.042.47）,前瞻性多中心研究1994年起跟踪FVIII注射的HA患者，其中设立未经治患者亚组。选择患重度血友病A的男孩，且首先接受重组FVIII产品治疗。入组标准：排除50例进入RODIN研究的患儿后，纳入303名重度血友病A男孩，FVIII活性5BU/ml),UK研究百因止抑制物发生率显著低于拜科奇,PeterW.Collins，FactorVIIIbrandandtheincidenceoffactorVIIIinhibitorsinpreviouslyuntreatedUKchildrenwithseverehemophiliaA,2000-2011，Blood.2014Nov27;124(23):3389-97.,Kogenate比Advate高滴度抑制物相对危险度2.14(95%CI1.124.10)P=0.02，所有抑制物相对危险度1.75(95%CI1.11-2.76)P=0.02Kogenate抑制物发生高于Advate35.2%vs24.4%,P=0.04,回顾性，多中心，观察性研究资料收集：英国国立血友病数据库研究人群：纳入标准：未经治疗的重度血友病A儿童；排除标准：排除既往史不清楚，接受多种FVIII注射的患者主要研究终点新发抑制物，改换FVIII产品、至研究结束时间点,世界血友病联盟推荐更安全的重组因子,世界血友病联盟推荐在有其他安全的因子可选时，新诊断的重度血友病APUP患者不使用拜科奇是明智的选择,百因止第三代重组八因子，抑制物发生风险更低,回顾性研究2002年1月-2012年12月于天津中心医院就诊的1226例（血友病A：1019例，血友病B207例）男性血友病患者。入组标准：所有患者符合指南血友病患者标准：凝血因子水平正常值的40。重度：1，中度：1-5，轻度：5-40。排除其他先天性出血性疾病。研究目的：收集患者出血事件、出血部位、替代治疗及血源性病毒感染及抑制物的产生情况。,血源性因子抑制物发生率（14.3）高于重组因子（第一代：10.5；第二代：11.0；第三代：2.9）。第三代重组因子抑制物发生风险最低。,第三代（n=102）第一代(n=19)；第二代(n=82)；血源性因子（n=132）,RenchiYang,etal.JThrombThrombolysis(2014)38:9297,4-YearEUHUSSResults:Product-SpecificInhibitorRates,29,InPUPs,analysisbyrFVIIIproducttypedidnotrevealanydifferencesamongrFVIIIbrands;all95%CIsforinhibitordevelopmentratesoverlappedInhibitorratesforKogenateBayerandHelixateNexGenwere30.2%and32.4%,respectively,InhibitordevelopmentinPUPswithseverehemophiliaAaccordingtoconcentratetype,FischerK,etal.ThrombHemost2015,113:968-75.,使用百因止是否安全？,安全性监测(PASS)研究荟萃分析百因止抑制物发生率低,结果显示：百因止暴露时间150天的严重血友病A经治患者(N=669)中，仅1例患者产生新生抑制物1严重经治患者新生抑制物发生率为0.15%,IorioA,etal.Haemophilia2014;20:777-783.,PASS研究主要是研究Advate在实际临床环境下应用10年，评估对HA患者的长期安全性以及有效性；该荟萃分析的目的主要是通过分析每个患者具体的数据来评估PASS研究中抑制物和其他不良事件的发生率,低滴度抑制物或既往抑制物史血友病患者中ADVATE安全性评估,ThrombHaemost.2015Jun30;114(1):56-64.,评估存在低滴度抑制物或既往抑制物史HA患者使用ADVATE治疗的安全性和有效性ADVATE-PASS数据的后续荟萃分析纳入标准：入组时低滴度抑制物(5BU)或既往抑制物病史研究终点：主要研究终点：新发抑制物或复发滴度5BU次要研究终点：抑制物滴度上升，但未达到5BU或因此改变治疗,ADVATE临床研究汇总分析：6项疗效安全性关键研究的抑制物发生率分析,*PTP是先前接受过FVIII治疗的患者，PTP是研究产品免疫原性的最合适人群a患者的FVIII暴露日150天b部分患者参加的研究数超过1个c患者的FVIII暴露日50天d一例未经确认的低滴度抑制物，不伴随抑制物临床症状，且在随后的测定中消失,276例PTPs患者，仅出现一例抑制物,ShapiroA,etal.E