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q s p r 研究在生物活性化合物液相直接化学发光特性 研究中的应用 郭丽丽 摘要：近年来，化学发光分析法为生命科学、环境科学及材料科学的研 究提供了有效的分析手段，极大地推动了这些学科的发展。化学发光分析体系相 对于荧光分析体系和紫外一可见吸收分析体系而言非常少。因此，化学发光分析新 体系的研究就成为当前化学发光分析方法的主要研究方向之一。本论文将定量结 构性质相关性( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ，简称q s p r ) 研究引入 化学发光分析体系中，利用q s p r 模型来预测物质的化学发光特性，提出一种研 究化学发光新体系的新方法。本文的主要目的是建立生物活性化合物液相直接化 学发光特性的q s p r 模型。论文主要内容如下： 第一部分：综述 介绍了q s p r 的定义、原理及研究步骤，重点介绍了q s p r 研究中分子结构 描述符的计算、变量的分析及选择、数学模型的构建，并就q s p r 研究在环境科 学及分析化学领域中化合物理化性质预测、药物的设计及合成方面的研究进展进 行了综述。 第二部分：研究报告 第一章生物活性化合物液相直接化学发光特性理论预测模型的建立 本文基于分子结构与性质的相关性，对已知能在液相产生直接化学发光的典 型化合物进行结构分析，并提取出与液相直接化学发光特性相关的分子拓扑指数， 以向量夹角余弦系数为判别指标构建了判别模型，并用该判别模型对1 0 1 种生物 活性化合物的化学发光特性进行了理论预测，正确率达到9 5 0 5 0 , 6 。结果显示我们 所建立的q s p r 模型在化学发光新物质的发现、化学发光新体系的建立过程中具 有一定的理论指导意义。 第二章生物活性化合物液相直接化学发光特性理论预测模型的实验验证 本文利用第一章研究报告中所建立的理论预测模型，对白杨素、黄芩素的液 相直接化学发光特性进行了理论预测，预测结果显示这两种化合物具有液相直接 化学的特性。为了检验该预测结果的准确性，我们对白杨素、黄芩素的液相直接 化学发光特性进行了实验检验。实验结果表明高锰酸钾在酸性介质中可以氧化白 杨素、黄芩素产生直接化学发光，与我们的理论预测结果相吻合。同时，我们利 用该模型对2 0 0 6 年报道的2 2 种化学发光物质的化学发光行为进行了理论预测， 正确率为7 7 3 第三章酸性高锰酸钾体系化学发光机理研究 本文对第二章研究报告中使用的酸性高锰酸钾体系的化学发光机理进行了仔 细研究。通过一系列的实验我们发现：酸性高锰酸钾体系中不仅只有一个发光体， 而是m n ( i i ) 、单线态氧两个发光体共存。这一研究结果丰富了酸性高锰酸钾体系 的化学发光机理。 关键词：化学发光q s p r夹角余弦系数酸性高锰酸钾体系 l i t h e o r e t i c a lp r e d i c t i o no fd i r e c tc h e m i l u m i n e s c e n c e b e h a v i o ro fb i o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d si nl i q u i dp h a s e w i t hq s p r l i l i g u o a b s t r a c t ：r e c e n t l y ，c h e m i l u m i n e s c e n c e ( c l ) h a sb e e ne x p l o i t e di nd i f f e r e n t f i e l d ss u c ha sl i f es c i e n c e ，e n v i r o n m e n t a lc h e m i s t r i e sa n dm a t e r i a ls c i e n c e s t u d i e si n t h e s ef i e l d sh a v em a d eg r e a t l yp r o g r e s s e si nt h i sw a y c o m p a r e dt of l u o r e s c e n t a n a l y s i ss y s t e ma n du v - v i sa b s o r p t i o na n a l y s i ss y s t e m , t h ec ls y s t e mi sf e w s o ， f i n d i n gn e w c ls y s t e mh a sb e e no n eo f t h em o s ti m p o r t a n ts u b j e c t si n t h ec la n a l y s i s t h e o r e t i c a lp r e d i c t i o no f n e wc ls y s t e m sw i t hq s p rc a nb ec o n s i d e r e daf a s t e r , e a s i e r a n dr e l a t i v e l yl e s se x p e n s i v ea l t e r n a t i v ef o rt h es t u d yo fc la n a l y s i s t h i sp a p e r f o c u s e do ne s t a b l i s h i n gn e wc lm o d ew i t hq s p r , t h e nt e s t i f i gt h ea b i l i t yo f t h eq s p r m o d e t h em a j o rc o n t e n tw a sd e s c r i b e da sf o l l o w p a r to n e - r e v i e w i nt h i s p a r t , t h ed e f m i t i o n , p r i n c i p l e a n d a p p r o a c h e s o f q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e - p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ( q s p r ) w 鼬i n t r o d u c e d w e s u m m a r i z e dt h e a p p l i c a t i o no fq s p ri nd i f f e r e n tf i e l d s , s u c ha se n v i r o n m e n t a lc h e m i s t r y ，a n a l y t i c a l c h e m i s t r yf o rc h e m i c a la n dp h y s i c a lp r o p e r t i e sp r e d i c t i o n , f i n d i n ga n ds y n t h e s i so f n e wd r u g s p a r tt w o ：r e s e a r c hr e p o r t ( 1 ) t h e o r e t i c a lq s p rm o d ef o rp r e d i c t i n gd i r e c tc h e m i l u m i n e s c e n tb e h a v i o r o fb i o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d si nl i q u i dp h a s e ac l o s er e l a t i o n s h i po f t e ne x i s t sb e t w e e nt h em o l e c u l a rs t r u c t u r eo fo r g a n i ca n d m a n yo ft h e i rb i o l o g i c a l ，p h y s i c a l ，c h e m i c a lp r o p e r t i e s s ob a s e do nq s p rs t u d i e s , m o l e c u l a rt o p o l o g yi n d i c e sw e r eu s e dt od e s c r i b et h es t r u c t u r eo fs o m ec l a s s i c a l c o m p o u n d s , w h i c hc o u l dr e a c tw i mc o m m o no x i d a n t si nal i q u i dp h a s et op r o d u c ec l e m i s s i o n t h ed i s e r i m i n a n tf u n c t i o nw a ss u g g e s t e dw i t hc o s i n ec o e f f i c i e n t a sa d e s c r i p t o r m e a n w h i l e ，t h eq s p rm o d ew a sa p p l i e dt op r e d i c tt h ed i r e c tc lb e h a v i o r o f1 0 1c o m p o u n d sw i t has u c c e s so f 9 5 0 5 i tc a nb ec o n c l u d e dt h a tt h eq s p rm o d e w a sv e r yu s e f u lt op r e d i c tt h ec l p r o p e r t yo f c o m p o u n d s ( 2 ) a p p l i c a t i o n o ft h e o r e t i c a lq s p rm o d ei n p r e d i c t i n g d i r e c t c h e m i l u m i n e s c e n tb e h a v i o ro fb i o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d si nl i q u i dp h a s e b a s e do nt h ep r o p o s e dq s p rm o d ei nt h er e p o r t ( o n e ) ，w ec a l c u l a t e dt h ec l l h p r o p e r t i e so fc h r y s i na n db a l c a l d nw h i c hw e r ec h o s e nr a n d o m l y ，t h et h e o d c a lr e s u l t s s u g g e s t e dt h a tb o t hc h r y s i na n db a l c a l e mh a dd i r e c tc lp r o p o s e si nl i q u i dp h a s e i n o r d e rt ot e s tt h et h e o r i c a lr e s u l t s ，w ed e s i g n e da n dc a r r i e dt h ee x p e r i m e n tt ov a l i d a t ei t t h e n , w ef o u n dt h a tb o t hc h r y s i na n db a l c a l e i nc o u n db ed i r e c t l yo x i d i z e db y p o t a s s i u mp e r m a n g a n a t ei na c i ds y s t e m t h ee x p e r i m e n tr e s u l t sm a t c h e dw e l l 晰t l lt h e t h e o r i c a lr e s u l t s t h e nt h eq s p rm o d ew a sa l s ou s e dt ot h e o r e t i c a l l yp r e d i c tt h e c h e m i l u m i n e s c e n tb e h a v i o ro fa l lt h e2 2c o m p o u n d st h a th a db e e nr e p o r t e di n2 0 0 6 a n dt h es u c c e s sw a s7 7 3 f i n a l l yw es e tu pas i m p l e ，v a p i dm e t h o df o rn e w c h e r n i l u m i n e s c e n ts y s t e m ：t h e o f i c a lp r e d i c t i o n - e x p e r i m e n tv a l i d a t i o n ( 3 ) r e s e a r c h o fe h e m i l u m i n s c e n tm e c h a n i s mo fa c i d p o t a s s i u m p e r m a n g a n a t es y s t e m a sf a ra sn o w ，m o s to ft h ec h e m i l u m i n s c e n tm e c h a n i s mr e s e a r c h e so fa c i d p o t a s s i u mp e r m a n g a n a t es y s t e mw e r eh y p o t h e s i z e d ，a n dt h en a t u r eo ft h ee m i t t i n g s p e c i e s i nt h i sr e a c t i o nh a dn o tb e e ni d e n t i f i e d h o w e v e r , t h ee x c i t e ds t a t e i n t e r m e d i a t e sh a dc h i e f l yb e e np o s t u l a t e da s ：m a n g a n e s e ( i i ) s p e c i e so fi m k n o w n c o n s t i t u t i o no rs i n g l e to x y g e n h e r e ，w es u p p o s e dt h a tt h em a n g a n e s e ( i i ) a n ds i n g l e t o x y g e nc o e x i s t e di nt h ea c i dp o t a s s i u mp e r m a n g a n a t es y s t e m t h e yw 啪b o t ht h e n a t u r eo ft h ee m i t t i n gs p e c i e si nt h ea c i dp o t a s s i u mp e r m a n g a n a t es y s t e m w e p r o p o s e dp r o v i d e dn e wi m a g i n et of u r t h e ri n v e s t i g a t et h ec h e m i l u m i n s c e n tm e c h a n i s m r e s e a r c ho f a c i dp o t a s s i u mp e r m a n g a n a t es y s t e m k e y w o r d s ：c h e m i l u r n i n s e e n c e ；q s p r ； c o s i n ec o e f f i c i e n t ； a c i dp o t a s s i u mp e r m a n g a n a t es y s t e m ； i v 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，论文中不包含其它个人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得陕西师范大学或其它教育机构的学位 或证书而使用过的材料。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中 作了明确说明并表示谢意。 作者签名：珏豇强日期 学位论文使用授权声明 7 ”- 7 、多、- r g 本人同意研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属陕西师范大 学。本人保证毕业离校后，发表本论文或使用本论文成果时署名单位仍为陕西师 范大学。学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其它指定机构送交论文的电 子版和纸质版；有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校 图书馆、院系资料室被查阅；有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索： 有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。 作者签名：肄日塑 同期：型：皇型 第一部分综述 q s p r 简介及研究进展 1 q s p r 概述 q s p r ( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ) 是指化合物的分子结构与 其理化性质之间的定量关系，即定量结构性质相关性。与之相关的另一个概念定 量结构活性相关性( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ，简称q s a r ) ，是 指化合物的分子结构与其活性之间的定量关裂”。这两者在基本理论及研究方法 上是完全一致的，区别只是研究对象的不同，所以文献中常出现q s p r q s a r 或 q s a r q s p r 的提法。 定量结构一性质活性相关( q s p 刚q s 气r ) 方法是从化合物的分子结构出发，以适 当的描述符表征分子的结构特征，然后借助一系列数学统计学方法，如多元线性 回归( m u l t il i n e a rr e g r e s s i o n , m l r ) ，偏最小二乘方法( p a r t i a li e a s ts q u a r e s , p l s1 ， 聚类分析( c l u s t e ra n a l y s i s ，c r ) 郾】，判别分析( d i s e r i m i n a n ta n a l y s i s ，o h ) 等模式 识别( p a t t e r nr e c o g n i t i o n ，p r ) 1 4 1 方法，人工智能机器学习机( a r t i f i c i a li n t e l l i g e n c e l e a r n i n gm a c h i n e ，a i l m ) 5 , 6 i 等统计方法建立结构性质，活性的q s p w0 s a r 模型 p j ，然后通过这些模型来预测或估计未知样本的性质或活性。 1 1q s p r 研究的常用方法 q s p r 研究通过使用物理或化学参数来预测分子生物活性或物理化学性质，其 基本假设是化合物的生物活性决定于其结构，活性和结构之问的关系可以用下式 ( 1 1 ) 表示： p=(s)(1-1) 其中p 表示活性参数，s 表示结构参数，从式( 1 1 ) 可以看出，在q s p r 的研究中我们 需要解决两个问题：( i ) 结构表达式的确立，即找到能充分代表整个分子或亚结构 的结构参数；0 d 关系函数八s ) 的建立。在q s p r 研究方面前人已做了大量的工作， 出现了多种数学模型构造方法，具体文献报导中情况如表1 1 所示。 1 2q s p r 研究步骤悼j ( 1 ) 结构的输入，通过选择合适的结构编码方案( 如二维连接表) ，或者借助 图形显示器进行结构的输入： ( 2 ) 通过分子力学或者量子化学计算以得到分子的最优三维构象； ( 3 ) 分子描述符的计算； ( 4 ) 变量( 即分子结构参数) 的分析及选择； ( 5 ) 数学模型的构建； 表1 1q s p r ：j ； 析7 y 法t g j t a b l e1 - 1a n a l y r i c a lm e t h o d sf o rq s p r 注：表格中的小表示该方法已有文献报道 上述过程示于图1 1 ，其中，q s p r 研究的主要环节是分子结构描述符的计算、 变量( 分子结构参数) 的分析及选择、数学模型的构建。这三个方面可以决定一项 q s p r q s a r 研究的成败。因此下面就分子结构描述符( 结构参数、特征) 的计算， 变量的分析及选择，数学模型的构建进行重点介绍。 图1 1q s p r 研究的主要步骤 f i g 1 - la p p r o a c h e so f q s p r r e s e a r c h 2 分子结构描述符 在构建化合物的q s p r q s a r 模型，进行q s p r q s a r 研究的过程中，分子结构 描述符的计算是一项重要的工作。分子结构描述符种类很多，通常分为以下三类： 物理化学参数，量子化学参数数，拓扑指数。 2 1 物理化学参数 物理化学参数大体可以分为三类：( 1 ) 一般的物理化学参数，如泡点、熔点、闪 点、密度、嫡和烩等；( 2 ) 超热力学参数，如疏水性参数、h a m m e t 常数、t a f t 常数 等；( 3 ) 谱图数据，如n m r 谱、i r 谱及m s 谱等。 在q s p r q s a r 研究中，应用最多的是辛醇水分配系数k o w ( 油水配分系数 p ) ，h a m m e t t 电性效应参数、偶极矩、t a f t 常数等。 采用物理化学性质参数作为分子结构描述符，能够深入的认识化合物的性质 2 和活性，但这些参数往往只能从具体的实验数据中获得，而实验过程往往很繁琐， 同时某些复杂化合物的实验数据很难得到，因而限制了他们的应用。 2 2 量子化学参数 量子化学参数通常分为描述分子电性作用的电子结构参数和描述分子空间几 何性质的空间几何参数。通过对薛定鄂波动方程求解，可以得到量子化学参数嘲。 电子结构参数主要包括：最高占据轨道能级e h o m o ，最低未占据轨道能级 e l u m o ，原子静电荷、前沿轨道电子密度，分子静电势，键级，偶极矩等；空间几 何参数主要包括：原子间距、键角、二面角等。 量子化学参数在生物活性p 0 、化学活性0 1 , 1 2 、分配系数0 3 j 4 1 、色谱保留指 数和响应因子0 5 1 、物理化学性质0 6 1 7 1 、取代基常数【1 8 l 以及溶解性质 1 9 , 2 0 1 的研究 中都得到了广泛的应用。 在大多数情况下，量子化学描述符有明确的意义，相对于经验的取代基和溶 剂效应常数，量子化学参数能从已优化的结构中直接得到，计算过程较为简便。 但是，由于它依赖于原始的化学结构和处理过程，因此有许多缺点，并不是在所 有情况下都能广泛使用。 2 3 拓扑指数 通过图论方法，得到描述化合物分子结构的分子结构描述符，是定量表征化 合物结构的重要手段，得到的分子结构描述符被称为拓扑指数。最早提出的拓扑 指数是w i e n e r 指数，但是直至1 j 1 9 7 5 年r a n d i c ，l ( i e r 和h a l l 提出了连接性指数之后，拓 扑指数才有了快速的发展。 根据描述分子结构方式的不同，可以把拓扑指数分为整体指数和局部指数。 根据拓扑指数所反映空间结构的信息，可以将指数分为二维结构拓扑指数和 三维结构拓扑指数。在已知的拓扑指数中，大部分都是二维结构拓扑指数，三维 结构拓扑指数反映的是分子的三维结构特征，更接近于分子的真实结构，但是三 维指数计算较二维指数复杂的多，因此限制了它本身的发展。下面将重点介绍在 q s p r q s a r 硼：究中常用到的几种拓扑指数。 2 3 1 分子连接性指数 2 3 1 1 分子连接性指数 在拓扑学方法中，最常用的是分子连接性指数( m c i ) 1 3 圳1 ，它是从r a n d i c 指数发 展而来的，计算公式为： 3 国0 m l4 叫兀矧 芦 = 筋 昕 式中m 代表阶数( 即通道长为m 个键) ；t 代表子图的种类，种类分为路径( p a t h ) ，簇 ( c l u s t e r ) ，路径簇( p a t h c l u s t e r ) 和环链( c y c l e c h a i n ) 等，n m 表示阶数为m 的t 类子图 的数目，j 为子图序号，点价6 为与非氢原子连接的非氢原子数。根据式( 1 - 2 ) ，以异 戊烷为例，计算分子连接性指数。异戊烷的结构式见图1 - l ，隐氢式见图1 2 ，编号 以后的隐氢式如图1 3 所示。从图l - 3 可知：1 号原子的6 = l ，2 号原子的8 = 3 ，3 号原 子的8 = 2 ，4 号原子的6 ：l ，5 号原子的5 = 1 。 c h lc5 i 。h 2ii h 3 c g c c h 3 c c c c1 2 3 4 图l - i 异戊烷的结构式图1 - 2 异戊烷的隐氢式 图l 3 编号以后的隐氢式 f i g i ig r a p ho f i s o p e n t a n e f i g 1 - 2h y d r o g 四j p p r s e df g i - 3n u m b e r e dg r a b g r a p ho ti $ o p c l l l a b e o ti s o p c n t a n e o 阶指数： l 阶指数： 2 阶指数： 。z = ( j ) 彤= 3 x l 郴+ 3 m 5 + 2 部= 4 2 8 2 5 v e n i c 廿 1 z = ( 点名) 句5 = 2 x ( 1 3 ) m 5 + ( 3 x 2 ) m 5 + ( 2 1 ) 枷= 2 2 7 0 1 c d g * 2 z = ( 点t 暖) 那= 3 ( 1 x 3 2 ) m 5 + ( 1 1 3 ) m 5 = 1 8 0 2 1 2 - e d g e 3 阶指数有路径指数( p a t h ) 和簇指数( c l u s t e r ) ： 3 乃= 4 反4 广= 2 ( 1 3 2 圹= o 8 1 6 5 ，_ “秘 3 乞= ( 4 t 五4 ) m 5 = ( 1 1 2 3 ) m 5 = o 4 0 8 2 c l u s t e r 4 阶指数只有4 阶路径簇指数： 4 缸= ( 4 巧反4 吒) 4 5 = ( 1 x l x 3 2 1 ) ”= o 4 0 8 2 p c 2 3 1 2 修正点价( 6 ) 的计算 点价6 定义为非氢原子连接的非氢原子数，但是并没有区分饱和键、不饱和键 以及杂原子。因此，为了区别分子中的不饱和键及杂原子( 非碳原子) 【2 1 1 ，引进修正 点价6 7 ， 6 。的定义为 4 = 鹅( 1 - 3 )z z 一l 其中z v 是最外层电子数，n h 是该原子连接的氢原子数，z 是该原子所带的电子数， 6 反应了原子电荷、霄电子轨道、孤对电子轨道、及非氢的6 ，6 键的个数，根据 ( 1 3 ) 可以计算出各非氢原子的修正点价口“，各原子点价及修正点价见表l - 2 。将 ( 1 - 2 ) 式中的5 换成6 ，得到的计算表达式如下： 。= 艺兀( 磊) ，” ( 1 q j - t - i 表1 - 2 原子点价6 及原子修正点价矿 t a b l e1 - 26a n d5 vo f a t o m s a t o m h y b n h 5 5 v a t o mh y bn h 5。6 v cs p 3 3l1os p 3 ll5 2 220 26 l33s ；p z 016 0 44f一0 07 s p 22 l2ss p 3l l5 9 l23s r 022 3 o34 s 0 2 - c0 48 3 s pll3 c i ol7 9 024b r一0 17 2 7 ns p 32l3 s is p 3l3l 3 1 240 44 9 o35s i c d s p 3l33 s p 21 14 044 025ps p 211 3 s p1 l51 24 9 - n 0 ，一b0 36 035 5 注：ah _ y b 指杂化轨道，s p 3 ，s p 2 ，s p 分别为三种杂化轨道类型，n h 是非氢原子与氢原子形成 的檬数日，文矿分别为原子点价和修正点价。 b 对基团- n 0 2 - q a 的i o 原子，一个o 原子的乒l ，扩= 5 ；另一个o 原子的扣l ，j k 6 c 对基团- s 0 2 中的s 点价，两个氧原子均是乒1 ，胆5 。 d 在计算s 原子的价连接性指数时，用c 原子的修正点价代替s i 的修正点价。 2 3 2 原子类型电拓扑性能指数1 7 , 2 2 , 2 3 1 2 3 2 1 原子类型电拓扑性能指数 在q s a r q s p r 应用研究中，原子类型电拓扑性能指( a t o m - t y p ee - s t a t e ，简称 为原子类型e 性能指数，以s i 表示) 是应用最为广泛的一类电子拓扑指数。因为该 指数考虑了原子固有的电子特征、拓扑特征及所处化学环境对它的影响，物理意 义比较明确。 2 3 2 2 原子类型e 性能指数的算法 分子中原子i 的固有性能置，可用下式表达： s 2 + ， ( 1 5 ) 式( 1 5 ) 中： = ( 2 ) 2 + 1 艿0 - 6 ) 譬= “- i j ) r 2 ，( 1 - 7 ) 其中，n 为主量子数，2 n 表示第二量子级( n = 2 ) 与主量子数之比；矿= z 一h ， z 为原子中价电子数，h 为与原子所键合的氢原子数：艿= 盯一h ，o r 为盯轨道的 电子计数，为从原子i 算起，远离f 的结点计数，而不是图论距离。如。n h 2 ， 矿= 5 2 = 3 ，o r = 3 - 2 = 1 。主量子数n = 2 的原子的固有性能值示于表1 3 。主量子数n 2 的原子的固有性能值示于表1 4 。 表l _ 3 主量子数n = 2 的原子的内部状态值 t a b l e1 - 3i n t r i n s i c - s t a t eo fa t o m s ( n - 2 ) 原子类型e 性能指数是e 性能指数按原子类型归类，并将同一类型的e 性能值 相加，其例示于表1 5 ，其中，原子类型e 性能符号 4 - - 部分组成：第一部分“s ” 表示对e 性能值的加和；第二部分为键的类型：“s 表示单键，“d ”表示双键，叩 6 表示三键，“a 表示芳香键；第三部分为官能团，如c h 3 ，c h 2 ，o h ，b r 或者n i l 等。 表1 4 主量子数更高的原子的内部状态值 t a b l e1 - 4i n t r i n s i c - s t a t eo fa t o m so 睁2 ) 2 3 3 电荷指数( q j 职) 1 7 3 1 电荷指数是由j g a l v e s 、r g a r c i a 等人在1 9 9 4 年的提出的是一种新的拓扑指数， 主要用来评价分子中的电荷分布以及分子内部原子之间的电荷转移。可用下式 ( 1 8 ) ，式( 1 9 ) 表示。 ( 1 - 8 ) 以= g ( n 一1 ) r 1 - 9 ) 下面我们以正丁烷为例说明电荷指数( g j 姐以) 的计算过程。 ( 1 ) 写出正丁烷结构式、隐氢式，并对顶点原子进行编号 ( 2 ) 写出图1 6 的邻接矩阵( a d j a c c ym a t r i x 简称a ) 及距离矩阵( d i s t a n c e m a t r i x 简称d ) ( 3 ) 用m a n a b 编程进行计算 h 2 h j c c c c 也。 h 2 图l _ 4 正丁烷的结构式 f i g 1 - 4g r a p ho f b u t a n e 图1 - 5 正丁烷的隐氯式 f i g 1 - 5h y d r o g e n - s u p p r e s s e d g r a p ho f b u t a n e l 2 3 4 图1 6 顶点编号以后的正丁烷 f i g 1 - 6n u m b e d e dg r a p h o f b u t a n e 2 3 3 1 邻接矩阵( a ) 的编写 邻接矩阵分为顶点邻接矩阵和边邻接矩阵。对于任何一个有m 条边的图，构成 7 包 p z c 州 “ 鬯明 = q 一个m x m 雕j 矩阵，图的边数决定了矩阵的阶数。当图中的任何点i 和j 邻接时，在矩 阵的( i ，j ) 和0 ，i ) 的位置记为l ，其他位置记为o 。边邻接矩阵同样也是一个主对角线 对称矩阵。在一般的邻接矩阵中除非特殊声明，一般所提到的邻接矩阵均为顶点 邻接矩阵。 表1 - s 部分不同原子类型e s t a t e 指数信息 t a b l e1 se s t a t eo fd i f f e r e n ta t o m s n o 原子慕溯万 占 e - s t a t e 襄示n o 原子基圃占 艿 e s t a t e 表示 l 怠一4 3s a a a c1 6一n 睁42s s s n h 2o c ；43s d s s c2 0 = n - - 52s d s n 6 - - - - n h 4is d n h2 l t n 一 52s a a n 7一c h 3 lls k ：h 32 2 5 3 s s s s n 8= c h 2 2 ls d c h 22 3临53 s d d s n 9- - c 卜22s s s c h 22 4 一c l 71s $ c i 1 0 式h3 l s t c h 2 5 一射7is s b f l l - - c t t - - 32s d s c h 2 6- o h5 l s s 0 h 1 2一h c h 一32s a a c h27=o6ls d o 1 3 c 0 33s s s s c h2 8 o 一62 s s s o 1 4- - c - - 42s d d c2 9 - - 0 一 6 2 s a a o 1 5 暑c 一42 s l s c 3 0 - - i = 7 is s f 在邻接矩阵的编写过程中要注意以下几点： ( 1 ) 若骨架原子为碳原子，则a 的点价位( 矩阵中的( i ，i ) ) 为o ，若骨架原子 为杂原子时需对a 的点价位修正( 具体修正值与该原子的电负性有关) 1 2 4 1 。我们将 氧原子的点价位定为2 5 ，其他杂原子( 除c ，h 以外的其它原子) 的点价值计算 公式如武( 1 - t o ) 所示。 s 口j j 司j 赢 ( 1 - 1 0 ) 式1 1 0 中，e ( a ) 为杂原子的电负性，n o ) 为氧原子的电负性。 ( 2 ) 若第i 个原子与莉个原子通过单键直接相连，则邻接矩阵的矩阵元a i j _ l ； 若第i 个原子与莉个原子是双键相连，则a i j 宅；若第i 个原子与莉个原子是三键 相连，则a i i - 3 。着第i 个原子与筠个原子不直接连接则为0 。对于任何一个m 个顶 点的图形可以构造一个m m 的距离矩阵。矩阵中的元素d “等于图中连接顶点i _ 乖j 的最小边数。当i 和j 间的不连通时，d 日取无穷大。 a = d= 图l 一7 正丁烷的邻接矩阵a 及距离矩阵d f i g 1 7a d j a c e n c ym a t r i xa n dd i s t a n c em a t r i xo f n - b u t a n e 2 3 3 2 距离矩阵( d ) 的编写 d = o 11 1 4 1 9 1o l1 4 1 4 lol 1 91 1 4 l0 m = a d = oli 1 421 1 4 1 0 91 42 1 1 410 图1 8 正丁烷的距离平方反矩阵d 及m 矩阵 f i g 1 - 8 i n v e r s es q u a r ed i s t a n c em a t r i xa n dmm a r xo f n - b u t a n e 2 3 3 3 距离平方反矩阵( d ) 为了表征电荷之间的相互作用与电荷距离的关系，我们引入另一个电荷描述 符：距离平方反矩阵，用符号d 。表示。( 对角线位置d i j - o ) 9 暑 2 l o 2 l o l l o l 2 o l 2 3 o o l o l o l o l o 1 0 o l o o 2 3 3 4 电荷分配及转移指数c t ( c h a r g et e r m ) 首先定义m 矩阵为m = a x d * ，c t 被定义为分子内部原子的电荷分配以及原子 之间净电荷的转移。关系式如式( 1 1 1 ) 所示： c 霉j = m t 厂。 ( 1 - 1 1 ) 例如正丁烷中： c t l l = c t 4 4 = 1 ； c 1 k = c t 3 3 = 2 ； c t l 4 - c t 2 3 = 1 4 1 1 4 = 0 ； c t l 2 = - c t 3 4 = 0 - 1 ，4 ：1 4 ； c t l 3 = c 1 = 1 - 1 0 9 - 一1 9 ；如图1 - 9 所示，具体过程见研究报告( 二) 中 1 黄芩素的计算。 这些以分子拓扑结构为基础的 拓扑方法具有计算简便、结果准确等 优点，被广泛应用于有机化合物物理 4 圈1 - 9 正丁烷各原千之间的i 争电荷转移 f i g , l - 9c to f l b u a l l “ 化学参数2 5 1 ( 如醇水分配系数k 。，s w ) 、环境参数伫q ( 如吸着系数k 。，生物富集因 子b c f 2 7 ) 、生物毒性( 半致死浓度l c 5 0 1 2 8 ，半数有效抑制浓度e c 5 0 【2 9 】等) 以及药物 相关活性( 如血脑分配系数b b 【3 0 i 、药物的生物利用率【3 l 】) 的q s a r q s p r 的研究中。 3 q s p r 研究中参数的选择 通过分子的结构信息可以计算出大量的结构参数，但是如何从大量的结构参 数中选择与所研究的性质最密切相关的结构参数是q s p r q s a r 研究中非常关键 的环节之一。常用的变量筛选方法有以下几种： 3 1 逐步回归法 逐步回归法( s t e p w i s er e g r e s s i o n ) 是进行变量选择的一种常用算法。该方法的 基本思想是：在计算的每一步中，都要对回归方程中当前所含的因子逐个进行检 验，看其对因变量是否显著，一旦发现不显著的的因子则予以剔除，只有当回归 方程中的全部所含因子对因变量的作用都显著时，才考虑从未选入回归方程的那 些因子中挑选出对因变量作用最大者，检验其显著性，若该因子对因变量的影响 显著则引入方程，否则即中止计算。 3 2 启发式方法 。 c o d e s s a 软件中的启发式方法( h e u r i s t i cm e t h o m 可对大量的分子描述符进行 完全搜索，从而建立最佳的线性回归方程。该方法首先对分子描述符进行共线性 1 0 控制，如任意两个相关系数大于0 8 的描述符不会同时包含在同一个模型中，并采 用启发式方法对参数进行快速筛选建立最佳的模型，而不是考察所有可能的参数 组合。 3 3 变量最优子集回归法【3 j 变量最优子集回归方法( l e a p sa n db o u n d s ) 能够快速、有效地求得分别含l ， 2 ，m 个变量的最优回归方程。其主要思想是：试图减少每一个子集的运算量， 如改变矩阵运算算法；应用一种不需要计算所有组合的子集而寻找最优子集的方 法。该算法不需要检查所有可能的子集，就可得到最优子集。该算法采用剩余平 方和作为从相同数目的自变量组成的子集集合中，识别出最优子集的判据。即当 相同变量个数子集的r m s 越小时，则由这些变量回归得到的数学模型越优化。 3 4 遗传算法 3 2 3 3 1 遗传算法( g e n e t i ca l g o r i t h m ) 是一种非线性方法，以适应性和随机信息交换为 核心，是一种简洁、灵活、普通、高效的全局优化算法。其主要思想是利用简单 的编码技术和繁殖机制来表达复杂的现象，从而解决复杂问题。它由复制 ( r e p l i c a t i o no p e r a t o r ) ，杂交( c r o s s o v e ro p e r a t o r ) 和变异( m u t a t i o no p e r a t o r ) - 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