（有机化学专业论文）含18萘酰亚胺基元的喹啉类衍生物的合成及其性质研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st i t e s i s 摘要 自从1 8 3 4 年r u n g l 于煤焦油中分离得到喹啉以来，喹啉及其衍生物由于其优良 的生理活性，在医药应用方面和农药方面逐渐显示了广泛的应用和研究价值。因而 引起了人们的广泛的注。喹啉及其衍生物是属于杂环化合物中最具典型的具有优良 的生理或农药等方面的活性的化合物。同时，喹啉及萘酰亚胺基团由于其良好的荧 光性能，因此其又广泛应用于荧光传感器的设计和合成之中。 本论文设计合成了一类由二胺或多胺基脂肪( 醚) 链连接的含萘酰亚胺基元的 喹啉类化合物，并且进行生物活性研究，同时对所合成的目标物作了荧光离子传感 器的应用研究。主要内容如下： 1 以二乙烯三胺为连接体，合成了五种新的含萘酰亚胺基元的喹啉衍生物，并 用1 hn m r ，m s ，i r 等对所得的目标化合物的结构进行了确认。 2 以3 ，6 一二氧杂1 ，8 一辛二胺和4 ，7 ，1 0 一三氧杂一1 ，1 3 一十三烷二胺的多醚链二 胺为连接体，合成了含萘酰亚胺基元的喹啉类化合物，得到了另外两种新的喹啉类 衍生物，并用1 hn m r ，m s ，i r 等对所得的目标化合物的结构进行了确认。 3 杀菌和除草测试结果表明，部分目标化合物显示良好的杀菌活性，尤其是化 合物4 b 对某些菌种( 棉花枯萎、苹果轮纹) 的抑制活性和三唑酮相当，其对苹果 轮纹的抑制作用超过了三唑酮。 4 对所合成的化合物4 d 和6 进行了荧光阳离子识别，检测的研究表明，此类化 合物仅对f e 3 + ，c r a + 有响应，对其它金属离子没有响应。表明了此类化合物对f e 3 + ， c r 3 + 有选择性的识别作用。化合物4 d 和6 对铁离子的响应在2 4 8 3 9 1 3 9 m ， 1 4 9 4 9 2 9 m 呈线性，工作曲线和e s i m s ( 电喷雾质谱) 证实了配体与金属离子的化学 计量比是1 ：1 。 关键词：喹啉衍生物；1 ，8 一萘酰亚胺；农药；荧光化学传感器 a b s t a r c t s i n c et h ei s o l a t i o no fq u i n o l i n eb yr u i l 西f r o mc o a lt a ri n18 3 4 ，q u i n o l i n ea n di t s d e r i v a t i v e sw e r eg r a d u a l l yd i s p l a y i n gaw i d er a n g eo fa p p l i c a t i o n sa n dr e s e a r c hv a l u ei n t h ea s p e c to fm e d i c i n ea n dp e s t i c i d ed u et ot h e i re x c e l l e n tb i o l o g i c a la c t i v i t i e s q u i n o l i n e a n di t sd e r i v a t i v e sa r et h em o s tt y p i c a lh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw h i c hh a v ee x c e l l e n t p h y s i o l o g i c a lr o l e a tt h es a m et i m e ，s i n c eq u i n o l i n ea n dn a p h t h a l i m i d ed e r i v a t i v e s p o s s e s st h ec h a r a c t e r i s t i c so fe x c e l l e n tf l u o r e s c e n t ，t h e s ed e r i v a t i v e sh a v eo f t e nb e e n u s e di nr e s e a r c ho nf l u o r e s c e n ts e n s o r s h e r e i n , as e r i e so fq u i n o l i n ed e r i v a t i r e sc o n t a i n i n g1 ，8 - n a p h t h a l i m i d el i n k e db y d i m i n ea n dp o l y a m i n ea l k y lc h a i n sw e r ed e v i s e d ，a n dt h e i rb i o a c t i v i t i e sw e r ee x a m i n e d f u r t h e r m o r e ，t h ea p p l i c a t i o n so fp a r to ft h et a r g e tc o m p o u n d sa sf l u o r e s c e n ts e n s o r sw e r e a l s oi n v e s t i g a t e d t h em a i nw o r ko ft h i st h e s i sc o n t a i n st h ef o l l o w i n ga s p e c t s ： 1 f i v en o v e lq u i n o l i n ed e r i v a t i v e sc o n t a i n i n g1 ，8 - n a p h t h a l i m i d eu n i tw e r e s y n t h e s i z e db yu s i n gn 一( 2 一a m i n o e t h y l ) e t h a n e - 1 ，2 - d i a m i n e a st h el i n k e r , a n dt h e s t r u c t u r e so fs y n t h e s i z e dt a r g e tp r o d u c t sw e r es h o w e db y 1h n m r ，m s ，i r 2 t a k i n gu s eo f3 ，6 - d i o x a - 1 ，8 - o c t a n e d i a m i n ea n d4 ，7 ，1 0 一t r i o x a - 1 ，1 3 一t r i d e c a n e d i a m i n ea st h el i n k e r s ，t w oo t h e rn e wc o m p o u n d s ，w i t ho n ee n dl ，8 - n a p h t h a l i m i d ep a r t a n dt h eo t h e rq u i n o l i n ep a r tw e r eo b t a i n e d a n dt h es t r u c t u r e so fs y n t h e s i z e dt a r g e t c o m p o u n d sw e r es h o w e db y1 h n m r ，m s ，i r 3 b a c t e r i c i d a la n dh e r b i c i d a lt e s tr e s u l t ss h o wt h a ts o m eo ft h ec o m p o u n d s d i s p l a y e d b e t t e ra n t i b a c t e r i a la c t i v i t y e s p e c i a l l y ，c o m p o u n d4 bs h o w e dag o o d b a c t e r i c i d a la c t i v i t yw i t hc e r t a i ns t r a i n s ( s u c ha sf u s a r i u mo x y s p o r u ma n dd o t h i o r e l l a g r e g a r i a ) ，a n d i nt h i sa s p e c t ，i tc a nc o m p a r a b l et o t h ec o m m e r c i a l i z e df u n g i c i d e t r i a d i m e f o n e s p e c i a l l y , i t si n h i b i t o r ye f f e c to nd o t h i o r e l l ag r e g a r i aw a sh i g h e rt h a n t r i a d i m e f o n 4 c o m p o u n d s4 da n d6w e r eu s e da sc a t i o n i cs e n s o r sf o rt h ed e t e r m i n a t i o no f v a r i o u sc a t i o n s t h er e s u l t ss h o w e dt h es e n s o r sw e r es e l e c t i v e f o rt h ed e t e c t i o no ff e ”， c d + t h el i n e a rr a n g e so fd e t e c t i o nf o rf e 计w e r e2 4 8 3 9 1 3l a ma n d1 4 9 4 9 2 p m ， r e s p e c t i v e l y ，n l eo p e r a t i o n c u r v e sa n de s i m sd e m o n s t r a t e do n e1 ：1c h e ：m i c a l s t o i c h i o m e t r yf o rt h eb i n d i n go ft h er e c e p t o r sw i t hm e t a lc a t i o n s 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s k e y w o r d s ：q u i n o l i n ed e r i v a t i v e s ；1 ，8 - n a p h t h a l i m i d e ；p e s t i c i d e s ；f l u o r e s c e n c ec h e m i c a l s e n s o r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：套乙曲。喃日期：跏7 年舌月4 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同意华中 师范大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。 作者签名：型陂查葛 日期：孙? 年月午日 神签名缎戥 日期：矽7 年石月够日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程 中的 规定享受相关权益。 作者签名： 日期：、撕产6b 午日日期：竹年多月乒日 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 1 1 引言 第一章绪论 大约在十九世纪前期，r u n g l 就于煤焦油沈油中分离得到了喹啉这一特殊结构 的物质。后来的研究又发现，用干馏的方法同样能获得该类物质，从而正式命名叫 做喹啉1 1 。18 8 0 年，s k m u p 首先报导了s k r 唧反应合成喹啉环，喹啉及其衍生物的研 究开发越来越受到有机化学工作者的热切的关注。 5 4 ( y ) 3 ( a ) 2 ( p ) 8 1 图1 1 喹啉的结构 喹啉及其衍生物是属于杂环化合物中最具典型的具有许多生理或农药等方面 的优良的活性的化合物【2 】，而喹啉的应用最初是开始于医药方面，在此方面其具备 广泛的应用价值，喹啉类的药物如氯喹就是药学家最初研究用来抑制疟疾的有效的 药物。而后才慢慢发展到农药方面，其中在农药应用与研究中，首先，在除草剂方 面，克稗灵是1 9 8 9 年上海有机所成功开发的属于氯喹酸的一种新型的选择性除草 剂，目前仍在喹啉中占重要的地位，而在杀菌剂方面，苯氧喹啉( q u i o x y f e n ) 是最具 有代表性的、优良的喹啉衍生物的一种杀白粉病剂【3 】。因此喹啉类化合物为应用、 研究、设计新的农药产品提供了新的思路。 而作为本论文所设计的目标化合物的一个重要组成部分一1 ，8 一萘酰亚胺基元， 它是由l ，8 萘酐通过亚胺化后得到的一类化合物，其是能够产生微弱的荧光的发色 单元，但是当在其共轭环上引入供电子基后，会使它的荧光发射性能显著的增强【4 j ， 由于它的这一独特性光学性质，因此，萘酰亚胺的最早的应用是作为荧光增白剂的 研究和开射5 6 1 。后来，由于人们逐渐研究发现，喹啉及萘酰亚胺基团由于其具备 特别良好的荧光性能，因此其又广泛应用于荧光传感器、分子开关的设计和合成之 中1 7 1 j 】o 同时，随着生物科技的进一步发展，人们研究发现l ，8 一萘酰亚胺类衍生物具有 优良的膜渗透作用，还具有良好的抗h e l a 和k b 细胞等癌细胞的特点，因此很多研 究正利用其这一特点将萘酰亚胺整合到药物分子中，以期望提高药物分子的生物兼 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 容性【1 2 1 。 1 2 睦啉及萘酰亚胺类化合物的合成方法 到目前为止，喹啉的研究已经取得了较大的进展，其广泛应用于医药以及农药 分子的研究，因此，喹啉在设计、合成新型的医药药物分子和高活性的农药分子中 占及其重要的地位。其经典合成方法是十九世纪末p f i t z i n g e r 【1 3 】利用吲哚满二酮或其 相应的衍生物与含_ c h 2 c 啡团的酮类在n a o h 或k o h 的水溶液中合成了4 一羧酸 喹啉衍生物。下面介绍喹啉合成的最新研究进展。 1 2 1 金属催化合成喹啉衍生物 目前，一些有机化学反应频繁的用到碘分子作为催化剂来催化特定的有机反 应，在这些有机反应中它通常是充当酸的作用为某些反应提供特殊的有效的反应路 径【1 4 15 1 ，下面报道的合成喹啉的方法正是利用了这一原理使之与铟协助催化【1 6 1 7 1 只需要通过一步简便的反应就达到了合成喹啉的目的，反应式见下： o t h f ，h 2 0 1 2 2 5 0 c 图1 2 金属催化下合成喹啉衍生物 1 2 2 选择性的合成溴代睦啉 r 由于溴代喹啉是多官能化杂环化合物的前体【1 8 】，由它可以通过偶 r i g n a r d 反应等合成一系列的不同取代的喹啉衍生物，因此这一构建模块在药物化学领域作 为起始原料合成众多具有药理活性的化合物得到厂“泛的应用，a y s es a l l i n 等人报道 了以四氢喹啉( t h q ) 在低温下与不同当量的溴发生取代反应而得到不同的产物1 9 1 。 为高效、选择性的合成溴代喹啉提供了有效的途径。 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s b r 2 b r 2 ( 1 5e q u i v ) 1 l 基 d d qb r - - - - - - - - - - - - - - - - - - - b e n z e n e ，r t 4 3 5 b e n z 0 0 e n e 刘r t ，i 8 3 b r 5 4 5 b r 7 7 图1 3 选择性的合成溴代喹啉 1 2 3 碱催化两步法合成3 位取代睦啉 c h oa n ds h i m 利用l 在r u c l 2 ( p p h 3 ) 3 和k o h 存在下，在二氧六环中搅拌1 5 d , 时， 在加入醛再搅拌5 d , 时，尽管反应时间较长，但是产率只有3 4 至1 j 6 7 ，而且产生醛 的自身羟醛缩合的副产物难以分离2 0 1 ，m i e r d e 等人报道了一种快速、简便的方法两 步高效的合成3 位取代喹啉，其机理是首先1 和醛反应生成2 一烷基一2 ，4 一二氢一1 h 一苯并 d 】【1 ，3 恶嗪，此中问体存在环链互变异构，经过氧化，强碱催化下，分子内的脱水 环化缩合合成3 位取代的喹啉2 1 1 。 h 飞or u c l 2 ( p p h 3 ) 3 三 图1 4 碱催化两步法合成3 位取代喹啉 1 2 4 一锅法合成舍二茂铁基喹啉衍生物 最近的研究表明在喹啉结构上引入二茂铁基可能会增加其生物学活性或者产 生新的药物学特性，值得注意的是，由于二茂铁基特殊的结构，特殊的膜渗透行为 和不规则的新陈代谢，它经常用来整合到有机物中期于提高或产生新的生理活性 瞄】。m e t i nz o r a 等人设计了在喹啉结构上引入二茂铁基【2 3 1 ，其反应如下，是碘催化 下二茂铁亚胺和可以烯醇化的醛反应，首先是产生的烯醇与二茂铁基的亲核加成，再 经历分子内的f r i e d e l - - c r a f t s 反应产生二氢化氮杂萘衍生物，接着脱水、氧化得- 至u - - 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 置f e 飞q r ， 飞 。 、r 2 h r 3 沦 2 1 2 ( o 1e q u i v ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一i - d i o x a n e 1 0 0 ，2 h 图1 5 一锅法合成含二茂铁基喹啉衍生物 1 2 5 一锅法合成2 ，3 - - - _ 氢1 h 吡咯并1 2 ，3 一c l 喹啉 3 f e 爹 吡咯并 2 ，3 一c 喹啉环系统是一系列具有生物活性分子的活性中心，这一类化合 物通常具有较好的医药活性且新的合成方法【2 4 , 2 5 】，2 ，3 - - 氢一l h 一吡咯并 2 ，3 - c 喹啉 可能作为潜在的治疗胃溃疡的药物t 2 6 。m i r o s t a w f 2 7 1 等人报道了通过取代的二碘苯胺 和2 ，3 - - - 二氢一l h 吡咯在p d ( p p h 3 ) 4 和碳酸钾作用下，一锅法合成2 ，3 一二氢1 h 一吡咯并【2 ， 3 c 】喹啉，该反应包括了h e c k 偶合反应、分子内的席夫碱形成、双键异构化、环化 和双键迁移。 r r r 1 x +m e 0 2 c 、n l nh2吣 |o 10 m 0 1 p d ( p p h 3 ) 4 r d i o x a n e k 2 c 0 3 ( 2e q u i v ) r 1 7 0 ，1 h ，m i c r o w a v e c 0 2 m e r 1 图1 - 6 一锅法合成2 ，3 二氢1 h 吡咯并 2 ，3 - c 喹啉 1 2 6a u c l a c u b r 催化下三组分反应合成喹啉衍生物 目前，a u 在化学中越来越受人们的关注【2 8 1 ，通常，a u l 和a u 充当软路易斯酸， 容易与软路易斯碱比如炔、丙二酸衍生物等配位，因此这些配位后的化合物更易于 被多种亲核试剂进攻。如羧蒯2 9 】等，鉴于此，x i a o 等人提出了a u c l 3 c u b r 催化下一 锅法醛、胺、炔三组分反应合成喹啉衍生物的方法。此反应包括连续催化过程，首 先a u 催化下端基炔和亚胺亲核加成，然后金催化分子内的芳香环和炔反应 3 0 j 。 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r 1 h + r 2 9 洲2 + r 3 竺竺! ! a u c l 3 ( 5 m 0 1 ) m e o h ，r t i r m e o h h 5 图l 一7a u c l 3 c u b r 催化下三组分反应合成喹啉衍生物 1 2 7 含噻二唑杂环的1 ，8 萘酰亚胺衍生物的合成 4 到目前为止，对1 ，8 一萘酰亚胺类化合物的合成主要是在结构上引入不同的亚 胺结构或在萘酐环上引入不同电子效应的取代基或不同极性的取代基【3 1 3 引。在萘酐 的环上面，通常是在4 为或5 位引入水溶性的哌嗪基等。而在亚胺方面的不同修饰 通常是桥连不同的取代的芳基等l 3 4 ，3 5 】。 含噻二唑类的结构的生物分子是属于杂环结构中一类非常令人关注的化合物。 由于其具有较好的与及膜渗透作用【3 6 1 ，因此，通常引入噻二唑环结构来用于新型的 药物分子的设计和新型高效的农药的研究【3 7 l ，以期望产生新的功能与作用。具体合 成如下： 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s n a n 0 2 h 2 s 0 4 4 n a n 0 2 ，h c i - - - - - - - - - - - - - n h 2 n 0 2 5 3b 图1 8 含噻二唑杂环的l ，8 一萘酰亚胺衍生物的合成 1 3 喹啉及萘酰亚胺类的衍生物的应用 1 3 1 酰亚胺酐类抗肿瘤药物 r 6 1 9 7 3 年，b r 锄a 等人最先提出了四种5 硝基萘酰亚胺作为抗h e l a 和k b 细胞的 试剂p 引，后来又有研究表明5 位取代的萘酰亚胺衍生物在抗肿瘤方面更优于4 位和6 位取代的衍生物1 3 9 1 。5 氨基取代的萘酰亚胺是萘酐类的第一类达到临床试验阶段的 药物。后来又有报道n 一乙酰基氨基萘酰亚胺【4 0 】和n 一烷基萘酰亚胺【4 1 j 具有显著的抗 h e l a 和p 3 8 8 d l 肿瘤细胞作用。尤其是某些n 一烷基萘酰亚胺具有l 9 5 一烷基氨基取 代的萘酰亚胺更好的抗h e l a 细胞的功效。 n f n h 2 n ， o n k h r = - - n h ( c h 2 ) 2 n ( c h 3 ) 2 ， 八厂弋厂_ 、 一u ：一n 夕：一弋卢 r 憎：一n o n a m o n a f i d e n - a c e t y l a m o n a f i d e5 - a l k y l a m i n os u b s t i t u t e da m o n a f i d e 图1 - 9 萘酰亚胺酐类抗肿瘤药物 1 3 2 作为杀菌剂的应用研究 自从喹啉在农药领域的发展以来，在已知活性结构基础上引入含氮的杂环类结 6 卧 一 ， 生嗽 、一 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 构，在新型高效的农药的研究领域中的地位日趋提高，而喹啉分子，作为重要的含 氮杂环类，因此成为农药研究者在设计改进现有的活性结构时通常考虑到的显著因 素，目前很多优良的商品化的喹啉类农药大量投入生产并应用到农业，同时，科学 家在继续致力于开发出高活性、低毒害的喹啉类除草剂和杀菌剂。 到目前为止，关于喹啉衍生物在杀菌剂方面的研究成果中，最典型的一类杀菌 剂是杀自粉病剂，即苯氧喹啉( q u i o x y f e n ) ，如下图7 所示，其次还有5 、6 、8 f 4 2 】，如 下图是它们的结构。 哳衙歹解 8 、 6 队。 i t n v n 图1 1 0 喹啉类杀菌剂 为了寻找杀菌活性更好的杀菌剂，夏澄等通过在苯氧喹啉的基础上进行了进一 步的结构修饰，合成的如下9 和1 0 的喹啉类杀菌剂，并作了对不同菌种的抑制活 性研究【4 3 】，发现大部分喹啉类目标物对小麦白粉病菌展示了很好的选择性抑制作 用，通过结构上的不同取代研究表明当r 2 是5 位氯取代或5 ，7 。二氯取代时其抑菌 率是最高的。 9 r 1 - h c h 3 c 6 h 1 3 ，c 2 h 5 c n c h = c h 2 r 2 = h ，7 - c i ，5 ，7 - c i 8 - c i 。8 - f 陆4 - f ，2 - c i ，4 - c ( c h 3 ) 3 1 0 r k h 。c h 3 ，c f 3 r 2 = h ，7 - c i ，5 , 7 c i r 3 = h ，4 - c f 3 5 - e l ，5 - c f 3 5 - o c h 3 4 - c ( c h 3 ) 3 x = c - c f 3 c f 。c h n 图1 1 1 具有杀菌活性的芳氧基对甲基喹啉化合物 7 p 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 3 3 作为荧光离子传感器的研究 2 0 0 8 年，g r a b c h e v 等人m l 设计了以2 一烯丙基一6 一( 2 。二甲基氨基乙基) 一苯并异喹 啉一l ，3 一二酮( m d ) 和苯乙烯的共聚体作为选择性检测三价铁离子或质子的离子传 感器。并提出了光诱导电子转移的作用机理( p e t ) ，由于自由态的受体其末端的氨 基有部分电子转移到荧光环上而导致荧光发射发生淬灭。如果氨基被质子化或者与 金属离子产生络合作用而导致电子云密度下降继而导致p e t 过程受阻，荧光团的荧 光将恢复。表现为荧光增强。 c h 2 c h = c h 2 0 c h 2 c h 2 n ( c h 3 ) 2 尸，o _ ，n - o k 萄 0 图1 1 2m d 和苯乙烯的共聚体结构及检n - - - _ 价铁离子的作用机理 1 4 选题意义及设计 最近几十年来，喹啉及其衍生物的研究与开发得到了较大的发展，目前很多优 良的商品化的喹啉类农药大量投入生产并应用到农业，尤其在农药应用与研究方 面，因此致力于喹啉类化合物的研究来开发出高活性、低毒害、新型的农药显得具 有重大的现实意义。 目前应用的具有除草活性的喹啉羧酸类化合物大多是3 位和8 位羧酸，也有4 位、 7 位、8 位取代的喹啉类衍生物。很少有二位取代的四位羧酸类喹啉衍生物作为除草 活性的报道，另一方面，目前报道的喹啉类杀菌剂的高活性结构很少有喹啉羧酸类 衍生物，同时，二胺和多胺由于它们较好的生物活性，潜在的药理学作用等特点越 来越广泛用于活性改造与修饰，而萘酐由于其较好的膜渗透作用以及良好的组织渗 8 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 透功能因而常用于设计特殊生理活性的生物分子。 因此，在目前研究基础上，本文尝试利用多胺基脂肪( 醚) 链化合物将具有特 殊膜渗透行为的萘酰亚胺整合到喹啉环上，设计合成了一系列含萘酰亚胺基元的喹 啉类衍生物，以期待提高或产生新的生理或药物活性。 同时，喹啉及萘酰亚胺基团由于其具备特别良好的荧光性能，因此本文在作为 药物合成的同时，设计、合成了用于荧光离子检测的双荧光团化合物，并期望研究 得到能用于环境或生物体的微量元素或离子监测方面的新型、高选择性的荧光离子 传感器。 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第二章以二乙烯三胺结构构建的喹啉类衍生物的合成 2 1 合成路线设计 本论文的目标化合物首先是通过一个p f i t z i n g c r 反应合成喹啉4 羧酸，然后在 n 一羟基琥珀酰亚胺的活化作用下，控制反应条件使之仅与一端伯胺发生亲核取代反 应，另一端的氨基与1 ，8 萘酐经过先开环形成一个羧基和一个氨基，后脱去一分子 水而关环，这样通过萘酰亚胺反应合成不同取代的化合物4 。同时，由于两端的两 个伯胺是对称的，因此不需要把氨基保护起来，而只要通过控制另外一个反应物的 加入量就可以选择性的只与其中一个伯胺的氨基反应。 自从萘酰亚胺由于其特殊的光学性能被统称为一个特殊的大家族后，后来的研 究又表明，如果在其苯环上将给电子作用的基团接入后，会使其表现出更好的荧光 性能【4 5 4 6 1 。目前文献中经常出现的是4 位或5 位的 4 7 , 4 8 l 。因此本文在合成了不同取代 的化合物4 的基础上，由于这个分子设计的需要，同时以4 一溴萘酐为起始原料，先与 哌嗪发生取代反应，后与前面得到的中间体3 d 反应，又设计合成了化合物6 。 由于化合物6 的合成是在萘酐的四位引入给电子基n 甲基哌嗪基，这类化合物的 合成通常有两种反应路线，一种是先萘酰亚胺化，再与n 一甲基哌嗪在四位发生取代 反应 4 9 1 ，另一种是先在萘酐的4 位引入n 一甲基哌嗪，而后再萘酰亚胺化【5 0 1 。而本文采 取的是第二种方法。 oc o o h h 2 o o + 少r k o h ，c 2 h 5 0 h ，h 2 0 h h n h 2 n v 八n h 2矿h 2 n n v 八n h 2 rc h 2 c 1 2 1 0 3 1 n n h 2 h d c c ，n h s 一一- r d m f c 2 h s o h 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 4 2 2 实验部分 2 2 1 仪器与试剂 l ( ： o 5 3 d c 2 h s o h a 。r _ 一c h 3b ，r = p h c r = 4 - c i - p hd 。r 24 - m e o - p h h 6 o 美国v a r i a nm e r c u r yp l u s 一4 0 0 型核磁共振仪；美国n e x u st h e r m on i c o l e t 型红外光 谱仪；美图f i n n i g a nt r a c em s 型质谱仪；a p i2 0 0 0l c m s m s 电喷雾质谱仪：北京 科仪光电仪器厂x t 4 a 显微熔点测定仪。m r 3 0 0 1 集热式磁力搅拌器( 德国h e i d o l p h 公司) ；旋转蒸发仪n 一1 0 0 1 ( 日本e y e l a 公司) 。 吲哚醌( 纯度9 9 ，中国医药( 集团) 化学试剂公司) ；丙酮( 分析纯，中国医药( 集 团) 化学试剂公司) ；苯乙酮( 分析纯，中国医药( 集团) 化学试剂公司) ；对氯苯乙酮( 分 析纯，中国医药( 集团) 化学试剂公司) ；对甲氧基苯乙酮( 分析纯，中国医药( 集团) 化 学试剂公司) ；- - 7 , 烯三胺( 分析纯，中国医药( 集团) 化学试剂公司) ；3 ，6 一二氧杂1 ，8 辛二胺f f i u k a 试剂) ；4 ，7 ，1 0 三氧杂1 ，1 3 十三烷二胺( f l u k a i 式剂) ；氢氧化钾( 分 析纯，天津市科密欧化学试剂开发中心) ；浓盐酸( 分析纯，天津市科密欧化学试剂 开发中心) ；n 羟基琥珀酰亚胺( n h s ) ( 化学纯，中国医药( 集团) 化学试剂公司) ：n ， n 二环己基碳二亚胺( d c c ) ( 化学纯，中国医药( 集团) 化学试剂公司) ：柠檬酸( 分析 纯，中国医药( 集团) 化学试剂公司) ；1 ，8 一萘酐( 纯度9 8 ，衢州市瑞尔丰化工有限 公司) ；4 一溴一l ，8 一萘酐( 纯度9 8 ，衢州市瑞尔丰化工有限公司) ；n 甲基哌嗪( 分析 纯，中国医药( 集团) 化学试剂公司) ；乙二醇甲醚( 分析纯，中国医药( 集团) 化学试剂 公司) 。其它其它均为分析纯。n ，n 一二甲基甲酰胺，二氯甲烷，乙醇使用前都是无 水处理后再新蒸的。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 2 2 2 睦r t t l 4 一羧酸l 的合成1 5 1 巧2 i 在5 0 m l 的圆底烧瓶中加入吲哚醌2 9 ( 0 0 1 4 m 0 1 ) 和酮( 0 0 1 2 m 0 1 ) 再装上回流 冷凝管，再将氢氧化钾2 5 9 ( o 0 4 5 m 0 1 ) 溶于6 5 m l 乙醇和1 2 5 m l 水的混合溶液再 倒入5 0 m l 的圆底烧瓶中，加热器加热搅拌回流6 小时，温度计控制使溶液温度保持 在1 0 0o c ，反应完后停止加热，撤去磁力搅拌器及加热装置，冷却至室温，用浓盐 酸中和至p h = 4 5 时，产生大量沉淀，过滤，干燥，得到米白色固体。产率为6 1 7 0 。 l a ：产率6 1 ，熔点：2 0 5 - 2 0 7 0 c 。 l b 产率6 5 ，熔点：2 1 3 2 1 6 。c 。e i m s ( 7 0 e v , m z ) ：2 4 9 ( m + ，7 5 0 5 ) ，2 0 3 8 ( 1 0 0 ) 1 c ：产率6 8 ，熔点：2 1 0 2 1 2 0 c 。 1 d ：产率7 0 ，熔点：2 0 0 2 0 4 0 c 。 2 2 3 睦啉4 羧酸琥珀酰亚胺活化酯2 的合成1 5 3 l 取前步反应中得到的喹啉4 羧酸( o 0 0 4 1 m 0 1 ) 溶于适量d m f 中，同时将n 羟基 琥珀酰亚胺( n h s ) o 5 7 9 ( 0 0 0 4 8 m 0 1 ) 加入5 0 m l 圆底烧瓶中，再取n ，n 二环己基碳 二亚胺( d c c ) 1 0 1g ( 0 0 0 4 9 m 0 1 ) 溶于适量d m f 后慢慢滴入上面的混合溶液中，滴 加环境为5 0 c 的冰盐浴，滴加完毕继续在冰盐浴中反应l d , 时后升温至2 5 0 c 反应6 小 时。停止反应，过滤掉不溶物，在滤液中加水，乙酸乙酯分出有机层，水相再用乙 酸乙酯萃取三次，有机层再用5 的柠檬酸沈3 次，然后用饱和的碳酸氢钠和饱和 食盐水各洗一次，后用无水m g s 0 4 干燥，过滤后脱溶，得黄色固体。产率6 1 7 2 。 2 a ：产率6 7 ，熔点：1 4 7 15 0 0 c 。 2 b ：产率6 5 ，熔点：1 5 8 - 1 5 9 。c 。e 1 一m s ( 7 0 e v ，m z ) ：3 4 6 ( m + ，3 3 7 ) ，9 7 5 ( 1 0 0 ) 2 c ：产率6 1 ，熔点：1 4 9 1 5 3 0 c 。 2 d ：产率7 2 ，熔点：1 6 0 1 6 2 0 c 。 2 2 4n 一( 2 ( 2 氨基乙胺) 乙基) 一喹啉4 甲酰胺3 的合成 参考文献 5 3 】，取2 ( 1 7 6 m m 0 1 ) 溶于适量二氯甲烷中，另取二乙烯三胺1 4 5 9 ( 1 4m m 0 1 ) 溶于适量二氯甲烷于5 0 m l 圆底烧瓶中，将2 的溶液缓慢滴入二乙烯三 胺溶液中，约滴力h l d , 时，温度为室温，滴加完毕后继续在室温下反应4 小时，反应完 全后过滤，除去不溶物，滤液用饱和食盐水洗除去多余的二乙烯三胺。然后用无水 m g s 0 4 干燥，过滤后脱溶干燥得到淡黄色油状物用柱层析分离( 洗脱剂用乙酸乙酯： 甲醇= 1 5 ：l ，5 ：1 ，2 5 ：1 ) ，得油状产物。产率5 7 6 6 。 3 a ：产率5 7 ，米白色油状。 1 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 3 b ：产率6 5 ，白色油状。e i - m s ( 7 0 e v , m z ) ：3 3 5 3 ( 衍，1 4 0 2 ) ，3 0 4 3 ( 1 0 0 ) 3 c ：产率5 9 ，白色油状。 3 d ：产率6 6 ，黄色油状。 2 2 5n 一( 2 一( 2 ( 1 ，8 萘酰亚氨基) 乙胺) 乙基) 喹t l t - 4 甲酰胺4 的合成i 钏 取3 ( 1 2 m m 0 1 ) 溶于1 0 m l 无水乙醇，另取1 ，8 萘酐0 2 3 8 9 ( 1 2 m m 0 1 ) ，溶于1 0 m l 无水乙醇，两者混合于5 0 m l 圆底烧瓶中，加热搅拌，回流3 0 分钟，温度约8 0 0 c 。反 应会先产生沉淀，后沉淀消失，反应完后过滤除去不溶物，滤液用柱层析分离( 洗脱 剂用二氯甲烷：甲醇= 1 0 0 ：1 ) ，得到白色固体，产率为4 8 6 8 ， 4 a ：产率4 8 ，熔点：1 8 8 1 9 0 0 c ；i r ( k b r , c m - 1 ) ：3 4 1 0 ，1 7 2 9 ，1 7 1 0 ，1 6 6 0 ，1 5 9 3 ， 1 5 5 5 ；1 hn m r ( 4 0 0m h zi nc d c l 3 ) ：2 6 9 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，3 0 8 ( t ，4 h ，= - 6h z ，c h e n c h 2 ) 1 3 6 2 ( t ，2 h ，j - - 5 4h z ，o = c n h c h 2 ) ，4 2 9 ( t ，2 h ，j = 5 6h z ，c h 2 n c = o ) ，7 3 4 7 4 5 ( m ， 5 h ，加h ) ，7 5 2 7 5 4 ( m ，2 h ，加h ) ，7 5 6 ( s ，1h ，a r i a ) ，8 0 2 ( s ，1h ，o = c n h ) ，8 0 2 8 1 l ( d ， 3 h ，j = 7 2h z ，a r h ) ；e 1 一m s ( 7 0 e v , m z ) ：4 5 3 ( 心，5 5 5 9 ) ，2 2 4 ( 1 0 0 ) 4 b ：产率6 1 ，熔点：1 6 9 - 1 7 1 0 c ；i r ( k j 3 r , c m 。1 ) ：3 4 4 3 ，1 7 3 l ，1 6 9 7 ，1 6 6 0 ，1 6 3 6 ， 1 5 0 6 ；1 hn m r ( 4 0 0m h z i nc d c l 3 ) ：3 1 4 ( t ，4 h ，- - 5 2h z ，c h 2 n h c h 2 ) ，3 6 9 ( t ，2 h ，j ：4 8 h z ，o = c n h c h 2 ) ，4 3 0 ( t ，2 h ，, = - 5 4 h z ，c h 2 n c = o ) ，7 2 9 7 3 7 ( m ，2 h ，a r i a ) ， 7 3 8 7 4 8 ( m ，4 h ，a r h ) ，7 6 7 ( s ，1 h ，a r n ) ，7 9 4 7 9 6 ( m ，2 h ，a r n ) ，8 0 0 ( s ，1 h ， o = c n h ) ，8 01 ( d ，3 h ，j = 8 0h z ，a r h ) ，7 6 7 ( d ，4 h ，j = 7 6 h z ，a r h ) ；e i m s ( 7 0 e v ，m z ) ： 5 1 4 ( m + ，6 9 1 ) ，2 0 3 8 ( 1 0 0 ) 4 c ：产率5 9 ，熔点：1 7 1 1 7 5 。c ；i r ( k b r , c m 。1 ) ：3 4 3 4 ，1 7 2 5 ，1 6 9 5 ，1 6 5 0 ，1 4 4 3 ；1 h n m r ( 4 0 0m h zi nc d c l 3 ) ：3 15 ( t ，4 h ，- - 4 8 h z ，c h 2 n c h 2 ) ，3 6 8 ( t ，2 h ，j - - 5 6h z ， o = c n h c h 2 ) ，4 3 0 ( t ，2 h ，= - 5 4h z ，c h 2 n c = o ) ，7 3 7 - 7 3 9 ( m ，2 h ，a r n ) ，7 4 1 - 7 4 9 ( m ， 4 h ，a r t 0 ，7 6 8 ( s ，1h ，a r h ) ，7 9 5 - 7 9 8 ( m ，2 h ，a r h ) ，8 0 2 ( s ，1h ，o = c n h ) ，8 0 7 ( d ，2 h ， j = 7 2 h z ，a r h ) ，8 13 ( d ，4 h ，j = - 7 6 h z ，a r h ) ；e 1 一m s ( 7 0 e v , m z ) ：5 4 8 2 ( m 1 。，15 3 4 ) ， 2 2 4 ( 1 0 0 ) 4 d ：产率6 8 ，熔点： 1 7 6 1 7 8 0 c ；i r ( k b r ，c m _ ) ：3 4 1 8 ，1 6 8 8 ，1 6 5 2 ，1 6 2 4 ，1 5 9 3 ， 15 5 0 ；1 hn m r ( 4 0 0m h zi nc d c l 3 ) ，3 0 8 5 化4 h ，, = - 5 6h z ，c h e n c h 2 ) ，3 6 2 ( t ，2 h ， j = 5 4h z ，o = c n h c h 2 ) ，4 2 7 ( t ，2 h ，乒5 2h z ，c h 2 n c = o ) ，3 8 7 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ， 6 9 8 - 7 0 0