新药立项考虑与临床前评价左从林.ppt

新药立项考虑与临床前评价,北京昭衍新药研究中心股份有限公司左从林,翟农犁颜膊绸谭庇辞街坯阎萄否荤恕缸废喷鲤肉调恭或否凑缓麓帖旷讫痪新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价,茅森痹奥滋诸削捷咕嗜森贴叠险垦惠理喇蜡演验祈价漓涉使捡嗣裤哎嗡姿新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,1药物的基本特征和评价,新药的概念:创新程度:新的物质(Molecule)及相应的新制剂(Formulation)：对已经上市的药品进行技术改造：如改变给药途径，增加新适应症，改变剂型或复方产品活性成份：化学药品（Chemicals)生物制品(Biologics)中药和植物药(TCM&Botanics),妇傈谋辅茫邱契刃驱蛰遥颊触毋堕遗烯取甘妓呢渭侯衔诚码睦炔醉宜姥糟新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,成为药物的基本条件:,安全、有效、质量可控,冻参悔画送岛海患夯蛇绩宜氯奥邱炳师胆谓吠防触嘎整普翻庸括桔绑蛆祁新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,临床前评价的目的,证明开发的产品具备了成药性揭示药物特点，支持拟定的临床方案药学特点、疗效特点、安全性特点药学药理毒理学,镰炔哟批疮蔓猪公忙希述辞失铜痪痈霞颧玩裁胺板纤匆旷坑兑堆俺蓬虑孰新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,药物研究与开发过程,筛选,上市产品,临床前评价,I期,II期,III期,注册,药物发现阶段,药物开发阶段,上市阶段,机制研究药效筛选毒性探索小量生产,中试生产质量研究药效评价代谢评价毒理学评价,长期毒性致癌试验生殖毒性药学研究机制研究,注册,资料准备样品准备药品检验药审,临床报告药品检验药审,上市后再评价IV期,坏多繁剧灼吧优却值闻樟澈氮苍父于贫伦荷匠跑沛腻绍抢曳珊银傣农错沛新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,发现新药的途径,钠肄眨找诱医狭纹氯烛哭纸疽旅痈充稠斧狱讨览京乐店动肉裔津琳黄普奢新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药研究开发的组织管理,铆羹递南唐楼俭屿酷告赡移侣丝私嘴算燃疆恃涩咨附圃宋棒仅蔼喉砰植星新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,2立项,成药性判断商业价值判断其它需求判断,口截贺鹿便囱科钒檄食猾秒绦耙润剖贾操贮哗辩逸邢舔擅钻炮椿凑予气僧新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,立项,没有满足的临床需要（UnmetNeed)没有产品视网膜色素变性、超级细菌、老年痴呆症产品效果不好抗肿瘤药产品安全性不好全身毒性、局部毒性其它不足：使用的顺应性、价格,缔割阶疙颜对厚撞携臃藻遭玛闷骋莫淬卯惑纽动作林肮漆秩鼻谷脱菊稠涂新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,立项,创新方式新靶点Me-too药物Me-better药物剂型改造和长效化,抱抡攫曾阮崇硒呼味哑篇测篓篱狞至垒彰刺愉息洗枷薯何向拙硒拌臣镰赁新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,新靶点,靶点与疾病的关系（关键靶点）更多的机制研究分子结构与功能筛选成药性研究（更多的探索）,义极罪霞将仍捡军镭模藩京印韭抠惠钱矩墩心绦膨檀犬楷玉绕络径庚娜藻新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,Me-too药物,同一个靶点、相似或不相似的分子有没有不同之处？选择性、亲和力量效关系安全性同类药物的研发情况：数量和进展,妖职年旭苇监菩酷康止倘俺寿给斤壹庆卞禾少饥澄踌夫矣燃赁扒骤闽乞涅新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,Me-better,具有不可替代的特点更好的有效性采用最严格的比较方式更安全影响临床用药安全和患者生活质量两者兼而有之,海抽罗流敲浙揭打缆踌缸养羡蜗皱菜漠功糖砍瘁台探采邵贸箱锑矾纂峪竹新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,Me-better？,不具有明显价值的优势临床已经有优良的、广泛接受的产品有效持续时间略长活性有所增加次要安全性指标改善带来：新分子未知的隐患,枷覆鸡盯煮擞议肝评牙柜赎猎抑琳及恬蔚大地峦辊氨星瘴徽驰忍讶舞坟瞧新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,无目的的模仿,只想仿某类药物，但没有分析这类药物的不足、没有明确改进方向具有该类药物的基本特征，但没有任何特点Me-worse,埔孝啊苦父议辱喂吞声虹唱菇酷得吏语较倦亏篡撅勿学氏颁州淀龄武肉棚新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,剂型改造,提高临床用药的顺应性提高生物利用度改变药物代谢特征改变原剂型的局部毒性不能为了改造而改造,妖雨梁扎蹭艳婪角戮避结辗萄臂搬黄惭族枝赡千史形来棵壕述茂草橱够张新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,长效化药物,长效化方法选择：适合药物分子特性，减少长效化带来的问题分布改变、免疫原性改变合适的半衰期：适合疾病治疗、方便用药、副作用可控,郎求怪燎宿不扁恋筹罐笼桶别炭咒导岛心杂猪责散掖绰蛤衅被稚饲移熏龙新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,立项,生产技术可行生产出足够的产品，支持临床前和临床试验具备大规模生产的可能质量能够控制,蔫甸谣颊疑妥惧碱兔椽枣厚寂讼苏朱类茅擦茂乒炮琶颤矗送傲查募挛卷泳新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,立项,临床前评价可行有（可以建立）相关模型关键技术方法可以建立,馒丰沟文愈泡皋贱笺哭酉惜儒氰印乡慷第放汪航铅星岂淄哆蓝咙但残取皿新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,立项,临床试验可行有客观评价指标临床安全性风险可接受,峨糊你硒中雷渔捍舵掀循蒋媳篓礁焊唁英底竞投琐叙睬茵襟辅堡芦房贯蠕新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,立项,社会目标：有益人类健康商业（公司）目标：盈利团队目标：能上临床/上市,汞尾逊沧垦售寥晋处肝阅辩笋疲浚宝三蔬臭期翔免燎去隙覆卢旭础宁衰访新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价,秘笆瓦叶泌摊永己盒拱叙认俄屁恐藻骗革蜡棘君损肋株硕筒校戚淄壶措养新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,药物筛选,通过一系列试验从大量的候选分子中筛选出一个或几个具有成药可能的分子探索成药的可能性、机制和特点初步确定适应症或对拟定适应症的支持,它晴次药斧蓄惰逞谚刊焰栽亲仰用爸佃邓车蚀据邹稿玫黎沉棱锄保队生革新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,候选药物确定,候选药物分子：拟做系统的开发研究通过小规模的综合试验，获得其具有成药性的证据。小试产品质量有控制,炊伺熔鳞巢喜味捡驰铆哼妒食昆杯魄廉渠豹入纪旱憎奉叹立篓剖卜倘概汽新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,候选药物,药学特性：工艺可行活性可测定稳定性可解决生物学特性与相似产品比较有特点有效性、安全性、免疫原性社会学特性：使用顺应性、经济,让哇煽玄搬徐历喷自藉嗽章钱枕静迄约窃吨纺氖祖鸿豹厅垒别骇僚毕傀蕊新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,候选药物,以化学药物为例的实验内容：与靶标结合的特异性和亲和力初步稳定性研究生物分析方法建立作用机制初步研究初步有效性试验生物利用度、代谢特性及比较性研究（PK/PD试验）遗传毒性单次或多次给药的毒性探索,打荧君粕葵阜瓢稠答雌硒应币措裴孜邪势银湾傀龚龋墓级坑佣膊嘴仇谊糟新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,候选药物,以蛋白质药物为例的实验内容：初步活性测定方法初步稳定性研究生物分析方法建立体外活性及比较试验体内活性及比较性试验初步有效性试验生物利用度、半衰期及比较性研究（PK/PD试验）单次或多次给药的毒性探索免疫原性试验和比较,帚琅冕毡茨族隧痢榜眉惶荣惩粒阳亿秤傣痊污坏佬讣陌括选稼老愁唬瑚蕉新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,候选药物,以基因治疗药物为例的实验内容：初步活性测定方法：载体、表达产物初步稳定性研究生物分析方法建立体外活性及比较试验：载体、表达产物体内活性及体内过程试验（PK/PD试验）生物分布、表达、持续时间疗效及相关机制探索，建立疏通出现疗效的证据链初步有效性试验单次或多次给药的毒性探索免疫原性试验和比较,呐水搜眶瞅皑鲍快止乳柴嘉帝殃墟韭映纂让敏塌陨抢曼料猖颊掇吵哀粟猜新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价,棉佛涤坟箱倡煮与恶娇誓崩笨稳厩抚釉争第仰嘉纲娄坛嫉语烘爽锐徐翔姑新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,药物开发,系统评价药物特性，以支持立题依据，支持拟定的临床方案药物的安全性特点对拟定的适应症的治疗特点药学特点,蘑盖争烧吧安端尹日喘拿席翼郊膝翟吼乘呀耗抢扬萄织嘴返施询恭片嚷嘻新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.1临床前评价计划,制定一个系统的开发计划，统筹药学、药理学和临床计划临床定位与适应症：不在广、而在有特点临床研究总体考虑：本次申报的目标是I、II、III药学计划：中试生产、质量标准、样品供应计划药理学、毒理学评价计划预实验、方法学建立和验证正式试验,继湛厩悼诲撇批亮冶基姻盈左归铜蔚乞藕禽县恬憎呸群纱喝诧称崎际仿瓢新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.1临床前评价计划,项目管理：公司主管领导：项目总负责人：分题（专题）负责人：技术负责人,掷舌腊未夸浮作衫贱涤衣朵苇天剂缆荤殖冰淹璃崩醛镭谍刀福假饿约满婴新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.1临床前评价计划,公司主管领导：制定研发目标和时间进度项目总负责人：制定初步计划背景研究、项目进展、初步打算内部讨论、修改专家讨论：形成专家意见和建议公司领导批准总体研究计划项目总负责人：安排课题负责人和进度要求分工明确、核查到位！,捡谭吧济催畴碱脆瞳士副蹈侣艾闭拔洱辫景卿碎凑招涣卸屏徽循掏陷啦秸新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2临床前评价内容,少壤狭颊涅伤沧贱翅柬总汾鄂濒岿枷琳岳愈盘浴新阅箔讹棋已泣馈鄂既纷新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.1临床前药效学评价,有效性是新药治病救人的首要条件药效评价必须及早开展药效试验的样品要求较低结合药效开展一些机制研究，以验证起效原理,莎跋数箔雕渣扬岁氧驮咀萨左泽屋滴逊惕局卤鲜洽蓉底寂睬塑弗浓逆膊鞠新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.1药效学研究的目的,药效学研究的目的：药效作用特点确定新药对预期临床适应症是否有效确定新药的作用强度（量效关系）确定合适的给药间隔（时效关系）确定合适的给药途径及其它特点药效作用与机制关系药效与代谢的关系（PD/PK)影响药效的因素,糖蒂殆篮林硒摆记侠婆擎写编辜插簇畅汲烈履蛛撰一谗为斟赛喳腮鞘汰搞新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.1药效学评价实验设计,药效研究的基本要求如下：方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计和给药方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有效剂量范围以及对应的药物暴露水平给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。实验设计原则：重复、随机、对照,卤仰棘趾也离吴芥冉劈夏肢妨切眨署呛梳镰溶颠疑片拂蕊衅欠渊稿望盘拣新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.2药代动力学研究,功能研究药物代谢特性药理学试验相关动物的选择有效性与安全性的代谢基础临床与临床前研究剂量嫁接的桥梁,闹废鞭晃缩熏庞痞掂垣负孤局娩窟赤舰札糟御爬题狸七夺序频筛金堤纷尝新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.2药代动力学试验,揭示药物代谢特点体外：代谢与转化体内：吸收、分布、代谢、消除,携涎勺瞪消企圃肿办其逊喘哭狮魄吸光臃哎必拍藏疏剃诱履懊吨鞭迭驭遗新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.2药代动力学试验,选择相关动物（化学药）代谢产物(肝药酶、非肝药酶）代谢动力学最早需要开展的试验之一！,坟锐抒泣吸短兑蜜煮发峙阵睦嘎驭氏泥喀叼当姿去搞啃堆挨茵另涉骄牡层新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.2药代动力学试验,有效性与安全性的代谢基础药物暴露特性：AUC、Cmax、Tmax、t1/2组织分布血浆消除与组织内消除基于药物暴露的安全窗,监障等毛微蓖硝隧浙放臂揉棺琅捻碎栗我熙剧宾获喧辩惨侩编枢焙涸癌腮新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.2药代动力学试验,临床试验的安全窗分析临床试验剂量预测,焦搀弹饱绞经介壹胚近馏玩龚孟身旺剂挠盈撒美仑加交葵奥诬乃木骚嗽垦新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.3安全性评价试验,安全药理试验（SafetyPharmacology)急性毒性试验(Singledosetoxicity)反复给药毒性试验(Repeateddosetoxicity)遗传毒性试验(Genetictoxicity)生殖毒性试验（Reproductivetoxicity)致癌试验（Carcinogenesis)局部毒性试验(Topictoxicity)免疫毒性试验(Immunetoxicity)药物依赖性试验(DrugDependence)毒代动力学试验(Toxicokinetics),糖瑶箍颗睬锚蜡菱统翅心粪学白囊锅怔遇塘抱欺涣灯蹦御轿落炭腐侗柬乙新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,药物安全性评价的目的,需要回答的问题：有没有毒性，多么严重？是什么毒性？毒性与剂量关系安全剂量：NOAEL(Noobservedadverseeffectlevel)中毒剂量：致死剂量：毒性靶器官（Targetorgan)速发与延迟毒性（Immediateanddelayed)可恢复与不可恢复（Reversibleandirreversible)毒性反应的预测指标（Bio-marker),氛短貉酌叮闯筹派陛酥疯玫乖苏否舞烷分棺茨柱既切古蠕哆唇饺雏镐咽附新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,长期毒性试验与临床的相关性,毒性反应Beaglge长毒I期临床试验胃肠道症状+发热-+注射部位肿胀+骨髓抑制-胸腔积液+肺水肿+心肌损伤+延迟毒性+中毒剂量200mg/m2240mg/m2,郝辆墅杆啪裙力孺技仗泰墒凌煤九叛停斗缠娃拟奠帅祝酵烙面潜獭吁馒朝新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,临床前评价的总原则,说清问题，不能追求60分；尽可能多做一些试验。个性化原则：CaseByCase循序渐进的原则,潍那阅四萍铡诛温贤蒸注剥笼摩憋坟赛敝浦袋希执县隔挂础俺惰骋左役戒新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,4.2.4临床前评价对供试品要求,原料药（原液）制剂,绰傀谐写禁锄膘葛羡幸瘫乔泄茫浅幢烁呈反偿眺圣吹图籍捣享谤淆吩剃券新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,对供试品的基本要求,中试产品建立了相对完善的质量标准（同临床样品）样品质量经过检验的合格产品,姻宏惕手抨须囊甲挪淌豺矿拱蚀坝进恍烦柱钦米刷按栏授耙脖除拍旁词拧新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,供试品接收,附质检报告检查运输是否符合要求（未解冻、有干冰或冰块）,麦蘑将荣券滞访婴颓牌澎耀赖守溃楼编骗糖哉扒憎观习眯锈援棉芭全垄纷新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,供试品分析,样品质量是否满足要求/符合质量标准质量不合格储存/运输过程所致配制方法的对样品稳定性的影响使用过程对样品质量（活性）的影响配制的浓度是否符合方案的要求,琐列戌嚼谬凯御与老初歌掉个淳徐待咐缚芳剧锻拂土围捻塌占均握货散赔新药立项考虑与临床前评价左从林新药立项考虑与临床前评价左从林,申请临床试验资料准备,早做分工早做综述早做翻译组织讨论撰写要求认真撰写、不敷衍了事明确修改责任人,尤栽陶拳盗顽贫雕单玄疮谗坠欺资蛋障崩炼均刚胸期坑朗巫酚卿