（分析化学专业论文）8’8”去甲基三白脂素8的全合成研究.pdf

摘要 摘要 三自脂素8 是从三臼草中分离出来的四氢呋哺类木脂素，是很好的缺氧诱导 因子1 a 抑制剂。已报道的全合成路线超过2 0 步，产率低，无法满足新药开发的 需要。为了初步考察其构效关系，以期发现新的选择性好的抗癌药物，本论文设 计并合成了消旋的8 ，8 ”去甲基三白脂素8 ，以2 甲氧基酚为原料，经溴代、 t b s 保护、w 色i n 油醺合成、还原、环合、去保护、与侧链连接后还原等1 2 步反 应，成功得到产物。产物结构经1 hn m r 和m s 确定。论文最后并介绍了光活的 8 ，8 ”去甲基三囱脂素- 8 的合成的理论分析和初步实践。 关键词：全合成，8 ，8 ”去甲基三囱脂素8 ，四氢呋嚷，木脂素 灌甯大整垡堂兰苎兰苎三竺墨竺篓查墼竺兰堡兰竺 _ - _ _ 一一 a b 嫩a c t 斟髅a s s 熊l 撩a ，鑫燃棼糙b e r 甜饿el 甜镰y 豳触麟l i 努雅s ，w 鑫sf l 躐s 蹿e 斌聪拍撒 s 矗秽拶瓣。绷掰瓣。嚣i s 鑫v e 秽g o di 魏h 渺i t 钟甜魏阳o x i 纛一惩蘸e 洒l e 巍e l o 薹1 嵇僻l f _ l 曲。弧et o t a ls 则h e s i s “m a n a s s a 嫩i n at h a tr e p o r t e dw a s m p l e t e db y o v e r2 0s t e p s w 睡p o o ry i e l 磊s oi l c 文l l dn 痰m 继馥强e 裁e e 惑o f 汹g 妫s e 菇粒h 。| 魏o 烟e r 约魏鑫v ea p r i m a 蝉s t n d yi nt h es t r t l c t l l r e - a c t i v 姆豫l a t i o n s h i po fm a n a s s a n t i n 。a ，a l l dt op r o p o s e n e w 鼬o ds e l e e 钰v e 每张i 。c 雒e 髓出珏g sb 鑫s e do ni t ，蛾i s 落e s i sd e s i 蓼鞠ds 弦 瓤e s i z e 也e r a c e m i c8 ，8 ”d e m e m y lm a n a s s a n t i n - a u s i n g2 一m e t h o x y p h e n o la ss t a n m gm a t e m l ， 怒l l o w 甜融b 妁m a 芏i o 孙t b sp f o l e 醺，w 曲瓣b 融髓es 妒 h e s 至s ，啦陵豫d u c 专主强， c y c l a t i o n ，d e p r o t e c t i 蹶0 ft 丑 s ，c o n n e c tw i 像证es i d ec h a 獭a n d 瓢a l l yr e ( m c t i ，t h e s 强氇e s i si se o 融p l e 重e 煮遗1 2s l e p s 强es 攮e 蛳- eo f 爨e 印蘸戳i se 潍蠡黼e d 姆l n 港 a n dm s 。翔像e r 撇o r e ，m e 龟e 。r e 耄i e a ls 锨d yo fm es 弘豳e 耄i c 擞e _ 壕蕊o f 氇e 哦i c 舔玻 鑫c t i v e8 ，8 ”d 瞅鼬舅鹾瓣a s s 聪t 攮一a 强de 瓣l yw 漱s 醴搭s 娜壤e t i ep 凇t l e e s 越s o d e s c 蛀b e d 趣壤el 鑫s 专p a 纛o f 像i s 壤懿i s 。 k e 蹦硼s ：衲ls y 越e s i s ，8 ，8 ”一d 凇脚l 礅觚豁s 越波_ a ，髓瞧h y 蚋妇躲， l i 鳕蠢娃 慧 关于学位论文独立完成和内容创新的声明 本人向河南大学提出硕士学位申请。本人郑重声明：所呈交的学住论文是 本人在导师酌指导下独立完成的，对所研究的课题有新音勺见解。据我所知，除 文中特别加以说明、标注和致谢曲由地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰 写过酌研究成秉，也不包括其他人为获得任何教育、科研机构酌学位或证书而 使用过的材料。与哉一同工作魄同事对本研究所做酌任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 学位申请人( 学位论文作者) 签冬： 张力子 关于学位论文著作权使用授权书 本人经河鬻大学审核批准授予硕士学位。作为学位爹文皤h 乍者，本人完全 了解并同意河熬学有关保留、使用学位论文的要求，即母萨大学有权向国家 嗽学住论文( 甄质文 学出于宣扬、展览学校 、扫描和拷贝等复制手 段保存、汇编学位论文( 纸质文本和电子文本) 。 ( 涉及保密内容的学位论文在解密后遁用本授权书) 学位获得者( 学位论文作者) 荽名： 妖力多 z o ? 3 年蛳t 私 学位毒文指导教师釜名： 笺匕孟：舀， 2 d0 年受月迎日 河南大学化掌化工鞲1 糍蔷謦零置扳硕穗? 掌位键曙张子 第一章前言 开发针对舅孛瘤缺氧微环境的分予辍彝药物怒近年来抗癌药物研究领域的热 点。豳前确认大多数实体瘤的血管存在结构与功能方面的异常，无法满足肿瘤细 胞快速生长对营养成分和氧豁需求，导致实体瘸产生特殊静低氧及酸性徽环境， 进而促使癌细胞对缺氧产生适应反应，如诱导血管生成、糖酵解代谢加强等。在 缺氧适应性反寂中，缺绒诱导因予1 德阳。x i 鑫i i 魏瓤e 逊l e 勉茂潍l ，搬f 1 ) 起着关 键作爰，它可激活多耪缺氧诱导基霞的转录与表达，其中包括趣篱内皮细胞生长 因子( v 卧g ) 及其受体、红缨胞生成素( e p 0 ) 、葡萄糖转运蛋囊( g 洲簟) 以 及与糖酵解有关的各种酶类等等，最终便肿瘤适应缺氧微环境。 薹琢1 是由组戒性表达的瓣疆1 蚤及诱导性表达的鞋l f 1 攫两种匪单位组成， 后者主要受氧分压和细胞生长因子调控，故h i f 1 的转录活性主要由h i f 1c 亚单 位决定。免疫组织化学研究证实，鞭f l 程在人翻动物的多种实俸瘸及其转移灶中 高表达，两在癌旁正常组织及良性肿瘸中检测不到瓣】，冀疆1 毡的过表达与肿癯的 发生、发展、盘管形成、l 隘床分级，放化疗失败及转移和预嚣密切相关，缺氧微 环境是导致实体肿瘤中m f 1 毡高表达的主要因素；研究结果表明，诱发癌症的 备群突变也可增懿h 疆。l 的表达，侧翔缺失野生型黔3 的瓣瘤可增加h 礤1 酶蛋 白水平，并可提高h i f 依赖的靶基因转录水平【2 】；乳腺癌中普遍存在高活性的 隧怼受体酪氨酸激酶可增魏至 礤1 程的合成效率，与瓣癣的侵袭性褶关，提高患 者的死亡率瑟】；p 骶n 肿瘤抑制基因缺失的脑多型性胶质癃可遥过激活的a k 影蛋 自激酶b 信号通路增加鞭差f 。l 毡昀水平阄；v - s 托癌基因德迸细胞转化的部分原因 是其诱导了 l f 过表达【5 】；另外，实体肿瘤中活性增高的功能蛋白如硫氧还蛋白 帮热傣克蛋翻。粥h s p 9 0 ) 等也哥提离h 臻一l 疆蛋亩赡稳定性，增强其转录活性添 。丌。有证据表明肿瘤多药耐药基因( m d r ) 也是缺氧诱导性的，这可能是部分实 俸薹孛瘸对化疗产生耐药性静原因【辍。 综上所述，h l f 1 伐的表达对诱导肿瘤蛊管生成及对缺氧的适应非常重簧，是 第一牵前言 肿瘤向恶性表型进展及对放化疗抵抗的基础之一。最新研究结果显示，h l f - l 是 7 0 余种缺氧诱导基因的关键上游转录因子，显然，选择鞭l f 1 作为肿瘤治疗的靶 点比选择单一或少数几种缺氧诱导基因如v e g f 及其受体更具临床应用价值【9 】， 这也是本项爵选择h 疆1 作为抗肿瘤药物筛选靶点的主要立论依据。 毫无疑问，近年来肿瘤缺氧分子生物学机制的深入研究与进展已为h i f 1 a 抑制剩的设计和筛选提供了坚实的理论基础。目前国外醋报道的h j f 1 毡抑制剂 p x 一4 7 8 和y c 一1 已进入临床研究阶段【l0 1 ，主要是通过高邋量筛选从天然产物或合 成样黯痒中获得。这些化合物尽管具较强的 l f 。l 氆抑制作用，健实验也表明它 们同时具有与h i f 。1 q 抑制作用不相关的细胞毒性【l l 】，因而限制了其作为h i f 1 a 抑制剂的使用。寻找特异性的以h 母1 伐为靶点的药物已成为肿瘤治疗的新热点 【1 2 】。随着人们对h i f 1 转录活性调节过程研究的不断深入，新的选择性l i f 1 a 抑制荆将会被发现【1 3 l 。国内对于h i f 1 调控机制的研究十分活跃，僵对于其抑 制剂的研究和开发相对滞后，未见文献报道。 三白脂素8 ( m a n a s s a n t i n a ) 最早由美国学者r a o 等于1 9 8 3 年从三白草 ( 黝渺舸鲫c 秽，z 材珊) 中提取分离出来【1 5 】。其结构如图所示，具有c 2 对称性，分 子中心部分含有一个四取代的圈氢呋喃环。其相对构型南马敏等首先阐明f 1 6 j ，为 7 ，8 c i s 8 ，8 ”n 铋s 7 ”，8 ”。c i s 构型。7 ，7 ”位上苯环上对位取代的苯丙醇侧链的构型 为m r e o ，侧链上两个相邻的手性中心的绝对构型由h o d g e s 根据m o s h e r 方法利用 波谱学方法证明为( 7 r ，7 r ，8 r ，8 r ) 【1 7 】。 9 ” ， 7 ” - 1 ” m e o 麓e 三国脂素- 8 旱期研究表明，三自脂素8 具有较强豹中枢神经抑制作黑，可耀于治疗精享孛 2 河南大掌化掌化工掌院= 零零五般硕士掌位论文张力子 病，对抗致幻药物及尼古丁脱瘾产生的生理反应等【1 8 】。近年韩国学者发现三白脂 素8 对多种肿瘤细胞具有选择性地抑制活性( 1 c 5 0 为0 0 18 o 4 3 2 u 咖1 ) ，而对正 常细胞的毒性很低( i c 5 0 1 0 u m 1 ) ，它们对肿瘤细胞的毒性大于常用抗癌药顺铂 和柔红霉素( d o x o m b i c i n ) 【1 9 1 ，同时还有文献报道三白脂素8 可以有效地抑制人 早幼粒白血病细胞h l 6 0 的增殖，使h l 6 0 细胞向粒、单核巨噬细胞分化，并阐 明这种诱导分化作用是源于对细胞周期依赖性激酶抑制物的上调和对癌基因c m y c 的下调作用【2 0 】。值得注意的是美国学者最近以缺氧诱导因子1 0 【( h i f 10 【) 作 为靶点，对5 4 0 0 个天然产物进行筛选发现三白脂素8 对人乳腺癌t 4 7 d 细胞中的 h i f 10 【具有强烈的选择性抑制作用，其抑制活性为i c 5 0 3 2 0 1 1 i l l o l ，并对缺氧诱导 的c d l ( n l a ，v e g f 和g l u t 1 基因也有很强的抑制作用 2 1 2 2 1 。虽然对h i f 10 【 有抑制活性的天然产物并不少见、结构各异【2 3 1 ，但三白脂素是目前所报道的对 h i f 10 【抑制活性最强的化合物。 三白脂素。8 分子中的各个手性中心的绝对构型直到最近才被h a l l e s s i a i l 等人 经二十二步反应、利用全合成方法得到阐明 2 4 】。但关于三白脂素结构和活性的关 系的研究尚未见文献报道。比较文献中类似骨架的天然产物，可以发现这类天然 产物的苯丙醇侧链部分为活性所必需，仅含一个侧链的天然产物4 o m e t h y l s a u c e m e o l 对缺氧诱导因子一1 a ( h i f - 1 叻抑制活性虽有降低( i c 5 0 2 0 n g ) ，但 仍具有可比性。而化合物v e m l c o s i l l 则无活性【2 5 】。 o m e o e o m e 4 一o - m e t h y i s a u m e o i v e r r u c o s i n 开发选择性小分子h i f 1 a 抑制剂不仅对肿瘤治疗具有潜在的应用价值，并且 可作为工具阐明h i f 1 在肿瘤中作用【2 6 1 。基于三白脂素对h i f 10 【强烈的抑制活 3 第一章前1 ， 性和其独特的化学结构，为研究其结构和活性的关系，本课题组虽已用与文献不 同路线完成了三白脂素一8 ( m a n a s s a n t i na ) 的全合成研究【2 7 1 ，但反应步骤长，收 率低，难以满足药理研究的需要。为了进一步探讨这类天然产物结构和活性的关 系，有必要开展研究设计和合成其结构简化物的工作。 童于三自脂素一8 对鞭f l 伐抑制作用的机制不详，篱化酶结构类似物可以通 过将先导分子结构各个部分分开考虑，分别合成，逐步考察而获得。对其全合成 研究过程中发现，分子中的取代露氢呋崤环上，由于二个苯环与榴邻的甲基处予 顺式，是热力学不稳定的，很难合成。并考虑到分子苯丙醇侧链上的7 ，7 ”一位羟 基和其邻近的两个醚键可能是与受体蛋囊结合所必需。为此本课题首先探讨在保 留苯丙醇侧链不变的条件下，利用简单的仃2 m s 2 ，5 一二芳基四氢呋哺环代替难于合成 的e i s 溉s c 豳圈取代醒氢呋喃环。结合生物活性筛选结栗，考察去除甲基对其活 性的影响，通过这种方式可能在保留或增强活性的基础上除去分子中对活性影响 不大的手性中心，从而获得新昀，易于合成的，其有h 礤1 程抑制活性化合物， 为进步药理研究创造条件。 基于上述理论和实验证据，我们拟以三自脂素为先导化合物，利用药物化学 设计原理，在保留分子中有效基团的基础上，合成其结构简化物。通过本项目的 研究有利予阐骥这类天然产物抗癌活性的构效关系。并有可能发现新豁对瓣癯细 胞具有一定选择性杀伤作用的抗癌药物。在研究的初期对结构简化物的合成以消 旋体代替，以初步考察其潜在的构效关系，僵最终在合成中需涉及到手性控制和 反应的立体选择性问题。 本论文完成于对三自脂素一8 结构简化物研究的早期阶段。根据上述指导思 想，在保持苯丙醇侧链绝对构型不变的基础上，完成了消旋的8 ，8 ”位去甲基三 自脂素的全合成，以初步考察蠲氢呋喃环上趣墩s 二取代的甲基对活性的影响。 并对光活的8 ，8 ”位去甲基三白脂素的全合成做出初步的理论分析和实践研究。 4 河南大掌化学化工学院：零五筇啊甄士学位论文张力子 第二章合成路线设计 2 1消旋的8 ，8 去甲基三白脂素的逆合成分析 目标产物经结构分析可知是由t m s - 2 ，5 - 二芳基四氢呋喃环母核与苯丙醇侧链 连接而成，逆合成分析如f i g i l r e2 1 所示： m e o h ( 阳m l c )o m e f i g u r e2 1消旋的8 ，8 ”- 去甲基三白脂素- 8 的逆合成分析 由图中可知仃a 1 1 s 2 ，5 二芳基四氢呋喃母核为关键中间体，成功合成此结构是 实现目标化合物全合成的前提。 2 2t r a n s 2 ，5 二芳基四氢呋喃母核的合成路线设计 根据文献，仃a n s 2 ，5 二芳基四氢呋喃的合成方法有1 ，二醇酸催化环合法【2 引、 丫内酯法【2 9 】和2 ，3 二氢呋喃的钯催化二芳基化法 3 0 】。我们首先尝试了丫内酯法， 初步设计其合成路线如下( f i g u r e2 2 ) ： h _ = + 第二章合成路线设计 o + o h m a j o r m i n o r f i g u 他2 2n 硼s 一2 ，5 - 二芳基四氢呋喃母核的合成路线设计1 用苯甲醚为原料，尝试模拟反应如下( s c h e m e 2 1 ) ： l 一a d - - m e 0 b m e o c o o h | e 刁广 m e o 2 c o 一4 m e o 3 4 s c h e m e2 1 合成t r a n s 2 ，5 二芳基四氢呋喃母核的模拟反应1 r e a g e n t 锄dc o n d i t i o n s ：( a ) s u c c i n i ca 1 1 l l y 嘶d e ，a l c l 3 ，n i 仃o b e n z e n e ，0 ，6 6 ：( b ) n a b h 4 ，n a o h ，h c l ，o r t ，7 4 ；( c ) d i b a l h ，t h f ，- 7 8 ，2 h ，8 3 ；( d ) c h ( o c h 3 ) 3 ，t o h ，m e o h ，r t ，8 2 ；( e ) a n i s o l e ，s n c l 4 ，c h 2 c 1 2 ，- 7 8 ，n op r o d u c to b t a i l l e d 按照文献3 1 3 3 】的方法制备化合物4 ，最后一步s n c l 4 催化的傅一克烷基化反应 未能得到预期产物。有少量副产物生成，经1 hn m r 测定，不是预期产物。 考虑到母核结构的对称性，我们曾设计用g m b b s 催化剂催化的烯烃复分解 反应来制备，合成路线如下( f i g u r e2 3 ) ： 6 河南大掌化掌化工学翻巴二二零零五扳硕士掌位嵌挖张力子 r o ，m e o r o c h o p h ，p h r o p h ，p h o m e + m e o o r r o o m e s p r o d u c t f i 印代2 3t r a n s - 2 ，5 一二芳基四氢呋喃母核的合成路线设计2 模拟反应如下( s c h e m e2 2 ) ： 5 c h o a b n o p h 尸h 6 8 o b n b p h 、p h 7 o b n o b n s c h e m e2 2 合成臼彻s - 2 ，5 二芳基四氢呋喃母核的模拟反应2 r e a g e n t 锄dc o n d i t i o n s ：( a ) v i i l y l m a g n e s i u m b m m i d e ，t h f ，o ，2 h ，8 8 ；( b ) p h 2 s i c l 2 ，2 ，6 一l u t i d i l l e ，c h 2 c 1 2 ，0 t t ，7 2 ；( c ) g r u b b sc a t a l y s t ，c h 2 c 1 2 ，r e n u x ；( d ) t b a f ，t h f ，r t ，n op r o d u c to b t a i l l e d 按照文献的方法成功地实现了烯烃的偶联，但用t b a f 脱除硅醚保护基 时，t l c 显示原料点消失，但产物复杂，经1 hn m r 测定，不是预期产物。 7 第二章合成魂 线哼袈计 进一步对母核做逆合成分析，发现可由l ，4 二羰基型化合物经还原，环合【3 5 】 的途径制备( f 逗珏r e 2 4 ) ： m e o - - - _ - r o 0 r o m e f i g u m 2 4n 锄s 2 ，5 - 二芳基四氢呋喃母核的进一步逆合成分析 l ，4 一二羰基型化合物( a 陀o c 递去有多种制备方法，如卤化锌催化的烯醇锡盐 与卤代酮的亲核取代【3 6 ，3 7 1 ，锌粉和碘催化的双分子卤代酮直接偶联3 8 1 ，t d a e ( 毛e 柏妊s ( d 妇锄y l 鼬瓤o ) e 凌y l 鼹e ) 催化陷双分子卤代酮直接偶联【3 9 】等。 我们首先按照文献【3 8 】，尝试以下模拟反应( s c h e m e2 3 ) ： b r l o a 8 n 0 9 1 0 s c 蠢e 磁e2 。3 合成l 囊二羰基讫合物中闻体的模拟反应l r e a g e n t 狮dc o n d i t i o n s ：( a 粥r 2 ，c o n s h c l ，m e o h ，o ，2 h ，8 4 ；( b ) z n ，1 2 ，t h f ，6 5 ，1 6 h ，n op r o d u c t 甄a 如e d 。 但回流反应1 6 h ，并无预期产物生成，副产物经1 hn 胀测定为4 苄氧基苯 乙酮9 。 考虑到苯乙酮羰基的q 位亲核性不是很强，我们设计引入砜基将其羰基q 位活化后与另分子鼗卤代苯乙酮反应，模拟反应如下( s e 蠹e 璩e2 。4 ) ： 8 静 帕 一 b 讥六 附 河南大掌化学化工学院二零曩l 五级硕士掌位锻x 起张力子 o m ea 1 2 o l j 龠上 o - 1 3 o b n s c h e m e2 4 合成1 ，4 二羰基化合物中间体的模拟反应2 r e a g e n ta n dc o n d i t i o n s ：( a ) n a h ，d i m e t h y l s u i f o n e ，d m s o ，t h f ，6 5 ，2 h ，5 3 ；( b ) n a h ，1 0 ，d m s o ， t h f ，2 0 ，2 h ，5 6 ；( c ) z n ，a c o e 以的h a c o h ，r e f l u x ，lh ，n op r o d u c to b t a i l l e d 按照文献4 0 ，4 1 1 制备类似化合物的方法，成功制出1 ，4 二羰基化合物1 3 ，但用 锌粉还原脱除砜基时，按文献操作则无预期产物生成，t l c 显示3 个点，其中量 较大者经1 hn m r 鉴定其结构为4 苄氧基苯乙酮9 。 至此我们放弃由苯乙酮及卤代苯乙酮制备l ，4 二羰基化合物中间体，继续修 改路线，从本身含有1 ，4 二羰基的原料出发探索新的途径。 我们查阅资料时发现发现n ，o 二甲基羟胺盐酸盐可与多种酰氯、羧酸、羧酸 酯反应形成酰胺( w e i i b 酰胺) ，后者可与多种亲核试剂反应用于在分子中引入 羰基( w e i n r e b 酮合成) 。受此启发我们参考文献 4 2 】尝试以下反应( s c h e m e 2 5 ) ： o c i 苎 o 1 4 n o m e 1 5 o m e i n s c h e m e2 5 改进的l ，4 一二羰基化合物中间体合成路线 r e a c t i o n 锄dc o n d i t i o n s ：( a ) ( m e o ) m e n h 2 c l ，e t 3 n ，c h 2 c 1 2 ，o ，2 h ，5 6 ；( b ) m g ，1 2 ，t h f ，r e n u ) 【，4 h 9 o* b 一 咖卧 i u ， 第二章合成路线设计 反应结果只得到了一取代产物1 5 ，说明w e i n r e b 酮合成反应产物的组成与投 料摩尔院有关。考虑到苄氧基取代的苯环发生格氏反应常生成多种副产物且分离 困难，我们改用t b s 为保护基，n b u l i 为碱。具体步骤如下：以2 甲氧基酚和 丁二酰氯为起始原料，经溴代强朝、砥；s 保护后与酰胺1 4 进行w b i n r e b 酮合成反 应，成功地合成了l ，4 二羰基化合物中间体1 8 ( s c h e m e 2 6 ) 。 占。节。、节洲 0 葶b s 0 m e 1 61 7 1 8 s 穗e 搬e2 6l ，4 二羰基纯合物中闻体1 8 的合成 r e a g e n ta n dc o n d i t i o n s ：( a ) n b s ，d m f ，0 ，2 h ，9 8 ；( b ) t b s c l ，i i i l i d a z o l e ，d m e r t ，o 5 h ，9 4 ；( c ) n b 珏l i ，1 4 ，f 疆e 一7 8 ，4 量l ，3 9 蔼 成功得到1 8 后，参考制备类似化合物的文献，1 8 经氢化铝锂还原，环合【3 5 】 后用稻a f 脱保护邸得关键中闻体2 l ( s e 魏e 掰e2 。7 ) 。 赫e o t b s o 8 一抛， 至丫， h 0 7 髟 1 9 a t b s o 醚e 。垒 2 1 ( 陷c e m l c ) s c h e m e2 7t r a i n s 2 ，5 一二芳基四氢呋喃母核2 l 的合成 r e a 黟n ta l l dc o n d i t i o n s ：( a ) l i a l h 4 ，豫f ，o ，l o 烈i l l ，9 2 ；( b ) m s c l ，e 1 3 n ，c h 2 c 1 2 ，o ，2 h ，4 0 ；( c ) t b a e 褂 f ，r t ，lo m i i l ，9 9 1 0 河南大学化掌化工掌院二夸零五级硕士学位论文张力子 值得注意的是，本法对于其他仃a n s 2 ，5 二取代四氢呋喃环的合成同样适用， 具有路线短，条件简单易行等优点。 2 3 苯丙醇侧链的合成路线设计 由于母核与侧链的连接为s n 2 反应，涉及w a l d e n 翻转，故未连接前苯丙醇 侧链的手性中心应为( s ) 构型。 侧链的逆合成分析如图所示： m e o o m e m e o o m e ( x = c i ，b r ) x o h + 住2 o f i g u 心2 5 苯丙醇侧链的逆合成分析 我们设计以l 乳酸乙酯为手性元，4 溴藜芦醚为原料，经三步反应可制得 ( s ) - 构型侧链( i b o t s ) ，路线如下( s c h e m e2 8 ) o h o ho m e 昨二n o o b r o m e b 卜 m e o o m e 2 3 m e o o m e 2 4 s c h e m e2 8 侧链的合成路线 r e a g e n ta i l dc o n d i t i o n s ：( a ) i s o p r o p y l m a g l l e s i u m c h l o r i d e ，( m e o ) m e n h 2 c l ，n f ，- 2 0 0 ，2 h ， 7 l ；( b ) n b u l i ，2 2 ，t h f ，一7 8 ，4 h ，7 9 ；( c ) t s 2 0 ，p y r i d i n e ，o ，8 0 2 4 消旋的8 ，8 去甲基三白脂素8 的全合成 l l 第二 合成路线设计 我们按照文献【4 5 1 中的方法，成功将母核2 l 与侧链2 4 连接后还原，实现了消 旋的8 ，8 ”去甲基三白脂素一8 的全合成( s c h e m e2 9 ) 。 a 2 1 + 2 4 一 b o s c h e m e2 9 消旋的8 ，8 ”去甲基三白脂素8 的全合成 r e a g e n t 卸dc o n d i t i o n s ：( a ) p s - b e m p ：m e c n ，r t 2 4 h ，7 6 ；( b ) p s - b o r o h y d r i d e ，m e o h ，r t ，2 4 h ，7 l 1 2 河南大掌化掌化工学罐充二零零五级硕士掌位论文张力子 第三章结果与讨论 3 1 化合物4 的制备 后处理原为先蒸除甲醇，加入饱和n a h c 0 3 溶液，搅拌1 0 m i n 后用乙醚提 取。我们考虑到对甲苯磺酸的酸性较强，改为直接加入过量的n a 2 c 0 3 溶液，搅 拌1 0 m i n 后用乙醚提取。 3 2 化合物1 0 的制备 曾尝试了多种条件，如b r 2 ，c h 2 c 1 2 ，r t ，b r 2 ，a c o h ，r t ，均未得到预期产物， 其中后一种方法失败的原因或许是反应中生成的h b r 将苄基脱除。最后我们按国 内文献 蛔成功制得一取代产物1 0 。推测可能是由于原料与产物在甲醇中溶解度皆 不大，且反应温度低，使反应能温和的进行，有效的防止了副产物的生成。 3 3 化合物1 3 的制备 后处理分离时原为硅胶柱过滤( 淋洗液石油醚：乙酸乙酯= 2 ：1 ) ，但由于产 物在乙酸乙酯中溶解性并非太好，导致在柱中析出造成损失，后改为用乙酸乙酯 石油醚重结晶，所得产物纯度较好。 3 4 化合物1 4 的制备 后处理重结晶时加乙醚回流有黑色不溶固体，继续加乙醚至过量，趁热滤去 不溶物，滤液浓缩后重结晶，可得晶形好的金黄色晶体。 3 5 化合物1 5 的制备 反应结果仅得到一取代物1 5 的原因，推测是由于反应物摩尔比不当所致， 此推测在制备1 8 时得到了证实。 3 6 化合物1 8 的制备 我们通过实践证明，反应物1 7 与1 4 的摩尔比对w 色i n r e b 酮合成反应的结果 有很大影响： 1 3 1 7 1 4 ( m 0 1 ) 4 ： l 6 ：l 8 ：11 0 ： l 1 8 ( ) o 1 03 94 1 增大至1 0 ；1 仍有未反应完全的一取代产物，且产率无明显提高，故我们最 终采取8 ：1 的摩尔比投料。 3 7 化合物1 9 的制备 如用m e o h 为溶剂，n a b h 4 为还原剂，则反应时间延长且反应不完全，补加 n a b h 4 ，2 h 后仍有少量单还原的产物，推测是由于反应物1 8 在m e o h 中溶解性 不好所致。改用t h f 为溶剂，l i a l h 4 为还原剂，1 0 m i n 即反应完全，无副产物。 3 8 化合物2 6 的制备 p s - b o r o h y “d e 试剂分子较大，故对化合物2 5 还原时主要从位阻小的一侧进 攻，优先生成化合物2 6 。 实际合成出的2 6 为一对非对映异构体，理论上应可在硅胶柱中实现分离， 但我们尝试多种展开体系如石油醚乙酸乙酯，石油醚乙醚，乙醚c h 2 c 1 2 均未能 实现成功分离，更合适的条件仍在进一步探索中。 3 9 小结 本部分成功的完成了目标化合物消旋的8 ，8 ”去甲基三白脂素8 ( 化合物 2 6 ) 的全合成，完整合成路线如s c h e m e3 1 所示。产物结构经1 hn m r 和m s 确 定。 1 4 河南大掌化掌化工嗽j 宪= 零曩溉姻啊甄士躺位髓咒张力子 m e o t b s o o m e a 8 r 1 6 1 9 8 r 1 7 o t b s 尊 o m e _ - 孙一 ，5 5 5 ( 1 9 ) ，5 4 l ( 5 0 ) ，4 5 0 ( 2 0 ) ，9 l ( 1 0 0 ) ，7 7 ( 1 2 ) 。 5 2 9 化合物9 的制备 1 3 6 9 ( 0 0 1 m 0 1 ) 4 一羟基苯乙酮溶于1 5 m l 无水d m f 中，加入1 。5 2 9 ( o o l l m 0 1 ) 无水k 2 c 0 3 ，搅拌数分钟后加入1 3 2 m l ( o o l l m 0 1 ) 溴化苄，室温 搅拌反应。反应完全羼蒸除大部分d m f ，残余物加入水，用乙酸乙酯提取，合并 有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，所得固体用 2 0 河南大掌化学化工掌朔二零零藏船l 硕士掌位论文张力子 乙醇重结晶，褥产物柱状晶体1 9 l g ，产率8 4 。hn m r6 ：7 。9 4 ( d ， j = 7 2 h z ，2 h ，a r h ) ，7 4 5 7 3 4 ( m ，5 h ，a r h ) ，7 0 1 ( d ，j 一7 2 h z ，2 h ， a 疆) ，5 1 4 ( s ，2 珏，躺h 2 ) ，2 5 6 ( s ，3 h ，一e 0 c 疆3 ) 。 5 2 1 0 化合物l o 的制餐 5 6 5 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) 9 ，1 0 0 m l 无水甲醇混合搅拌，微溶，加入数滴浓盐酸， 在o 下将4 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) b r 2 溶于2 0 m l 无水甲醇滴入，滴毕室温反应，反应完 全后冰浴冷却，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，真空干燥得产物白色固体6 4 3 9 ， 产率8 4 。1 n m r6 ：7 9 吵v 7 9 6 ( m ，2 h ，a 吐王) ，7 4 5 7 3 5 ( m ，5 h ， a r h ) ，7 0 4 7 0 2 ( m ，2 h ，a r h ) ，5 1 5 ( s ，2 h ，a 坨h 2 ) ，4 4 0 ( s ，2 h ，一 c h 2 b r ) ；e s l m s 砒( ) ；3 2 8 ( m + + 2 3 ) ，9 l ( 1 0 0 ) 。 5 2 1 1 化合物l l 的制备 l 。5 2 9 ( 0 。0 l 黻0 1 ) 4 一羟基苯甲酸甲酯溶于1 5 激l 无承d m f 中，加入1 5 2 9 ( 0 0 1 1 m 0 1 ) 无水k 2 c 0 3 ，搅拌数分钟后加入1 3 2 m l ( o 0 1l m 0 1 ) 溴化苄，室温 搅拌反应。反应完全后蒸除大部分d m f ，残余物加入水，黑乙酸乙黯提取，合并 有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，所得固体用 乙醇重结晶，褥产物针状晶体2 9 ，产率8 3 。 5 2 1 2 化合物1 2 的制备 l 。8 踺( 0 。0 2 撒0 1 ) 二甲砜，0 7 9 ( 7 0 ，o 。髭m 0 1 ) n a h ，l 帆l 无水d 醚s 0 加 热至6 5 搅拌o 5 h ，冷至室温后用1 0 m l 无水t h f 稀释，将2 4 2 9 ( o 0 1 m 0 1 ) 1 l 溶于l o m l 无水疆f 加入，加毕加热至6 5 反应。反应完全后冷至室温，侧入 含稀盐酸的碎冰中终止反应，用乙酸乙酯提取，合并有机相用水洗，饱和 n 掇c 0 3 溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠于燥。过滤，蒸除溶裁，所 得固体用乙酸乙酯石油醚重结晶，得产物1 6 1 9 ，产率5 3 。1 hn m r6 ：7 9 8 ( d ，j 一9 h z ，2 h ，煳) ，7 4 3 7 3 6 ( 撒，5 h ，a 矗主) ，7 0 6 ( d ，j = 9 h z ，_ 2 h ， a r h ) ，5 1 6 ( s ，2 h ，加c h 2 ) ，4 5 4 ( s ，2 h ，- c o c h 2 s 0 2 一) ，3 1 4 ( s ，3 h ，一 l 第五章实验部分 s 0 2 c h 3 ) ，e s i m s 砒( ) ：3 2 7 ( m + + 2 3 ) ，3 0 5 ( m + + 1 ) ，9 1 。 5 2 1 3 化合物1 3 的制备 o 6 0 8 9 ( o 0 0 2 m 0 1 ) 1 2 ，o 1 1 9 ( 7 0 ，0 0 0 3 m 0 1 ) n a h 溶于适量无水d m s 0 中，氩气保护下室温搅拌4 5 m i n ，将o 9 1 5 9 ( o 0 0 3 m 0 1 ) l o 溶于适量无水t h f 中 滴入，室温反应2 h ，倒入含稀盐酸的碎冰中终止反应，用c h 2 c 1 2 提取，合并有 机相用水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，所得固体用乙酸乙酯石油醚重 结晶，得产物淡黄色针状晶体o 5 9 9 ，产率5 6 。1 hn m r6 ：8 1 5 ( d ， j = 9 h z ，2 h ，a r h ) ，7 9 2 ( d ，j = 9 h z ，2 h ，a r h ) 7 4 5 7 3 3 ( m ，1 0 h ，a r h ) ， 7 0 9 ( d ，j = 9 h z ，2 h ，a r h ) ，7 o l ( d ，j = 9 h z ，2 h ，a r ) ，5 5 1 ( d d ， j l = 2 7 h z ，j 2 = 1 1 1 h z ，l h ，一c o 一h - c h 2 一) ，5 1 7 ( s ，2 h ，a 圮h 2 ) ，5 1 4 ( s ， 2 h ，a r c h 2 ) ，4 1 4 ( d d ，j 1 = 1 7 4 h z ，j 2 = 1 1 1 h z ，l h ，一c o c h - 至：h 2 一) ，3 8 6 ( d d ，j l = 1 7 4 h z ，j 2 3 2 7 h z ，1 h ，一c o - c h - 堡垃) ，2 9 4 ( s ，3 h ，一s 0 2 c h 3 ) ， e s i m s ，沈( ) ：5 5 1 ( m + + 2 3 ) ，5 2 9 ( m + + 1 ) ，4 5 8 ( 1 0 0 ) ，2 2 7 ，1 1 8 ，1 0 2 ， 8 6 。 5 2 1 4 化合物1 4 的制备 1 0 2 5 9 ( 0 1 0 5 m 0 1 ) n ，o - 二甲基羟胺盐酸盐溶于1 0 0 m l 无水c h 2 c 1 2 ，加入 5 5 m l ( o 0 5 m 0 1 ) 丁二酰氯，在0 下滴入2 8 5 m l ( 0 2 0 5 m 0 1 ) 三乙胺，滴毕o 反应o 5 h 。用6 0 m l 饱和n a h c 0 3 溶液终止反应，水相用c h 2 c 1 2 提取，合并有 机相用水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，所得固体用乙醚重结晶，得产 物金黄色针状晶体5 7 9 ，产率5 6 。1 hn m r6 ：3 7 4 ( s ，3 h ，- o c h 3 ) ，3 1 9 ( s ，3 h ，- n c h 3 ) ，2 7 8 ( s ，2 h ，- c h 2 - ) ，e s i - m s ，以( ) ：2 2 7 ( m + + 2 3 ) ， 2 0 5 ( m + + 1 ) ，1 4 4 ( 1 0 0 ) ，1 1 6 。 5 2 1 5 化合物1 5 的制备 o 1 9 2 9 ( 0 0 0 8 m 0 1 ) 镁屑与6 m l 无水t h f 混合，加入一小粒碘，加热回流， 将2 3 9 9 ( o 0 0 9 m 0 1 ) 4 - 苄氧基溴苯溶于5 m l 无水t h f 中滴入，滴毕继续回流 ， 河南大d 研匕掌化工学院二零零五级硕士学位说叼张力子 3 h ，冷至室温后转移至滴液漏斗中，滴至o 4 0 8 9 ( o 0 0 2 m 0 1 ) 1 4 的t h f 溶液 中。滴毕室温反应4 h 。用饱和n h 4 c l 溶液中止反应，用c h 2 c 1 2 提取，合并有机 相用水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，硅胶柱过滤( 淋洗液石油醚：乙 酸乙酯= 2 ：1 ) ，得产物淡黄色固体o 2 3 9 ，产率2 6 。1 hn m r6 ：7 9 9 ( d ， j = 6 6 h z ，2 h ，a r h ) ，7 4 4 7 3 4 ( m ，5 h ，a r h ) ，7 0 l ( d ，j = 6 6 h z ，2 h ， a r h ) ，5 1 3 ( s ，2 h ，a r c h 2 ) ，3 7 8 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ，3 2 9 ( t ，2 h ，一c o - c h 2 一 ) ，3 2 l ( s ，3 h ，n c h 3 ) ，2 8 8 ( t ，2 h ，一c o c h 2 - ) 。 5 2 1 6 化合物1 6 的制备 2 0 9 ( 0 1 6 m 0 1 ) 2 - 甲氧基苯溶于1 0 0 m l 无水d m f ，在0 下将2 8 6 9 ( 0 1 6 m 0 1 ) n b s 溶于1 0 0 m l 无水d m f 滴入，继续于o 反应1 h ，加入水破坏 反应，用乙醚提取，合并有机相用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过 滤，蒸干溶剂得产物红褐色液体3 2 1 9 ，产率9 8 。1 hn m r6 ：7 0 1 6 9 7 ( d d ，j l = 2 1 h z ，j 2 = 5 1 h z ，2 h ，a r h ) ，6 8 0 ( d ，j = 5 1 h z ，1 h ，a r h ) ，5 5 3 ( s ，1 h ，一0 h ) ，3 8 8 ( s ，3 h ，- o c h 3 ) 。 5 2 1 7 化合物1 7 的制备 3 0 4 9 ( 0 1 5 m 0 1 ) 1 6 溶于1 0 0 m l 无水d m f ，加入2 0 4 9 ( o 3 m 0 1 ) 咪唑，搅 拌数分钟后加入3 6 1 2 9 ( o 2 4 m 0 1 ) 叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌反应。反应完 全后加入1 0 0 m l 乙酸乙酯稀释，转移至分液漏斗中加2 0 0 m l 水分层，水层用乙 酸乙酯提取，合并有机相用稀n a o h 溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥。过滤，蒸除溶剂，硅胶柱过滤( 淋洗液石油醚) ，得产物无色液体4 4 7 9 ， 产率9 4 。1 hn m r6 ：6 9 5 6 9 2 ( d d ，j l = 5 4 h z ，j 2 = - 2 4 h z ，2 h ，a r h ) ，6 7 1 ( d ，j = 5 4 h z ， l h ，a r h ) ，3 7 9 ( s ，3 h ，- o c h 3 ) ， 1 0 4 0 8 6 ( m ，9 h ， c ( c h 3 ) 3 )