（有机化学专业论文）不对称催化合成手性五元和三元杂环.pdf

摘要 摘要 很多天然产物、具有生物活性和药物活性的分子、多功能材料以及重要的有 机合成中间体中都含有手性杂环结构单元。不对称催化合成手性杂环化合物是非 常直接有效的方法，因此受到了很多有机化学家的关注。本文分别介绍了不对称 催化合成手性的咪唑烷和顺式缩水甘油酰胺的新方法。 光学活性的咪唑烷是一类有着广泛用途的有机合成中间体。亚胺叶立德和亚 胺的1 ，3 偶极环加成反应，一步构建多个手性中心，是合成咪唑烷非常有效和原 子经济的方法。到目前为止，不对称催化的亚胺叶立德和亚胺之间的1 ，3 偶极环 加成反应还没有报道，这也说明不对称催化合成手性咪唑烷是一个难题。本文首 次报道了手性布朗斯特酸催化的亚胺叶立德和亚胺之间的1 ，3 一偶极环加成反应。 醛、胺基酯和芳香胺一锅反应，高立体选择性地得到手性的咪唑烷。反应呈现负 的非线性效应，由此我们推测反应的机理是两分子磷酸分别活化亚胺叶立德和亚 胺的双活化过程。同时，该反应进一步说明手性布朗斯特酸活化的1 ，3 偶极子是 一类重要的不对称l ，3 偶极环加成反应的中间体。 0 光学活性的缩水甘油酯和酰胺是一类非常重要的手性分子。合成该类分子的 方法已经报道很多，并且取得了很大的成功，主要包括a ，b 不饱和化合物的不 对称环氧化和d a r z e n s 反应。但是关于顺式缩水甘油酯和酰胺的立体专一性合成 的报道不多。本文报道了一例高立体选择性和高对映选择性的d a r z e n s 反应，即 通过四异丙氧钛和( r ) 联二萘酚原位制备手性钛配合物作为催化剂，催化醛和重 氮乙酰胺反应，合成高光学活性的缩水甘油酰胺。该方法底物范围非常广，芳香 醛、杂芳香醛、不饱和醛以及脂肪醛都能很好的参与反应，并取得非常好的结果。 我们利用该反应成功实现了抗癌药物t a x o l 侧链和药物中间体( ) 一b e s t a t i n 的合 成。 关键词：不对称催化布朗斯特酸手性磷酸1 ，3 偶极环加成咪唑烷联二萘酚 摘要 缩水甘油酰胺d a r z e n s 反应手性钛络合物 i l a b s t r a c t a b s t r a c t c h i r a lh e t e r o c y c l i cm o l e c u l e sa r ec o r es t r u c t u r a le l e m e n tp r e s e n ti nn u m e r o u s n a t u r a lp r o d u c t s ，b i o l o g i c a la c t i v em o l e c u l e sa n dm u t i f u c t i o n a lm a t e r i a l ，a sw e l la s i m p o r t a n tb u i l d i n gb l o c k si no r g a n i cs y n t h e s i s c a t a l y t i ca s y m m e t r i cm e t h o d st o a c c e s st h e s ec o m p o u n d sw o u l db eh i l a y l yv a l u a b l ea n d h a da t t r a c t e do r g a n i cc h e m i s t s g r e a ti n t e r e s t i nt h i sm a n u s c r i p t ，w eh a v ed e v e l o p e dt w on e wa p p r o a c h e sf o r c a t a l y t i c a la s y m m e t r i cs y n t h e s i so fo p t i c a l l ya c t i v ei m i d a z o l i d i n e sa n dc s g l y c i d i c a m i d e s ，r e s p e c t i v e l y o p t i c a l l y a c t i v ei m i d a z o l i d i n e sa r e i m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e sw i t l lb r o a d a p p l i c a t i o n st oo r g a n i cs y n t h e s i s t h e1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o no fa z o m e t h i n ey l i d e s t oi m i l l e sw i t hc o n c o m i t a n tc r e a t i o no fm u l t i p l es t e r e o g e n i cc e n t e r sr e p r e s e n t sa n e f f i c i e n ta n da t o m e c o n o m i cm e t h o df o rt h em a n u f a c t u r eo ft h e s e c o m p o u n d s h o w e v e r , t od a t e ，t h ec a t a l y t i ca s y m m e t r i c1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o no fa z o m e t h i n e y l i d e st oi m i n e sh a sn o ty e ta p p e a r e da n dt h e r e f o r er e m a i n sa ni m p o r t a n tc h a l l e n g e i n t h i sm a n u s c r i p t ，w eh a v ed e s c r i b e dt h ef i r s tb r o n s t e da c i d c a t a l y z e da s y m m e t r i c1 ， 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nb e t w e e na z o m e t h i n ey l i d e sa n di m i n e st h a td i r e c t l ya s s e m b l e s a l d e h y d e s ，a m i n oe s t e r s ，a n da n i l i n e si n t os y n t h e t i c a l l yu s e f u lc h i r a li m i d a z o l i d i n e s 、析t h h i g hl e v e l so fs t e r e o s e l e c t i v i t y t h en e g a t i v en l er e v e a l e dt w om o l e c u l e so f c h i r a l p h o s p h o r i ca c i d sp a r t i c i p a t e di nt h ec a t a l y s i sb yt h ea c t i v a t i o no fb o t h a z o m e t h i n ey l i d e sa n di m i n e s t h i sr e a c t i o nh a sf u r t h e rd e m o n s t r a t e dt h a tt h ec h i r a l b r a n s t e da c i d - a c t i v a t e dd i p o l e sa r ev e r s a t i l ei n t e r m e d i a t e sf o rt h ec r e a t i o no fn e w e n a n t i o s e l e c t i v e1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n s t h eo p t i c a l l ya c t i v eg l y c i d i ce s t e r sa n da m i d e sh a v eb e e no n eo ft h em o s to f i m p o r t a n tc l a s s e so fc h i r a lm o l e c u l e s t h ew e l le s t a b l i s h e dm e t h o d st oa c c e s st h e s e o p t i c a lc o m p o u n d si n c l u d ea s y m m e t r i cc a t a l y t i ce p o x i d a t i o no fq ，1 3 - u n s a t u r a t e d i i l a b s t r a c t c a r b o n y lc o m p o u n d sa n dd a r z e n sr e a c t i o n d e s p i t et h e s ee l e g a n ta d v a n c e s ，r e l a t i v e l y f e wp r o t o c o l sh a v e b e e na v a i l a b l ef o ra c c e s s i n ge i t h e rt h ec s - g l y c i d i ce s t e r so r a m i d e s w eh a v ed e s c r i b e dah i g h l yd i a s t e r e o - a n de n a n t i o s e l e c t i v ed a r z e n sr e a c t i o n o fa l d e h y d e sw i t l ld i a z o a c e t a m i d e sc a t a l y z e db yac h i r a lt i t a n i u mc o m p l e xf o r m e di n s i t uf r o mc o m m e r c i a l l ya v a i l a b l et i ( o - i p r ) 4 a n d ( r ) - b i n a p h t h o l ，s o l e l yg i v i n g c s g l y c i d i ca m i d e sw i t he x c e l l e n te n a n t i o m e r i cp u r i t y t h ep r o t o c o lt o l e r a t e dab r o a d s c o p e o fs t r u c t u r a l l y d i v e r s e a l d e h y d e s ，i n c l u d i n ga r o m a t i c ，h e t e r o a t o m a t i c ， u n s a t u r a t e d ，a n da l i p h a t i ca l d e h y d e s t h i sn e wm e t h o dh a sh i g hp o t e n t i a li nt h e e n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so fb i o l o g i c a l l ya c t i v es u b s t a n c e sa sd e m o n s t r a t e db yt h e p r e p a r a t i o no f t h es i d ec h a i n so ft a x o la n dt h ec h i r a lb u i l d i n gb l o c ko f ( 一) - b e s m t i n k e y w o r d s ：a s y m m e t r i cc a t a l y s i s ，b r o n s t e da c i d ，c h i r a lp h o s p h o r i ca c i d ，1 ，3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o n ，i m i d a z o l i d i n e s ，b i n o l ，g l y c i d i ca m i d e s ，d a r z e n sr e a c t i o n ， c h i r a lt i t a n i u mc o m p l e x 中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成 果。除已特另j d n 以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写 过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确 的说明。 作者签名：望l 至蕴旱签字口期：2 珥! ：! 笪：竺置 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥 有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交 论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人 提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 日公开口保密( 年) 作者签名：耋：i 互盏绛 签字日期：趁 n 。2 ! & 导师签名： 签字日期：o 色! 皇。堑：8y v 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 1 1 引言 杂环化学是有机化学的最重要的分支之一。在已注册的2 0 0 0 万多个化合物 中，有大约一半的分子含有杂环结构单元1 。我们生存的自然界中就含有丰富的 杂环结构，比如含有环肽结构的蛋白质、叶绿素、维生素b 1 2 和奎宁等生物碱。 同时，人类在模拟和改造天然杂环化合物时候，发现和设计了功能和用途更加丰 富的杂环化合物。几乎各种类型的杂环结构都存在于药物分子中，用于治疗各种 疾病；生物材料、有机导体和超导材料、信息储存材料和染料等大都含有杂环结 构。因此杂环化合物的设计和合成一直受到有机化学家关注。 对于手性药物，两种对映体在体内表现出不同甚至相反的药物活性2 。2 0 世 纪6 0 年代，震惊世界的“反应停 事件给国际医药界带来了重大的影响。自此 以后凡是涉及到手性的药物都需要分别对两种对映异构体进行药物活性测试。由 于很多药物先导化合物上含有手性杂环，加上不同构型的手性杂环衍生出的产品 在物理和化学性质上存在差异，所以手性合成单一构型的手性杂环化合物非常重 要，受到了有机化学家的关注。 不对称催化能通过少量的手性催化剂实现手性增殖，是目前合成手性化合物 最高效的方法。不对称催化主要包括酶催化、手性金属络合物催化和2 1 世纪刚刚 兴起的手性有机小分子催化。我们的工作主要集中在利用后两种不对称催化的方 法来合成五元和三元手性杂环化合物。 1 2 手性磷酸不对称催化研究进展 不对称有机小分子催化是指用催化量的手性有机分子加速不对称有机化学 反应。尽管有机小分子催化已经出现了将近一个世纪3 ，但是没有引起有机化学 家的关注。直到本世纪初，l i s t 4 报道了脯氨酸催化的丙酮与醛的分子间直接a d o l 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 反应齐i m a c m i l l a n 5 报道了苯丙氨酸衍生的二级胺催化的不对称d i e l s a l d e r 反应以 后，有机小分子催化的不对称反应研究才真正复苏。 此后，有机小分子催化的 反应类型不断涌现、催化剂种类和活化模式不断丰富、反应底物范围不断扩大、 反应结果不断提高，逐渐成为了当代有机化学研究的热点。有机小分子催化主要 集中在烯胺催化6 、亚胺正离子催化7 、硫脲催化8 、磷酸催化9 、相转移催化1 0 和卡 宾催化1 1 等研究方向。下面本文将简要总结手性磷酸催化的不对称反应。 r 、：且：，r 蜷 h hv 、 8 7 13d r o r 2 s c h e m e1 1t h ea s y m m e t r i cm a n n i c h t y p er e a c t i o no f a l d i m i n e sa n dk e t e n es i l y la c e t a i s 2 0 0 4 年，a k i y a m a 课题组首次报道了) b i n o l 衍生的磷酸催化的烯醇硅醚 和亚胺的m a n n i c h 反应( s c h e m e1 1 ) 1 4 4 ，一。实验表明，用没有取代的b i n o l 衍生 3 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 的磷酸作催化剂，只能得到消旋体产物。当3 ，3 取代基为芳香基团时，对映选 择性有明显提高，其中3 ，3 取代基为对硝基苯基时，反应结果最好，最高能获 得9 6 的e e 值。理论计算表明：磷酸上的氢正离子活化亚胺，与磷酸根负离子 形成离子对，同时磷酸根负离子的氧原子同亚胺上的羟基以氢键的形式相互作 用，形成九元环反应中间体。 几乎同时，t e r a d a 课题组也报道了手性磷酸催化的乙酰丙酮和b o c 保护的亚 胺的不对称m a n n i c h 反应( s c h e m e1 2 ) 。在2m 0 1 磷酸1 1 e 作用下，反应顺利 进行，得到了最高9 9 的化学收率和9 8 的对映选择性。 且, b h o c + 从 1 1 e ( 2t 0 0 1 ) c h 2 c 1 2 r t 。1 h ，b o c h n a ，0 y a c i a c 1 9 9 0 一9 8 e e 9 3 - 9 9 y i e l d s c h e m e1 2t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d - c a t a l y z e dd i r e c tm a n n i c hr e a c t i o n 2 0 0 7 年，龚流柱课题组报道了手性磷酸催化的醛、苯胺和环酮的不对称三 组分直接m a n n i c h 反应1 5 。在o 5m o l 的磷酸作用卞，高立体选择性地得到了 以反式为主的m a n n i c h 反应产物( u pt o9 8 ：2d r ，9 8 e e ) ，即使是相对不活泼的底 物苯乙酮，也能取得中等的收率和对映选择性。 r 厂+ 从o t b s e l r = a k l y l 。a r y l h e t e r o a r y l ，p m p o 。t b s a ，+ o a ，l+ 丫丫 1 1 m ( 5m 0 1 ) - - - - - - - i s o l v e n tm i x 山r e 1 1 9 ( 1m 0 1 ) s o l v e n tm i x t u r e 8 0 - 9 2 e e 6 6 - 9 4 y i e l d 彤1 1 4 o a r 人a 八n 八 s c h e m e1 3t h ec h i r a ip h o s p h o r i c a c i d - c a t a l y z e dv i n y l o g o u sm a n n i c hr e a c t i o n 2 0 0 8 年，s c h n e i d e r 小组报道了磷酸催化的v i n y l o g o u sm a n n i c h 反应( s c h e m e 4 黜 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 1 3 ) 1 6 。在5i n 0 1 手性磷酸1 1 m 催化下，烯醇硅醚底物与亚胺反应，高对映选 择性地得到6 - 氨基- a ，3 - 不饱和酯。用原位制备的亚胺，三组分反应也能发生， 而且能够放大到克级，收率和对映选择性保持不变。当用1 1 3 作为底物时，类 似的v i n y l o g o u sm a n n i c h 反应也能顺利发生，高对映选择性地生成高光学纯度的 6 氨基位，1 3 - 不饱和酰胺1 6 b 。 m e o o 山 1 1 5 ，b o e n r 八h r = a r y l 1 16 1 1 i ( 2m 0 1 ) c h 2 c 1 2 3 5 0 c h n 7 b o c 。沪r 1 1 7 8 6 。97 r e e 8 0 - 9 6 y i e l d s c h e m e1 4t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d - c a t a l y z e da z a - f r i e d e l - - c r a f t sa l k y l a t i o no ff u r a n 2 0 0 4 年，t e r a d a 课题组报道了手性磷酸催化的2 甲氧基呋喃和b o c 保护的 芳香亚胺的不对称a z a - f r i e d e l c r a f t ) 赃( s c h e m e1 4 ) 1 7 。该反应底物范围广，对 映选择性大部分在9 0 以上。即使放大到克级，反应的收率和对映选择性都不受 影响。通过简单的反应，产物可以转化为高光学纯度的1 ，4 二羰基化合物和丫 丁内酯衍生物。 ，b o c h 憎 + h r 2 1 1 9 r 3 r 2 = h m e r 。= p h a l k y l | i + a r u n h a c 1 2 1 + a ，歹n 口 1 1 m ( 5m 0 1 ) c h 3 c n ，0 0 c 1 1 m ( 1 0m o l ) t o l u e n e 4 am s r 2 1 1 0 ( 1 0t 0 0 1 ) t o l u e n e 6 0 0 c h 1 2 0 9 0 - 9 4 e e 6 3 - 9 5 y i e l d 1 2 2 h 7 3 - 9 7 e e ，9 4 - 9 9 y i e l d r 2 = t so r b s 1 2 4 h 1 2 3 8 2 - 9 9 e e 7 1 - 9 4 y i e l d s c h e m e1 5t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d c a t a l y z e da z a - f r i e d e l - c r a f t sa i k y l a t i o no fi n d o l e 5 段佻 段恤 阮。 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 手性磷酸催化的吲哚的a z a - f r i e d e l c r a f t 反应研究得相对较多( s c h e m e1 5 ) 。 t e r a d a 课题组报道了b o c 保护的烯胺和吲哚的f r i e d e l c r a f t 反应，b o c 保护的烯 胺在酸性条件下异构化为亚胺，然后和吲哚在手性磷酸催化下发生加成反应1 8 a 。 周其林课题组报道了在磷酸作用下仅芳基烯胺和吲哚的f r i e d e l c r a f t 反应，得到 含有季碳手性中心的吲哚衍生物1 8 b 。游书力课题组报道了磺酰亚胺与吲哚的不 对称f r i e d e l c r a f t 反应，高选择性地生成手性吲哚衍生物1 8 。 l i s t 报道了手性磷酸催化的色胺衍生物和醛的不对称p i c t e t - s p e n g l e r 反应 ( s c h e m e1 6 ) 1 9 8 。在色胺氨基的0 【位置引入两个酯基，提高了反应中原位生成的 亚胺的活性，从而使反应顺利进行。h i e m s t r a 课题组报道了亚胺正离子参与的不 对称p i c t e t s p e n g l e r 反应1 9 b 在色胺氨基上引入硫取代基作为反应物，与醛脱水 形成亚胺正离子，亚胺正离子与手性磷酸根负离子形成正负离子对，然后发生不 对称环化反应。 r ，哪c 0 2 e 2 e t + h o u 、r 2 ：器r 1 h r z = a l k y l ar y l h 1 2 7 p h p h 、s p h 冒 1 1 j ( 5m o i ) +h 八r 2 型 旦曼! - p h s h h 最2 1 2 6 u pt o9 6 e e h 3 0 - 8 7 e e ，7 7 - 9 0 y i e l d s c h e m e1 6t h ec h i m lp h o s p h o r i ca c i d - c a t a l y z e dp i c t e t - s p e n g l e rr e a c t i o n e t 2 0 0 9 年，d i x o n 报道了手性磷酸催化的n 酰亚胺分子内f r i e d e l c r a f t 环化的 串联反应( s c h e m e1 7 ) 2 0 。一步反应就能高对映选择性地制备多环吲哚衍生物。反 应机理如图所示：首先烯醇内酯与色胺反应，生成酰胺1 3 2 ，然后分子内脱去一 分子水形成烯胺1 3 3 。烯胺在酸作用下异构为亚胺正离子，亚胺正离子与磷酸 根负离子形成正负离子对，最后发生分子内f r i e d e l 。c r a f t 环化反应。其中，反应 决速步骤速率k l 远大于恕，所以得到以右旋为产物1 3 l 。 6 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 1 2 9 + 1 3 0 h h 2 1 1 9 ( 1 0m 0 1 ) - - - 卜 t o l u e n e 1 1 0o c r 1 = p h a l k y l r 2 = h ，c 0 2 m e p 0 ( 0 m e ) 2 s 0 2 p h p o s s i b l em e c h a n i s t i cp a t h w a y ( + - 1 3 1m a j o r p a h n e 1 3 1 2 1e x a m p l e s 7 1 9 9 e e ，6 3 - 9 9 y i e l d p a 2 0 c 0 2 m e 1 2 9 + 1 3 0 k 2 h 6 0 2 m e i - ) 1 3 1m i n o r s c h e m e1 7t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d - c a t a l y z e dn - a c y l i m i n i u mc y c l i z a t i o nc a s c a d e s 2 0 0 6 年，a k i y a m a 课题组报道了手性磷酸催化的亚胺与b r a s s 刹二烯的不 对称a z a - d i e l s a l d e r ) 反应( s c h e m e1 8 ) 2 1 。由于b r a s s a r d 二烯1 3 5 遇强酸不稳定， 酸性较弱的磷酸吡啶盐更适合催化该反应。在3m 0 1 的催化剂1 3 8 作用下，该 反应取得了很高的收率和对映选择。1 生( 9 2 9 9 e e ) 。 o 丫+ v o m e 0 丁m s 1 3 5 1 3 8 ( 3m 0 1 ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - m e t o l u e n e ，- 6 0o c o r = a l k y l a r y l h e t e r o a r y l a r 1 3 7 9 2 - 9 9 e e , 6 5 - 9 0 y i e l d 1 3 8a r = 9 - a n t h r y l s c h e m e1 8t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d c a t a l y z e da z a - d i e l s a l d e rr e a c t i o no fb r a s s a r d sd i e n e w i t hi m i n e s a k i y a m a 课题组又报道了一例反电子的a z a - d i e l s a l d e r 反应( s c h e m e1 9 ) 2 孤。 在手性磷酸作用下，烯醇硅醚与芳香亚胺反应得到手性四氢喹啉，非对映选择性 和对映选择性都很高。2 0 0 9 年，z h u 课题组发展了磷酸催化的c b z 保护的烯酰 胺与芳香亚胺的a z a d i e l s a l d e r 反应( p o v a r o v 反应) 2 2 b 。 7 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 1 3 1 3 9 0 r | 吣 1 4 0 8 7 - 9 7 e e ，5 9 - 9 5 y i e l d a r n h 2 夕n h c b z 塑唑 r 1 c h o 1 - 4 1 c h 2 c 1 2 , 0 。c 1 4 2 9 2 一 9 9 e e 5 7 - 9 0 y i e l d s c h e m e1 9t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d - - c a t a l y z e di n v e r s ee l e c t r o n - d e m a n da z a - d i e l s a l d e r r e a c t i o n 龚流柱和r u e p i n g 课题组分别报道了手性磷酸催化的环己烯酮与芳香亚胺 的a z a d i e l s a l d e r 反应( s c h e m e1 1 0 ) 2 3 。环己烯酮在酸性条件下烯醇化为共轭 双烯与磷酸活化的亚胺发生反应，得到以内式为主的产物。 o p m p 、抖 1 。b l y d 尺( 1 ，0 e m p f o 门l g ) o + h ，i 菡篡音 1 4 3 1 4 4 b yg o n g p m p 1 4 5 e n d o + o p m p 1 4 6e x o a u pt o9 0 10 ( e n d o l e x o ) u pt o8 8 e ef o r1 4 5 s c h e m e1 10t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d c a t a l y z e da z a d i e l s - a l d e rr e a c t i o no fc y c l o h e x e n o n e n - p m p e t o z 削足c h 。 + 1 4 7 h 1 4 8 0 2 e t 1 1 j ( 2 0m 0 1 ) - - - - - b e n z e n e 6 0o c ，p m p h n a r i 八c h 3 1 4 9 7 0 8 4 e e 4 6 9 1 y i e l d s c h e m e1 1 1t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d c a t a l y z e dt r a n s f e rh y d r o g e n a t i o no fi m i n e s 2 0 0 5 年，r u e p i n g 课题组报道手性磷酸催化的h a n t z s c h 酯对苯乙酮亚胺 的不对称还原反应，以较好的收率和对映选择性得到了手性仲胺( s c h e m e 1 1 1 ) 2 4 a 。之后l i s t 课题组2 4 6 和m a c m i l l a n 课题组2 如分别也分别报道了类似的反 8 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 应。该方法还被用来还原0 c 酮酸酯亚胺2 4 d ，。和d ，丫一炔基a 酮酸酯亚胺2 4 f 。 r u e p i n g 等发现在手性磷酸催化下，h a n t z s c h 酯能有效地还原喹啉，高收率 的得到高光学纯度的2 芳香基或者脂肪基取代的四氢喹啉2 5 a 该反应条件温和、 操作简单实用、而且催化剂用量低，是一种非常好的合成手性四氢喹啉的方法。 同时作者将该方法进一步应用到苯并恶嗪，苯并噻嗪，苯并恶嗪酮和贫电子的吡 啶等杂环化合物的不对称还原2 5 b 。 手性相转移催化是依靠催化剂中手性阳离子与非手性阴离子形成的手性离 子对控制反应的立体选择性8 。与之相反，l i s t 等发展了一种利用手性阴离子与 非手性的阳离子形成的手性离子对来实现不对称催化反应的立体选择性控制 ( s c h e m e1 1 2 ) 2 6 8 。利用手性磷酸的吗啡啉盐作为催化剂，用h a n t z s c h 酯作还原剂， 实现了a ，b 不饱和醛的不对称转移氢化反应。这个概念的基本原理是吗啡啉二 级胺与q ，3 - 不饱和醛形成的亚胺正离子后，与磷酸根负离子形成紧密离子对， 在反应过程中手性磷酸根负离子控制反应的立体选择性。当r 取代基为芳香基 时，得到非常高的对映选择性，当r 为小位阻的脂肪取代基时，该反应也能取 得9 0 e e 值，结果明显优于苯丙氨酸衍生的二级胺催化的不对称转移氢化反应 2 6 b , c 。之后，他们将该方法应用到了不饱和酮的还原2 6 d 。 r + m e o h 1 5 1 ：m e 1 1 器跚“舱 d i o x a n e ，5 0o c 2 4 h a ， s c h e m e1 1 2a s y m m e t r i cc o u n t e r i o n m e d i a t e do r g a n o c a t a l y t i ct r a n f e rh y d r o g e n a t i o no fa , 1 3 - u n s a t u r a t e da l d e h y d e s 同时，l i s t 课题组还将磷酸催化的亚胺转移氢化成功应用到a 一取代脂肪醛的 动态动力学拆分( s c h e m e1 1 3 ) 2 7 。消旋的醛被高对映选择性地转化成p 取代的手 性胺。仅位取代的消旋脂肪醛和芳香伯胺首先缩合生成消旋的亚胺，它的两种对 映异构体在手性磷酸活化下表现出不同的还原反应速率，反应较快的亚胺异构体 被还原成手性的胺，而反应速率较慢的对映异构体则通过亚胺和烯胺互变，向发 9 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 生还原反应较快的另一对映异构体转化并被还原，最后高对映选择性地得到d - 取代的手性胺。 r 1 一j + r z、c h o t - b u 0 2 a r n h 2 + 1 5 3 r 1 = a l k y l ，a r y l h e t e r o a r y l r 2 = m e ，e t 0 2 ! ：! 竺型竺r n m ， c 6 h 6 ，5 a m s h 1 5 4 p r o s i b l em e c h a n i s mp a t h w a y k 1 9 9 e e s c h e m e1 1 4t h ec h i m lp h o s p h o r i ca c i d - c a t a l y z e db i g i n e l l ia n db i g i n e l l i l i k er e a c t i o n s 1 0 酽 錾 谬 墨 时 拔 r r 。l 。0 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 用下，醛与硫脲反应脱水形成硫脲亚胺，亚胺在磷酸活化下与烯醇化的乙酰乙酸 乙酯发生加成反应，然后再进行分子内缩合，脱去一分子水，得到3 ，4 二氢嘧啶 2 酮化合物。作者发现，通过调节催化剂3 ，3 位取代基，可以改变b i g i n e l l i 产物 的立体构型。他们还报道了手性磷酸催化的b i g i n e l l i l i k e 反应，也取得了非常好 的结果，对映选择性大都在9 0 以上2 跏。 手性l ，4 - 二氢吡啶类化合物是一类重要的钙离子调节剂、辅酶模型化合物和 有机合成的重要中间体。龚流柱课题组发展了手性磷酸催化的不饱和醛、伯胺和 1 ，3 二羰基化合物之间的不对称三组分环化反应，高收率地生成1 ，4 二氢吡啶类 化合物，对映选择性高达9 8 ( s c h e m e1 15 ) 2 。最近作者将该方法延伸到手性磷 酸催化的不饱和醛、伯胺和吖内酯之间的不对称三组分环化反应，高收率地生成 二氢哌啶酮衍生物，对映选择性高达9 6 2 9 b 。 o i lo i i 1 2 d ( 1 0m 0 1 ) l - n t c o r 3 r ，c h 一州h 2 + r 2 r s 翥赢k n 儿r 2 r 1 飞y c h o + a r n h 2 + 1 5 9 1 1 9 ( 1 5 - 2 0m 0 1 ) c h c l 3 ，4 am s ，0o c p h a r1 6 0 u pt o9 6 s c h e m e 1 1 5t h ec h i r a lp h o s p h o d ca c i d - c a t a l y z e dt h r e e c o m p o n e n tc y c l i z a t i o no f c i n n a m a l d e h y d e s t e r a d a 课题组报道了有机小分子催化的a z a - e n e t y p e 反应( s c h e m e1 1 6 ) 3 0 在 o 1m 0 1 l 肝- 性磷酸催化剂作用下，烯胺对苯甲酰亚胺进行不对称加威，然后在 酸陛条件下水解得到手性d - 氨基酮。产物的对映选择性都在9 0 以k ，而且当催 化剂的用量降低到0 0 5m 0 1 时，反应结果也基本上不变。 卧戈c旷众 r 第一章手性磷酸不对称催化和手性咪唑烷的合成研究进展 少+ h ：女e 等等卧 a c t i v a t i o nm o d e i i ，。 t l 1 6 3 9 2 - 9 8 e e s c h e m e1 1 6t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d c a t a l y z e da z a - e n e t y p er e a c t i o n p h 随后t e r a d a 课题组又报道了b o c 保护的亚胺和两分子c b z 保护的烯胺进行两 ；欠a z a - e n e t y p e 反应，然后分子内n 亲核加成关环的串联反应( s c h e m e1 1 7 ) ”。该 反应从简单的原料开始，一步就能得到高光学纯的哌啶衍生物。 n r b h n 一一c b z r ，八h - 办h 1 6 4 1 1 d ( 2m 0 1 ) b o c - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c h 2 c 1 2 ，0o c r f i 惜t a z a e n er e a c t j on b o c 、n h n 7 c b z r ，太八h 1 6 7 ，c b z s e c o n d a z a e n er e a c t i o n - - 卜 1 6 5 + b o c 7 n h r i c b z ，c b z 1 6 6 8 8 12 9 5 5 ( 1 6 5 1 6 6 ) 9 7 9 9 e ef o r1 6 5 k c a t 豳a l y 石t i 。c n - b 0 c 、n h 乏b h zn ，c b z r ，冬厶八h n h i c b z s c h e m e1 1 7t h ec h i r a lp h o s p h o r i ca c i d c a t a l y z e d 胁- e n e t y p er e a c t i o n c y c l i z a t i o nc a s c a d e s t e r a d a 课题组在研究b o c 保护的亚胺1 6 9 和c b z 保护的烯胺1 6 4 的 a z a e n e t y p e g b 联反应的时候发现反应很难停留在第一步。原因可能是中间体活