（有机化学专业论文）有机催化剂催化的不对称oxomichaelmannich串联反应研究.pdf

廖 _ 一 j 1 3 烯胺亚胺活化10 1 4 其它胺催化的串联反应1 3 2b r o n s t e d 酸催化的不对称串联反应1 4 2 1 手性硫脲催化的不对称串联反应14 2 2 手性磷酸催化的不对称串联反应1 5 3 其它催化剂催化的不对称串联反应1 6 第2 章催化剂的设计合成及其在不对称串联反应中的应用1 9 2 1 课题的提出和设计1 9 2 2 双功能催化剂的设计与合成1 9 2 2 1 催化剂l 的合成路线19 2 2 3 催化剂3 的合成路线2 0 2 3 多功能催化剂的设计与合成2 0 2 3 1 催化剂4 的合成路线2 0 2 3 2 催化剂5 的合成路线2 1 2 3 3 催化剂6 的合成路线2 1 2 3 4 催化剂7 的合成路线2 2 2 3 5 催化剂8 的合成路线2 2 2 3 6 催化剂9 的合成路线2 2 2 3 7 催化剂l0 的合成路线。2 2 2 4 不对称o x o m i c h a e l m a n n i c h 串联反应条件的研究2 3 2 4 1 催化剂的筛选2 3 2 4 2 溶剂对反应的影响2 6 2 4 3 催化剂量对反应的影响2 7 2 4 4 温度对反应的影响 2 4 5 不同底物的不对称o x o m i c h a e l m a n n i c h 串联反应 2 5 结论 第3 章实验部分 3 1 仪器与试剂 3 2 催化剂的制备 3 2 1 催化剂1 的制备 3 2 2 催化剂2 的制备 3 2 3 催化剂4 的制备3 3 3 2 4 催化剂5 的制备3 4 3 2 5 催化剂6 的制备3 5 3 2 6 催化剂7 的制备3 6 3 2 7 催化剂8 的制备3 7 3 2 8 催化剂9 的制备3 7 3 2 9 催化剂1 0 的制备3 8 3 3p 硝基烯的制备3 8 3 4 水杨醛的对甲苯磺酰亚胺的制备3 8 3 5o x o m i c h a e l m a n n i c h 串联反应的一般操作方法。3 9 3 6 部分化合物表征。3 9 3 6 1 部分催化剂的表征3 9 3 6 2 部分催化产物的表征4 0 参考文献4 3 附录1 ：部分化合物的图谱4 7 附录2 ：硕士期间完成论文情况6 6 致谢6 7 i r 产 剂用于催化水杨醛衍生的对甲苯磺酰亚胺与p 一硝基苯乙烯的不对称o x o - m i c h a e l m a n n i c h 串联 反应，筛选出催化活性和对映选择性较好的多功能催化剂4 b 。并系统考察了反应溶剂、反应 温度、催化剂量等因素对反应活性和选择性的影响，结果表明：反应以1 ，2 一二氯乙烷作溶剂， 1 0m 0 1 催化剂量，在_ 4 0 下进行可获得8 5 的收率，e e 值能达到8 7 ，d r 值高达9 9 ：1 。 关键词：有机催化，多功能催化剂，不对称o x o m i c h a e l m a n n i c h 串联反应 t j 一 ， o l 7 a b s t r a c t s t u d y o na s y m m e t r i c0 x o - m i c h a e l m a n n i c h d o m i n or e a c t i o nc a t a l y z e d b y o r g a n o c a t a l y s t s m a s t e ro fo r g a n i cc h e m i s t r y ：c h e nj u n s u p e r v i s o r ：p r o f e s s o ry u n - - g u ip e n g a b s t r a c t i nt h i st h e s i s ，as e r i e so fn o v e lm u l t i - f u n c t i o n a lc a t a l y s t sh a v eb e e nd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d ， a n dt h e i rs y n t h e t i cm e t h o d o l o g i e sh a v ea l s ob e e ns t u d i e d t h e s em u l t i - f u n c t i o n a lo r g a n o c a t a l y s t s w e r ef u r t h e ra p p l i e dt oc a t a l y z et h ea s y m m e t r i co x o m i c h a e l m a n n i c hd o m i n or e a c t i o no fs a l i c y l n - t o s y l i m i n ew i t h1 3 - n i t r o s t y r e n e i tw a sf o u n dt h a tt h em u l t i f u n c t i o n a lc a t a l y s t4 bc o u l dg i v eg o o d r e a c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t y t h ei n f l u e n c e so fr e a c t i o ns o l v e n t ，t e m p e r a t u r e ，c a t a l y s tl o a d i n g a n de t co nt h er e a c t i v i t ya n ds e l e c t i v i t yh a v eb e e ns y s t e m a t i c a l l yi n v e s t i g a t e da n dt h er e s u l t sh a v e d e m o n s t r a t e dt h a tg o o dy i e l d ( 8 5 ) ，e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 8 7 e e ) a n dh i g hd i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( 9 9 ：1d r ) w e r ea c h i e v e dw h e nt h er e a c t i o np r o c e e d e di n1 ，2d i c h l o r o e t h a n ea t 4 0 。cw i t h10m 0 1 c a t a l y s t4 b k e y w o r d s ：o r g a n o c a t a l y s i s ，m u l t i f u n c t i o n a lc a t a l y s t ，a s y m m e t r i c o x o m i c h a e l m a n n i c hd o m i n or e a c t i o n i i i k 1 p j ， 1 厶一 h u 忑 l - j - 月i j舌 许多复杂分子的合成经常需要多步完成，涉及繁琐的分离和提纯。从经济和 环保角度看，有必要减少步骤，最大化地避免中间体的分离与提纯，这种策略体现 在串联反应( t a n d e mr e a c t i o n s ，d o m i n oo rc a s e a d er e a c t i o n s ) 中。串联反应是指两步及 以上的反应连续发生，中间产物不需要分离，直接得到最终产物的一连串的反应， 通过一个操作步骤完成一系列化学转变的过程，增加分子的复杂性。串联反应对 于解决有机合成中的结构和效率问题具有强有力的优越性，突出表现在：( 1 ) 串联反 应的中间体不需分离，直接用于原位反应，从而简化了操作步骤。对于敏感的、 不稳定的中间体，这一优点尤为突出；( 2 ) 串联反应减少了溶剂、洗脱剂的用量和 副产物的产生，有利于环保；( 3 ) 串联反应经常可以得到独特的化学结构，大多具 有很高的选择性。总之，串联反应是一个高效率的反应，可将较简单的原料经过 很短的步骤转化成很复杂的分子。通过不对称串联反应来构筑多个化学键是常用 的方法，在复杂结构及天然产物的全合成中，串联反应常常可以起到非常关键的 作用。近二十年来，人们对不对称串联反应的研究越来越多，所取得的成果非常 显著，其应用也在不断扩大。 有机小分子作为一种结构简单而且可以从自然界含量丰富的手性分子衍生而 来，近年来备受关注，在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性能。所以， 近年来小分子催化的不对称反应被广泛研究，小分子催化的不对称串联反应也是 其中的热点领域。 第1 章文献综述 第1 章文献综述 有机合成化学的研究热点之一就是从最简单的化合物合成结构复杂的化合 物，而许多复杂的化合物的合成常常需要多步完成，涉及繁琐的分离和纯化，从 经济和环保的角度看有必要减少步骤。串联反应不仅能提高反应效率，还能大量 减少浪费，高效，高选择性，在一定的程度上满足了人们对有机化学的期望。串 联反应已成功地应用于不对称合成以及杂环化合物的合成中，特别是对于光学活 性的天然产物和复杂分子，串联反应充分显示了较一般方法的优越性。 1 胺催化的串联反应 由胺催化的有机不对称串联反应非常普遍，尤其是仲胺催化剂，因为仲胺既 可以进行烯胺机理催化，也可以进行亚胺机理催化。因而化学家们常常设计含有 仲胺的手性催化剂并用于不对称催化串联反应中，尽管他们针对的底物范围主要 局限于羰基化合物体系。 1 1 亚胺烯胺活化 亚胺烯胺活化模式是目前用于有机不对称催化的串联反应最常见的活化方 式。它们都有一个共性一使用烯醛或者烯酮体系，这些底物首先通过亚胺离子被 活化，即用一个仲胺来引发亲核共轭加成所得到的烯胺再与一个亲电试剂发生第 二个反应，从而得到双取代的产物，通常这个产物具有两个或者多个手性中心。 ， n el l | r - n u n 一 h 较早的例子是由b a r b a s 【l j 和b u i 小组于2 0 0 0 年报道的。他们报道了一个脯氨 酸催化的不对称r o b i n s o n 环化反应合成w i e l a n d m i e s c h e r 酮，他们用甲基乙烯基 酮1 和l ，3 二羰基化合物2 反应得到目标产物3 。得到了4 9 的收率和7 6 的e e 值，这一m i c h a e l a l d o l 缩合过程是由脯氨酸与1 形成亚胺离子引发的，与2 发生 共轭加成之后，通过烯胺活化发生的一个环化反应之后得到产物3 。产率和对映选 择性分别接近于原来的两步合成。 ， o e r q啼芷 z - 工f w， 对反应条件的筛选揭示催化剂7 在催化该反应时，无论在何种溶剂中都得到相 当好的效果。尤其是在质子性溶剂中如乙醇，虽然产率较低但是其立体控制很好。 在反应过程中只有一对非对映异构体产生( 8 3 9 9 的e e 值) ，并且这个反应体系能 接受较广范围的烷基和芳香取代基，从而可以得到多功能的手性环己酮骨架。这 个反应的特别之处是能用苯基砜取代b 酮酸酯5 1 3 j 也能得到相应的环己酮产物，并 且获得了较好的收率( 31 5 9 ) 及较好的选择性( 8 6 9 9 e e 值) 。g r y k o 小组【4 】以同 样的方式使用1 ，3 二酮化合物代替p 酮酸酯5 和甲基乙烯基酮在( s ) 脯氨酸的催 化下合成了双取代的环己酮衍生物。这种方式也得到了3 9 9 3 的产率以及中等到 较好的选择性( 4 3 8 0 的e e 值) 。 2 0 0 5 年l i s t 5 i d , 组报道了有关亚胺烯胺活化模式的串联反应，他们用烯酮8 1 0 进行不对称还原m i c h a e l 环化来制备醛酮化合物1 1 1 3 ，活化的烯醛部分被h a n t z s c h 试剂捕获后再与烯酮发生分子内的m i c h a e l 加成得到环化的酮醛1 1 1 3 ，咪唑啉酮 催化剂1 4 被证实在反应活性，立体选择性方面是个非常有效的催化剂。反应的底 4 9 1 1e q s a m ec o n d i t i o n s 囊丽 2 4 ：1d r 7 2 e e c o p h o 1 01 3 1 2 ：1d r 9 5 e e m a c m i l l a n 小组【6 】2 0 0 5 年报道了一个亚胺烯胺活化模式的分子间的串联反 应，据他们的报道很多的芳香亲电试剂可以与几种烯醛1 6 发生共轭加成。l ，4 共 轭加成被咪唑啉酮催化剂1 8 促进，所得到的烯胺中间体可以与卤素亲电试剂反应 从而参与催化循环中，几乎所有的情况下这个反应均有较高的顺式选择性 ( s y n ：a n t i = 9 ：1 到2 5 ：1 ) 及较好的对映选择性( 9 9 e e ) 。 n u c l + + r 、夕夕c l 1 5c i 1 6 c a t a i y s t t f a18 ( 2 0 m o i ) n u r ：m e ，n - p r ，c 0 2 e t ，c h 2 0 a c ，p h i - p r r 1 7 6 7 9 7 y i e l d 9 9 e e 9 ：1 - 2 5 ：1d r z z 这一串联反应所得的双取代的醛2 2 被原位还原最后在碱性条件下得到嗯唑酮 2 3 相应的产率较高，这一反应经历了四步一锅的反应过程，值得一提的是反应的 温度对反应的立体选择性和反应速率有较大的影响，第一步的s u l f a - m i c h a e l 反应 在室温下反应很快，但是m i c h a e l 加成产物在此条件下很容易消旋，如果反应温度 在1 5 就可以防止消旋，但是反应速率会很慢，这一问题可以通过添加苯甲酸来 解决能获得较高的速率。 6 第1 章文献综述 2 0 0 6 年王小组1 8 1 报道了一个s u l f a m i c h a e l 加成之后发生分子内的a l d o l 反应。 这一过程是由脯氨酸衍生的催化剂2 4 催化的，由0 【，b 不饱和醛2 5 和邻巯基苯甲 醛反应制得硫代香豆素衍生物2 6 ，普遍具有较高的产率( 7 2 9 7 ) 和很好的d r 值 ( 8 5 9 5 ) 。反应于室温和0 c 之间，以甲苯作为溶剂，苯甲酸做添加剂，相应的 o x a m i c h a e l a l d o l 反应由a r v i d s s o n 小组【9 】报道，却只能得到1 5 7 0 的产率和 2 9 9 0 的e e 值。 r 2 5 + g 三 ， h2 4o tmso 1 0t 0 0 1 p h c 0 2 h ，t o l u e n e r t 三 r p h ，4 - m e o c 6 h 4 ，2 - m e o c e h 44 一f c 6 h 4 7 2 9 7 y i e l d 4 一n 0 2 c 6 h 4 ，m e e t ，n 一0 3 h 7 n c 5 h ll 8 5 9 5 e e x ：h 5 一c i ，5 - m e o ，5 一m e ，3 , 4 - ( o h ) 4 ，4 。6 - ( m e o ) z a r ：3 ，5 - ( c f 3 ) 2 0 6 h 3 l i a o 小组【l0 1 使用相同的底物在同一反应中进行烯胺和亚胺活化，作者用巴豆 醛2 8 的 3 + 3 】环加成来制备手性的环己烯甲醛衍生物2 9 ，筛选溶剂和催化剂证明 在1 0 ，以d m f 作为溶剂在5 0m 0 1 的( 研脯氨酸存在下进行的效果最好，然而 非对映选择性比较低，异构体2 9 有6 9 的收率，分别有8 0 和9 5 的e e 值。作 者提出这一m i c h a e l m o r i t a - b a y l i s h i l l m a n 反应。第一步是巴豆醛的一个分子通过 亚胺被活化，另一分子巴豆醛通过烯胺被活化，二烯胺3 0 对3 1 发生一个m i c h a e l 加成反应，随后通过中间体发生m o r i t a - b a y l i s h i l l m a n 反应得到最终产物。 o k 一 黔c 。h 蛰：()()1一一一一一1 c h o c h o 分洲+ 秒洲 6 h 3 o h 3 e e 2 0 0 9 年v i c a r i o 小组【1 1 】报道了一例有机小分子催化剂催化的o x a m i c h a e l a l d o l 7 两南人学硕+ 学伊论文 h e m i a c e t a l i z a t i o n 串联反应，作者用羟基丙酮二聚物与伍，p 不饱醛3 2 作为底 成了多立体中心的双环化合物3 4 ，并取得了7 0 9 6 的收率以及7 ：1 到1 0 ：1 的d r 值和9 0 9 9 的e e 值。脯氨酸衍生物催化剂2 7 表现出了很好的催化活性和立体选 择性。作者认为苯甲酸对反应的影响很大，因为苯甲酸不仅参与了亚胺离子的形 成而且在a l d o l 反应的时候对酮也有活化作用。 h o o l o h r 广hh 鞯 3 2 3 3 o h 晔吕h h 2 76 t m s p h c 0 2 h ( 4 0m 0 1 ) ，c h c l 3 ，r t r ：p h ，n p r ，m e ，e t n - b u n - c 5 h ll n - c 6 h 1 3 ，4 - o m e c 6 h 4 h 。g h 3 4 9 0 9 9 e e 7 ：1 1 0 ：1d r j o r g e n s e n 小组【1 2 1 2 0 0 6 年报道了脯氨酸衍生物2 4 催化的0 【，p 不饱和醛3 7 和 2 巯基一1 一苯乙酮的不对称m i c h a e l a l d o l 串联反应，以较好的收率和高达9 6 的e e 值合成了产物3 5 和3 6 ，当用酸作添加剂时，主要生成化合物3 5 ，当用碱作添加 剂时，生成化合物3 6 。 8 第1 章文献综述 o s h 氅a f p h 卷r 一羚r r ：m e ，e t ，n b u ，i p r ，n h e p t ，c h 2 c h 2 0 t b d m s 3 5 更进一步的亚胺烯胺活化催化的串联反应还包括m a c m i l l a n 和k u n z 1 3 】的环 丙化反应以及j o r g e n s e n 小组【1 4 】的环氧化反应。 1 2 烯胺烯胺活化 烯胺烯胺活化的方法在串联反应中应用比亚胺烯胺的策略少得多，第一个使 用这种活化模式的实例是由b a r b a s 小组【1 5 】报道的，他们报道了乙醛自身的醛醇化 反应合成了多取代的化合物，并得到了9 0 的e e 值。不久该小组又报道了简单醛 在脯氨酸的催化下三聚为c a r b o h y d r a t e s 和p o l y k e t i d e s 16 1 。第一步是两分子丙醛之 间的a l d o l 缩合，第二步反应是两个不同醛之间的交叉a l d o l 缩合得到的半缩醛3 9 。 虽然产率很对映选择性不是很好，但这是第一个报道用有机催化来组装 c a r b o h y d r a t e s 和p o l y k e t i d e s 的方法【1 7 1 。 r ：e t ，i - p r ，i - b u 、r “ c h 3 o h 3 9 1 1 _ 4 3 e e b a r b a s 小组8 j 稍后又报道了一个脯氨酸催化的串联反应，使用丙酮和不同的 醛4 0 ，以及偶氮化合物4 1 来合成官能化的h y d r a z i n o4 2 。第一步是醛4 0 的一个a 胺化反应，接下来与丙酮发生a l d o l 反应，虽然这两个单独的步骤均有报道【1 9 】，但 是将他们用到一个串联反应中来还是一个新颖的实例。筛选溶剂显示溶剂对产率 机会没有影响，对非对映选择性有很小的影响。大部分的醛都可以得到较高的产 率，但是a n i s y n 选择性只有中等，a n t i 异构体可以得到单一的对映异构体p 9 9 e e ) ，遗憾的是s y n 异构体选择性只有中等到稍好( 1 3 9 1 e e ) 。 9 r 并取得了7 6 的收率和9 2 的e e 值。这个反应也被认为是通过d i e l s - a l d e r 来实 现的。 仙c h 2 篙器 有机催化剂催化的c 【一胺羟基化反应和m i c h e a l 加成反应是亚硝基d i e l s - a l d e r 反应的一个补充。y a m a m o t o 小组f 2 2 1 用环己烯酮4 7 ，亚硝基苯或其衍生物4 8 实现 了下面的串联反应。 1 0 p b q 艏 第1 章文献综述 。 h h n - n 5 0 ( 2 0m 0 1 ) c h 3 c n4 0 14 - 6 4 y i e l d r 1 - h ，m e ，p h ，一( o c h 2 c h 2 0 ) - r 2 = h ，3 , 5 ( c h 3 ) 2 d r 9 9 ：1 e e 9 8 该反应使用了基于脯氨酸的四氮唑催化剂5 0 ，因为在酮的a 氨基羟基化中， 它表现出来的活性要高于脯氨酸。产物4 9 获得了非常好的对映选择性，e e 值大于 9 8 ，收率也很好。虽然使用环庚酮收率会急剧下降，但是通过使用脯氨酸作为催 化剂可以得到改善。作者认为最初的一个a 氨基羟基化过程是遵循了一个分子内 的a z a - m i c h a e l 反应。 c 6 r d o v a 小组【2 3 】也做了相似的研究。他们使用环状烯酮5 l 和由甲醛和对甲氧 基苯胺5 2 形成的亚胺发生一个a z a - d i e l s - a l d e r 反应。溶剂的筛选表面，这个反应 在d m s o 做溶剂，室温到5 0 条件下可以顺利的发生，并且得到了较好的收率 ( 1 0 9 0 ) ，很好的对映选择性( 9 4 9 9 e e ) 。研究发现，不论是从收率还是选择 性上来看，脯氨酸或基于脯氨酸的四氮唑衍生物5 0 ，对这个反应都是很合适的催 化剂。对一系列的环状烯酮的研究表明，环己烯酮和环庚烯酮对于这个反应是最 好的底物。然而，环戊烯酮却不合适，3 取代的环己烯酮效果也不好，因为当反应 经过m a n n i c h 反应后就停止了，不会继续发生关环反应。 o + h 儿h 5 1 r 1 , r 2 = ( - c h 2 c h 2 ) 坠型坐垡型l 融。执2 d m s o ，r t5 0 ，1 0 - 9 0 y i e l d p im p ( - c h 2 c ( c h 3 ) 2 ) ( - c h 2 - ) e n d e r s 小组在n a t u r e 报道了一个复杂的三组分的串联反应用于合成多取代 的环己烯醛衍生物5 7 ，这个多组分的串联反应是通过m i c h a e l m i c h a e l a l d o l 来实 现的，高选择性的构建了三个碳碳键。三个底物饱和的醛5 4 ，b 硝基烯5 5 以及a ， p 不饱和的醛5 6 简单易得。这个三组分串联反应的产物有四个手性中心，但作者 得到了较高的对映选择性( 9 9 e e ) 和较好的非对映选择性( d r = 2 ：1 - 9 9 ：1 ) 。而 9 船 筝掣 i 、 ，= o 儿 解 广触 两南人学硕十学何论文 且这个反应的底物范围很广，不管是脂肪族，芳香族，还是杂环的底物都能得到 相应的产物。脯氨酸衍生物催化剂2 7 首先通过烯胺活化醛5 4 对硝基烯5 5 进行第 一个m i c h a e l 加成，然后催化剂2 7 再通过亚胺形式活化0 【，p 一不饱和的醛5 6 ，发生 一个共轭加成后得到中间体5 8 ，最后发生一个分子内的a l d o l 反应关环得到了产 物5 7 。 r 攀_ 带0 羹p h r 1 ：m e ，e t ，c h 2 0 t b s ，b n ，i - p r r 2 = p h ，2 - c i c 6 h 4 4 - m e o c 6 h 4 ，3 - p i p e r o n y l ，2 - m e - f u r y l r 3 ：h 。p h m e ，n - b u 5 7 + h 2 0 o n 0 2 5 7 3 2 - 7 0 y i e l d 2 ：1 9 9 ：1 d r 9 9 e e n 0 2 +2 7 c h e n 小组 2 5 1 2 0 1 1 年报道了脯氨酸衍生物催化剂2 7 催化的不对称 n i t r o m i c h a e l a l d o l 串联反应。作者用环己酮与一系列硝基烯m i c h a e l 加成产物5 9 ， a ，p 不饱和醛6 0 作为原料合成了具有六个手性中心的双环化合物6 1 。并且得到了 7 0 到8 3 的收率，以及高达9 9 ：1 的d r 值和大于9 9 的e e 值。 1 2 - 第1 章文献综述 oa r n 0 2 o 迤，r c a t2 7 ( 2 0m 0 1 ) , a c o h ( 2 0m 0 1 ) h + o 氏一 一h 6 0d i p e a ( 2 5m 0 1 ) 。t o l u e n e ，r t a r ：p h ，4 - b r c 6 h 4 ，4 - c h 3 c 6 h 4 ，2 - n 0 2 c 6 h 4 ，2 - c f 3 c 6 h 4 r ：p h ，4 一n 0 2 0 6 h 4 ，4 一m e o c 6 h 4 ，m e 1 4 其它胺催化的串联反应 or 6 1 b e t a n c o r t 小组【2 q 在2 0 0 1 年报道了催化剂6 2 催化的不对k n o e v e n a g e l m i c h a e l 串联反应，经过条件的筛选作者发现在d m s o 作为溶剂能到中等的收率( 5 2 ) 和中等的对映选择性( 4 9 e e 值) 。 o 邺八o 吼鼢d h 3 c 八c h 3 ( 、拦忖 oo e t o 且、八o e t ( 2 0m o l ) e t a 2 c t a c 。2 e a p h d m s o ，5 2 y i e l d 4 9 e e b a r b a s 小组【2 7 】在2 0 0 3 年报道了三组分的不对称k n o e v e n a g e l d i e l s - a l d e r 反应 合成了螺环化合物6 3 ，在这个反应中醛6 4 先与m e l d r u m l sa c i d 反应，然后催化剂 6 5 通过烯胺活化酮“形成双烯体与上一步的产物发生一个d i e l s - a l d e r 反应，获 得了较高的产率( 8 0 - 9 5 ) 以及很好的选择性( 8 4 - 9 9 e e ) 。 邺墨一 h 。3 c 丫 c h 3 m e 卟t 似9 5 y i e | d b a r b a s 小组凶又扩展了上面的反应，实现了四组分w i t t i g k n o e v e n a g e l d i e l s a l d e r 串联反应，不同的是该体系用磷化物6 7 与醛在原位生成了烯酮，在同样 的条件下获得了5 5 8 5 的收率和4 2 7 0 的e e 值。 a r 。：p h ，4 - n 0 2 c 6 h 4 4 一c n c 6 h 4 a r z ：p h ，4 一n 0 2 c 6 h 4 ，4 一c n c 6 h 4 2 0 0 8 年z h o n g 小组【2 9 】报道了一篇三羰基化合物6 9 与一系列硝基烯7 0 的不对 称m i c h a e l h e n r y 串联反应，合成了多取代的并且含有两个季碳手性中心的环己酮 衍生物7 l 。伯胺催化剂7 2 能很好的催化该反应，通过催化条件的筛选，最终该反 应以乙醚作为溶剂，室温条件下在较短的时间( 1 6 2 4 h ) 得到很好的效果，获得高 达9 4 产率，9 9 ：1 的d r 值和高达9 9 e e 值。并且该反应底物的范围很广。 e t - 、oo m e o + r 式2 篙警l 7 0 o o r = p h ，4 m e o c 6 h 4 。4 m e c 6 h 4 3 m e c 6 h 4 ，2 b r c 6 h 4 ，4 b r c 6 h 4 7 1 4 - c l c 6 h 4 ，2 - c i c 6 h 4 ，2 - n 0 2 c 6 h 4 ，4 - c f 3 c 6 h 4 2b r e n s t e d 酸催化的不对称串联反应 目前手性b r o n s t e x l 酸催化剂在不对称催化方面研究得比较多 3 0 1 ，它主要是通 过与底物部分质子化或者直接通过氢键来活化底物，催化剂与底物的作用一般是 共价键，有些也是通过离子对来作用的。这类催化剂主要包括手性硫脲催化剂和 手性磷酸催化剂。 2 1 手性硫脲催化的不对称串联反应 手性硫脲化合物氮上的两个氢具有酸性，可以和底物有效地形成双氢键，降 低底物不饱和双键的电子云密度，使其更容易接受亲核试剂的进攻，从而催化c c 1 4 第1 苹文献综述 和c 杂原子的成键反应1 3 l 】。 t a k e m o t o 小组【3 2 】报道了手性硫脲催化的不对称m i c h a e l m i c h a e l 串联反应，该 反应先由不饱和酮酸酯7 3 与硝基烯发生一个m i c h a e l 加成反应，随后再发生一个 分子内的m i c h a e l 加成，形成了含有三个手性中心的环己酮衍生物7 4 。该反应能 得到较高的产率( 6 2 8 7 ) 。很好的非对映选择性( d r = 8 2 ：1 8 一 9 9 ：1 ) 以及很高的 对映选择性( 8 4 9 2 e e ) ，该反应中以双功能硫脲7 5 做催化剂，同时四甲基胍或 者k o h 在第二个m i c h a e l 反应中不可缺少的。 o ho oo r 。e t r ：m e ，i - p r , 。( z ) i - p r p h ，o m e , n 0 2 d p c f 3 c c a t7 5 ( 10m 0 1 ) t m go rk o h 赢磊i 瓦而丽i r o e t n 0 2 7 4 8 2 ：1 8 9 9 ：1d r 8 4 9 2 e e c f 3 2 0 1 1 年x u 4 、组【3 3 】报道了催化剂7 6 催化的m i c h a e z a - h e i 珂串联反应，作者用 底物7 7 和硝基甲烷为原料合成了多取代的四氢喹啉衍生物7 8 ，并且获得了3 3 到 9 5 的收率，4 ：l 至u 1 1 ：1 的d r 值以及9 4 9 9 的e e 值。 o r o + c h 3 n 0 2 掣兰堕型生r t o i u l e n er t r 1 ：p h 3 - c h 3 c 6 h 4 ，3 - c i c 6 h 4 ，4 - b r c 6 h 4 ，2 - cl c 6 h 4 ，c o o e t a r ：p h ，4 - c h 3 c 6 h 3 , 4 - c i c 6 h 4 , 4 - b r c 6 h 4 ，3 - b r c 6 h 4 r ：h ，5 - c l 2 2 手性磷酸催化的不对称串联反应 m e o 7 8h 7 6 手性磷酸催化剂在有机催化领域有着广泛的应用【3 4 1 ，主要是因为它有以下几 个独特的性质：( 1 ) 酸性较强能以离子对的形式活化底物：( 2 ) 磷氧双键上的氧 可以作为路易斯碱能活化亲核试剂：( 3 ) 联二萘酚骨架的3 ，3 位可以引入不同的取 代基来调节催化剂的立体结构以控制反应的选择性。 c s 足 两南人学硕十学傅论文 g o n g 小组【3 l 在2 0 0 8 年报道了手性磷酸催化剂催化的三组分环化反应，作者 以a ，1 3 - 不饱和醛7 9 ，芳香胺舳和1 ，3 二羰基化合物8 1 为原料合成了手性的二氢 吡啶类化合物。并且得到了不错的收率( 3 1 9 3 ) 和较高的e e 值( 6 6 9 3 ) 。在该 反应中，0 【，b 不饱和醛7 9 与芳香胺8 0 先形成a ，1 3 - 不饱和的亚胺，在手性磷酸催 化剂8 2 的活化下，l ，3 二羰基化合物异构化形成的烯醇对a ，1 3 - 不饱和亚胺进行一 个1 ，4 亲核加成转化为烯胺，接着在发生一个分子内的缩合反应，最后在酸的作用 下脱去一分子的水得到手性的二氢吡啶类化合物8 3 。 r 1 n h 2 8 0 o + r 2 姒h 7 9 o h 州o o。一cat 8 2 ( 1 0m 0 1 啦 a r = p h e n a n t h r y 。吡。伊r 2 m 一1 r 2 姒h + r i n h 2 r 2 r 1 c 0 2 r 4 r 3 r 2 2 r 4 3 其它催化剂催化的不对称串联反应 oo r 3 久八o r 4 慢啪1 l r 4 0 ￥附i ir 2 念拿母川。8 1 ，h b r 1 2 0 0 9 年r o v i s 小组【3 6 】报道了一例脯氨醇硅醚催化剂2 4 与卡宾催化剂8 4 混合 催化合成环戊酮衍生物的反应。该反应对底物有很好的普适性，不论q ，p 一不饱和 醛还是1 ，3 二羰基化合物均可以给出很好的对映选择性，首先a ，p 一不饱和醛与脯 1 6 吖 第1 章文献综述 氨醇硅醚生成亚胺正离子，随后和1 ，3 二羰基化合物发生m i c h a e l 加成反应，催化 剂水解后生成的中间体在卡宾催化下发生分子内的安息香缩合得到产物8 5 。 r ，0 八0 + 。 r ，+ 尸刊 。、x ，( 4 n “ c a t 2 4 ( 2 0t 0 0 1 ) ，c a t 8 4 ( 10m 0 1 ) n a o a c ( 1 0m 0 1 ) ，c h c l 3 ，1 4h a r = 3 5 一( c f 3 ) 2 0 6 h 3 8 0 9 7 e e 2 0 11 年s m i t h 4 、组【3 7 1 报道了异硫脲催化剂催化脂肪酸与0 【，p 不饱和酮酸酯的不 对称m i c h a e l l a c t o n i z a t i o n 串联反应，该反应对底物有很好的普适性，不论是分子 内的还是分子间的串联反应都能进行。异硫脲催化剂8 9 能更好的催化分子间的不 对称m i c h a e l l a c t o n i z a t i o n 串联反应。得到了较高的收率( 7 2 8 l ) 和很好的e e 值 ( 8 3 - 9 9 、。 oi|0i| c a t8 9 ( 10m 0 1 ) ，( c h 3 ) 3 c o c i ( 1 5e q ) a r , ，儿、n 八。h+r1姒c0868 7 z r 2 下丽万丽而夏万一r ，上以c o r ： 。 o u 2 一 a r ：p h ，4 - b r c 6 h 4 ，4 - o m e c 6 h 4 ，4 - n 0 2 0 6 h 4 ，3 - b r c 6 h 4 ，2 - t h i o p h e n y l r 1 ：p h ，3 - m e c 6 h 4 。4 - o m e c e h 4 1 - n a p h t h y 2 - t h i o p h e n y l ，4 一m e c 6 h 4 r 2 ：m e ，i p r e t 。 i ：= t r ! i i y p h 。p g 晡吁 n n + n i 厂l 第2 章催化剂的设计合成及其在不对称串联反帝中的声f j 第2 章催化剂的设计合成及其在不对称串联反应中的应用 2 1 课题的提出和设计 通过串联反应形成较为复杂的分子无论在学术上还是在实际的工业和制药工 业上都有重要的应用，高对应选择性催化多个化学键的形成是不对称催化领域的 重要组成部分，而串联反应则是构建多个手性中心的最直接最有效的反应之一。 它不仅能减少操作步骤，降低化学原料及溶剂的使用量，而且串联反应的合成效 率一般比分步反应要高。在某些情况下，它还有利于提高反应的立体选择性。利 用串联反应有时也能够高效的合成一些具有特殊结构的化学物质。不对称催化体 系常常对反应条件非常敏感，催化剂结构微小的变化都可能产生意想不到的效果。 因此，研究催化剂结构和催化性能的关系，为设计和寻找合理的具有高对映选择 性的有机催化剂提供依据，对手性化合物的构建和天然产物的合成具有重要意义。 本选题旨在总结已报道的有机小分子催化剂的结构特点，设计合成了一类新 颖的多功能催化剂，并将其用于催化不对称o x o m i c h a e l m a n n i c h 串联反应，探索 研究催化剂结构和催化性能的关系，为进一步的研究积累一些试验数据和相关资 料。 2 2 双功能催化剂的设计与合成 2 2 1 催化剂1 的合成路线 ( 1 ) p h 3 p ，d i a d ，( p h o ) 2 p n 3 ，t h f ，0 - r t ( 2 ) 5 0 。c ，p h 3 p ( 3 ) r t ，h 2 0 1 9 2 2 2 催化剂2 的合成路线 n h 2 + n h 2 n 2 h 4 h 2 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - e t o hr e f l u x o p - t s o h - - - - - - - - - - - - - - - - x y l e n e n h 2 n i 2 2 3 催化剂3 的合成路线 p h 、n h 2 + p h 人n h 2 n 2 h 4 h 2 0 o e t o hr e f l u x f f 3 c n c s t h f p - t s o hp h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - x y l e n e = p h p h 小n h 2 p h 人n n c s f s c - - - - - - i - - - _ - - _ - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ 。 t h f 2 3 多功能催化剂的设计与合成 2 3 1 催化剂4 的合成路线 n h 2 鱼璺鱼1 2 n n a h c 0 3 ，d c m i n c s n i c h 2 0 h c o o h l 2 c h 2 0 h c o o