（有机化学专业论文）樱花素类似物的分子设计、合成及构效关系研究Ⅰ.pdf

一篓坐生苎! ! 型! 竺! 竺竺：堡些些竺翌! ! 竺! ! ! ! 摘要 本文综述了樱花素类似物的合成及构效关系的研究进展，设计 合成了1 7 种樱花素类似物渤合成的目标化合物按结构分为两个系 列： 1 d r 。巾 盼hc l ，c i i j ；x = o ，s 卜7 通过i i n m r ，m s 对所有化合物的结构进行了表征，并对目标 化合物及中间体的合成进行了详尽的探讨和研究。另外，本文在对i 系列化合物的生物活性测试基础上，采用分子力学、量子化学计算和 静电势计算等方法，对所合成的樱花素类似物的电子结构特征及其结 构与活性关系进行了初步的探讨。 关键词：分子设涉樱j 2 耋拳似物，合，生物善芦 构i 黪 l 、 、， 1 系，量子药理学 0 蕊 ，t j 国歌j 、稼嘶 ；妇k 鬣“杂 一一竺生! 苎竺丝! ! ：竺! ! ：堡些些丝堂篓墨竺翌! ! a b s t r a c t 1 l i e s y n t h e s i s m i d s t r u c t u r e a c t i v i t y 1 e l a t i o n s l l i p o l s a k m a n e t i n a n a l o g u e s a l e r e v i e w e d s e v e n t e e n c o m p o u n d s w e l e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d ，w h i c h c a l lb ed i v i d e di n t ot w os e r i e s a c c o r d i n gt o t h e i l s t m c t t aef e a t u r e s ，j u s ta sl b l l o w i n g 1 h u r = c i ，f ，o c l l 3 ，c h 3 ，n 0 2 ，o c l l 2 1 1 1 ，o c t l 2 p 1 1 - c i 。巾 r = h ，c l ，c l l l ；x = o ，s a l lt i t l e c o m p o u n d s w e t ei d c n t i f i c d b y 。i i n m ra n dm s s p e c t r o s c o p y 1 b es y n t h e t i cr o u t i n e so f t h et a r g e tm o l e c u l e sa n de s s e n t i a l i n t e r m e d i a t e sw e t es t u d i e d e x t e n s i v e l y ，a n d a p o s s i b l ec y c l i z a t i o n m e c h a n i s mo fc h a l c o n et of l a v a u o n ew a ss u g g e s t e d t h eb i o a s s a yr e s u l t s i n d i c a t e dt h a tt h et i t l ec o m p o u n d sd i s p l a y e df u n g i c i d a la c t i v i t yt os o m e e x t e n ta g a i n s ts e v e r a ld i f f e r e n tp h y t o p a t h o g e n i cf u n g i i na d d i t i o n ，e l e c t r o n i cs t r u c t u r ef e a t u r e sa n dt h es t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p so f t h et i t l ec o l n p o u n d sw e l ep r e l i m i n a l i l ys t u d i e db yu s i n g m o l e c u l a r m e c h a n i c s ，q u a n t u mc h e m i s t r y a n de l e c t r o s t a t i c p o t e n t i a l c a l c u l a t i o nm e t h o d s k e y w o r d s ：m o l e c u l m d e s i g n ，s a k u t a n c t i na n a l o g u e s ，s y n t h e s i s ， b i o l o g i c a la c t i v i ty s t t u c t n r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p s ，q u a n t u mp h a r m a c o l o g y i 撼m 。$ n 。数i 女 一竺生! ! 些型! 竺! 竺翌：2 1 1 坐竺翌! 量竺! ! ! 第一章绪论 第一节樱花素类似物的研究进展 植物抗毒素是植物体受到外界病原微生物的侵扰后所产生并积 累的一类具有抗菌活| 生的小分子物质。尽管植物抗毒素在植物体内的 含量往往很低，但它们却表现出独特的抗菌活性，构成了植物防御体 系的重要组成部分，长期以来引起了化学及生物学研究人员的浓厚兴 趣，特别是近十多年来探讨以植物抗毒素为先导进行新( 农) 药创制已 日益受到人们的关注，并逐步成为一个颇具特色的研究方向。 目前已分离鉴定的植物抗毒素大致可分为以下几种：黄( 烷) 酮 类、类黄酮类、倍半萜类、吲哚类、双苯类、香豆素类、萜类、环二 酮类、内酯类、醌类、苯乙酮类，苯并呋喃类以及生物碱类等。 从水稻感染组织中分离鉴定植物抗毒素是近几年来颇为引人注 目的热点1 1 “目前，已分离鉴定的水稻抗毒素已有十几种，主要包 括萜类及黄烷酮类等。例如，日本学者0 k o d a m a 等1 13 j 从稻瘟病感 染水稻组织中先后分离鉴定了七种植物抗毒素，它们是o i - y z a l e x i n a f ( 1 6 ) 以及樱花素( s a k u r a n e t i n ) 7 ，在这些植物抗毒素中以樱花素的 含量最高，对稻瘟病的抑制活性也以樱花素最高，它对稻瘟病菌孢子 萌芽的抑制浓度中量( i c 5 0 ) 为1 5 p p m ，o r y z a l e x i ne 和f 分别为6 2 5 p p m 和1 0 3 p p m 。此外，k o d a m a 等还测定了樱花素的前体柑橘素 ( n a r i n g e n i n ) 8 对稻瘟病菌胚胎芽管( g e i - mt u b e ) _ f f - 长抑制活性l ”，其 e d 5 0 为2 5 p p m ，而樱花素的e d 5 0 为5 p p m ，这表明樱花素的杀菌海挂 比柑橘素要高得多，造戍这种差别的原因可能是柑橘素7 一位甲基化而 转化为樱花素后提高了分子疏水性的缘故。 k o g a 等1 2 l 从致病真( m a g n a p o t f 加g l i s e n ) 感染的水稻叶子中分 离出了5 种植物抗毒素，它们依次为p h y t o c a s s a n e a e ，这些植物抗 “捌隧4 溉。i 逡k 。，l 娃融、。戳l 靛纛。， 型燮竺! ! 丝! 竺! 些鲨：坌竺墨丝堂茎墨竺! ! ! l ( r “， i 【o r y z a l e x i na3f ( ) 1 y z u l c ：x i ”【) 。辩。，一。扩( 1 1 2 1 ) 1 1 ”妒”妒 7 ( s a k u r a t l e t i n 8 ( n a r i n b e u h l ) ( p h y t o c a s s a n ea )( p | l y l o c a s s a l l ef 1 j( p h y t o c a s s a n ec j ( p h y t o c a s s a t _ l ei ) )【p h y t o c a s s a n el f i g i 1 1s t t l u c t u r eo r r i c ep h y t o a l e x i n * n ，一 g 盛。i 女一 竺生! 苎些! 笙竺! 些! ! _ = ! 竺竺丝堂耋墅竺! ! ! ! 毒素对致病真菌也有很高的杀菌活性，它们对真菌m g r j s e a 孢子萌 芽的抑制活性依次为e d 5 ( 1 ：2 0 、4 ，7 、2 5 ，6 g m i 。从中可以看出 p h y t o c a s s a n eb 、c 、e 的活| 生较之p h y t o c a s s a n ea 、d 要高4 - 5 倍 k o g a 等人通过比较三种高；舌性分子与两种低活性分子的结构后认 为，高活性分子都存在一个c i 位羟基，该羟基与分子t pc ，位羰基形 成了分子内氢键，这一分子内氢键是分子表现高活性的主要原因。当 然，p h y t o c a s s a n ea 、d 同样表现出杀菌活性，这现明分子t ，其它基 团如2p 一羟基、3d 一羟基等对活性也产生贡献。 随着樱花素的高活性被发现，人们相继从其他许多植物中也分 离出了该物质，如：白沙蒿( a i i e m i s ，a 跏h 日。o c e p h a l a k o h ) 、类 柏拟婆婆纳( h e b ec u p r e s s o i d e s ) ”、槐属植物( s o l ，h o , a ) t 、桂樱 ( l a m v c e r a s t , , s ) 1 78 1 等等。而与樱花素结构类似的许多化合物也引起了 人们的关注。人们对樱花素类似物的合成、生物活性、及构效关系进 行了大量的研究，这类化合物以其高效广谱的生物活性p 在( 农) 药物研究中展现出巨大的潜力和前景 樱花索属于黄烷酮类植物抗毒素，黄烷酮类化合物生理活性多 种多样，结构与活性关系密切l “在a 环和b 环上被不同基团取代或 相同取代基取代在不同的位置均会引起该类化合物的生理活 生发生 较大的差异i “，天然产物中的取代基多为羟基、甲氧基、异戊烯基、 苄氧基、糖苷配基以及香叶基( g e i _ a n y l ) ，薰衣草基( l a v a n d u l y l ) 等。下 面就一些不同的黄烷酮类化合物生理活性和部分构效关系举几个例 子，这些化合物均具有与樱花素相同的母体。 异戊烯基黄烷酮类化合物具有抗菌活性i ”i ，用于治疗痢疾和发 烧的药用植物胡枝子中即含有一种异戊烯基黄烷酮一胡杖子黄烷酮 一 ( 9 ) 1 ”i 。从西班牙甘草( g o q ，t h i z ag l a b ，“v a l j 伊，c ) 中分离得到的 洲直n ”。 ， 越*m # i t ，硅# 。 !丝些竺型!竺!些芏：型!竺塑翌耋墨竺堑! g l a b r o l ( 1 0 ) 、 g l a b r 0 1 3 一o h ( 1 1 ) 对金黄色葡萄球菌和耻垢分枝杆菌有 效。香叶基黄烷酮类化合物是近几年来分离出来的令人感兴趣的天 然产物据报导具有降压、抗菌、抗癌活性，其结构特点是a 环上 有香叶基”( g e 1 yj ) 取代( g e r ：c l o l h 7 ，七办芦r ) 从桑寄 生祷、桃鸯生瘸 氩桷糨寄生【y i x c l _ m ( k o m ! l j n c l k a i 提取的 高圣草素7 o ，d d 一葡萄糖甙( 1 2 ) 能增加冠脉流量，改善冠脉循环， 对，心f l l t , 局部缺血引起的g 律失常有防冶作用，并且具有抑制血小板聚 集和抗血栓形成的功能，初步药理结果表明：在相同剂量下，几种氨 基酸和二肽衍生物对a d p 诱导的兔血小板聚集的抑制作用均比甙元 显著增强，其中赖氨酸和甘氨酰丙氨酸的衍生物在剂量为0 4 i - t m o l m l 时抑制率可迭1 0 0 ，而甙元在此剂量无效i 。何晓树等 合成了7 对7 o l i 黄烷酮和7 - 0 1 i 黄酮，并与相应的5 、7 - 二羟基黄烷 酮进行生理活性比较，得出双健是抑制心肌收缩力的有效基团，5 位 o h 是有效的增加冠脉流量的基团。最近，日本的o k o d a l l l a 等1 3 i z k 水稻稻瘟病f p w ，c f ，l a ，玎o ，y z a e ) 病株叶子t p 分离得到樱花素 ( 7 ) ( s a k u r a l l e t i l l ) ，对稻瘟病菌孢子萌芽的i c 为i5 p p n l ，y a i d a 等1 2 发现樱花素抑制稻瘟菌的高活性与其c 一7 位上的甲氧基关系密切， v i d v aj o s l l i 等i2 2 l 发现黄烷酮类化合物杀菌活性也与其4 位上的c ：o 有关。橙皮素( 1 e s p e r e t i n ) 【1 3 ) 对老鼠a d i p o c y t e s 的肾上腺素和茶碱引 起的脂解有明显的抑制作用并且在1 2 5u m 和2 5 0 m 浓度能增强 低浓度r 1 7 u u r n i ) 胰岛素对肾上腺素引发的脂解的抑制效果川。m i n ， 1 3 y u n gs l “n 等1 2 4 i 发现具有抗癌活性的黄烷酮5 - o f j 7 、8 一甲氧基黄烷 酮的类似物中，b 环上c 一2 和c 5 7 位的含氧基团处于对位，对于 细胞毒活性是必须的。后来又发现抗癌活性与4 位的c = o 和5 位的 o h 所形成的分子内氢键有关i ”i 。从水飞蓟( s f ，加川j 7 ( i t t t 7 t t l l t ) 种子中 “盎盘如。；鲞酝州幽溢巅 。娅盏翥撼。： 竺生苎、垄竺! 竺! 竺! ：竺! ：2 些竺竺翌查墨竺! 童1 2 得到的水飞蓟素( s i t y o v i ，2 ) ( 1 4 ) 经动物试验及缶床实践均证明有很强的 保肝作用芦丁及其衍生物羟乙基芦丁( 坳小o 砂p t l l v l ，i f t h t ) ( 1 5 、1 6 ) ， 二氢槲皮素，缸洳m ，1 ( 1 7 ) 等对角叉莱胶，5 - h j 及p g e 诱发的大鼠足 爪水肿，甲醛引起的关节炎及棉球肉芽肿等均有明显抑制作用。 k i m h e e k e e 等1 2 7 l 认为b 环上羟基的取代是黄烷i ! j i 司类化合物消炎；舌性 所必须。爵荔枝科紫玉盘属植物( u v i “f h a m a e ) 中的d i c h a n l a n e t i l l ( 1 8 l 经发现有广谱抗菌活性i ”i 。t o s l l l l i l l i t s uj a v a s l l i 等发现柑桔素 ( n a r i n g e n i l l ) ( 8 ) 能有效拍制黄嘌呤氧化酶( x a n t l l j l l eo x i n a s e ) ，医药上 - 1 - f l 于痛风、肾结石、。肌局部缺血甘草中的l i q u i r i t i g e a i n ( 1 9 ) 。- j - 用于治疗高血压i 。 t m n 叭s rn i k a i d o 等f 6 j 发现众多黄烷酮类化合物对c a m p 磷酰二 酯酶有扪佛4 作用，并发现p r e n y l 、g e t a n y l 、l a v a n d u l y l 基的引入对 黄烷酮类化合物的活性影响较大，而对黄酮类化合物影响较小。近来， h u c l l a l l 2q i 等川还发现黄烷酮( r j ；t v f l l l o l l e ) ( 2 0 ) 具有抑制 i i v 的活性 ( i c5 0 ：4 5u m ) 。 ( 10 ) r = i | ( 1 1 ) 1 = 0 1 f 、- 。o t 拣t “p l r 嘛 g 脚 卜 一竺生鉴苎! 竺翌竺二型! ：型! 竺丝翌! 量竺! ! ! ! 。啄咏毋f 5 ) r i r 】r 水广i 【 6 ，r 1r2 r3 r 4 ，c l 2 c l 2 0 1 1 ”叩”向 f i gl 1 2s t f + t i c t i r e 2o fs a k t t r a n e t i na n a l o g t t e s 。 州“欷遵粕毫。， ! 生! 苎坐! ! 笙竺! 竺! ：塑! 竺丝堡耋至! 垡! ! ! 第二节黄烷酮类衍生物的合成方法概述 目前已知，黄烷酮类化合物大多从植物中分离而来，但由于其 结构的修饰变化潜力较大，人们对这类化舍物的合成方法做了许多研 究，其中文献报导最多的是采用查尔酮的关环或邻羟基苯乙酮与芳香 醛的直接缩合关环i ”i 。如s c h e l l l e1 2 1 所示 查尔酮黄烷酮 s c h e m e1 2l 显然，查尔酮的合成即羟醛缩合的成败是整个合成的关键，黄 炕酮类化合物大多含有多个羟基，而进行羟醛缩合时，强酸强碱对羟 基会有影响，所以对于多羟基苯乙酮必须先进行保护。在实际合成中， 人们多采用氟甲基甲醚作保护剂，它具有易于保护，易于脱除及操作 方便等特点1 ”l ，也有人采用氯苄1 2 ”、l - r 甲苯磺酰氯、碘甲烷等来 进行保护，也取得了不错的效果。 s z e t oy a us h a n 等1 3 5 1 利用取代羟基苯乙酮与硼酸复合物( i ) 与哌啶苯甲醛的加成物( 1 1 ) 反应，生成哌啶子基酮( 1 1 1 ) ，经消除哌 啶生成查尔酮，进一步环化生成黄烷酮如s c h e m e1 2 2 所示。 ( i i i 】 s c h e m e1 2 2 。建 o b 苍措盛硝甜物肿甜i 2 i 、分脏世柏，t 戈募纠，矗，j 陈俊杰等1 3 7 1 提出了黄烷酮的改良合成法，该法采用芳香醛，丙 二腈为原料，在乙酸铵和乙酸的催 b t ，先进行k n o e v e n a g e l 羟醛编 合，再与问苯三酚在无水z n c l 2 、ii c i 气体的催化下，ii o e s c h 单酰化 得到带有一个c n 基的亚胺盐中问体，经水解脱羧同时关环得到黄炕 酮，如s c h e m ei 2 3 所示，收率在6 0 1 x 下。此方法省略了以往合成 黄烷酮中的羟基保护步骤，简化了合成路线。但当芳香醛上的基团具 有强供电效应和共轭作用h 十，可能会增加c n 上的电荷密度，从而影 响了其酰化的性能，不能得到预期产物。 0 b 2 州i o t ，i o a c t l _ 川一， m c 6 8 s c h e m e23 5 化合物i i i 的m s 解析 m c 3 9 卯蛔l 州 一 印。一 | | 伊o 一一 ! 生! 兰! 竺笙! 竺些竺：! 竺竺! ! ! 查至竺丝二尘一 j ? i g 23 2 化合物i j i 的m s 谱囝 ；、a o 一 1 j 一 竺生! ：兰! ! 型! 竺! ：竺! ! ：2 1 1 竺竺竺! ! 竺! ! 生 k 日一一 下 第四节目标化合物的生物活性 本文对新合成的i 系列化合物进行了杀菌活性的测定，结果如 弋原荫 、趔m 外渤 水稻棉花 眷艉 小点芦笋 化合物 统拈病枯萎病轮纹病 赤霉病祸血病 砭典艰度p p n l 、 5c j5 8i75 84 01 2 i lj 03 28 3f 21 5 i 0o00 5 d1 j 01 0 0l ) 01 i j ( 11 0 0 i 2 1 1 1 ， ， l， ， ， 1 一 5 i j， mf 】( j l 、 i j2 4r5 8州)3 5 l， ，1 9 9 p 5 f )4 00f lf 2r i4 一 i l l s 20 ( 1 6( j j，00 s l ， ，04 ic 1 0 ( 1 2 5 n ( 】0 5 loo0o0 r 5 ( ， ，2 4 3 i l 6 i ( 1080o 0 l22000 5 05 844 682 3 1 )l o3 0i7ooo l0 1 3 00 0 s 1 ) l ) ol o o7 s7 27 3 i5i l j 6 82 55 43 22 】0 4 8 i ) i )0 s ( ( 12 0( ( i( ) l9 i l 】 6 00( j00 l，0 5 0j 0 ( ) 】0i ( ) 01 0 0 1 0 0 i l l i ，6 0o s 86 00 一 l o 5 9 ， f )o i l ( 1 ( )( 1( 1 0 10 i7j70 0 。妇 “ jm 楗吨矗甍馘协的纾了挫i l 城技掏蚀x 末岫宄i1 ) 结果显示：l2 、l3 、l8 ，im 四种化合物的杀菌活性达到了a 级，其中i2 和】在5 0 p p m 浓度中全都达到了a 级。初步推测，强 吸电子基和疏水性大基团与杀菌活性密切相关。 生物活性测试方法： 所有化合物的杀菌活性均采用平皿法进行离体活性测定。 仪器设备：电子天平，超净工作台，灭菌锅及无菌操作用品，冰 箱，恒温培养箱等 实验步骤： 【1 ) 培养基配方：马铃薯2 0 0 克，葡萄糖l5 克，琼脂1 7 - 2 0 克， 水10 0 0 毫升，p 1 1 6 8 。 ( 2 ) 按上述配方配制培养基6 0 0 毫升，与5 0 个直径为9 c l n 的培养 皿一起灭菌。( 压力为i o i k g m 2 ，时间为f 5 - 2 0 分钟) 。 ( 3 ) 灭菌后趁热加入待测样品，配制成所需要的浓度，摇匀后倒 入培养m 内( 每m1 0 n l i ) ，水平静置。 ( 4 ) 待冷却后，用直径为5 r a m 的打孔器取带菌琼脂片放八各培养 皿中，菌丝面朝下；然后放入恒温培养箱中进行培养( 温度2 7 。c ， 时问4 8 7 2 小时) 。 ( 5 ) 调查结果：测量菌斑的直径，与空白对照相比，计算抑制率， 其计算方法为： j - n 菌斑的直径一样品的菌班直径 抑制率 对照菌啦的直径 x 1 0 0 挂抱奈琏“t 特曲拧f l q i | 城垃幽鼬x 糸| 0 | ) 一一 第三章樱花素类似物的电子结构特征及其构效关系初探 近年来，分子力学及量子化学计算等理论方法在药物及农药研究 中得到了广泛而成功的应用采用分子力学方法可以研究药物分子的 构象，而通过量子化学计算可获得描述药物分子的结构状态、电荷分 布、轨道能量与分布等量化信息，进而可以研究药物电荷、能量等电 子结构性质与其药理效应的相关性，从而为新药设计提供理论指导。 樱花素及其类似物具有十分广泛的生理活性，人们对其构效关系 研究进行了很多有益的尝试。但是，到目前为止，尚未见到关于该类 化舍物定量构效关系的研究报道，也未见到关于该类化舍物电子结构 特征与其生物活性之间关系的研究报道。为此，在前面设计合成含不 同取代基的樱花素类似物及进行初步生物测定的基础上，我们首次采 用分子力学及量子化学计算等方法刘该类化合物的电子结构特征进 行了初步探讨，以便为进一步深入开展关于该类化合物定量结构活性 关系研究奠定基础陋5 ”。 31 计算方法 本工作在s g l 公司的0 2r 1 0 0 0 0 图形工作站上完成，使用 t r i p o s 公司s y b y l 65 软件的相应模块进行量子化学计算选取半 经验m i n d o 3 方法。4r l 川s k e t c h 程序构建全部分子结构，并”分子 力学进行初步优化( 一i i i p o s 力场) 。在此臻础上，再采用m 1 n i ) o 3 方法 对分子结构进行全优化，与此同日十，得到该类化合物的原子j 争电荷、 电子密度、分子轨道波函数、轨道能级及其分布等各种量化参数，所 计算化合物的原子编号如f i g 3 i 所示。 一燃。k 。+ 。越。；、 。矗。 ” 一一型竺竺丝竺! ：坠型丝竺型：! 型型坐一 h 月一 一 f i g _ 3 1 为便于讨论，将该类化合物按杀菌活性大小重新进行了排列编 号，其杀菌活性按抑制率的大小大致分为三个级别：a 级9 0 ，5 0 b 级 9 0 ，c 级 5 0 。如袁3 i 所示： 表3 - lf 系列化合物的重新编号( 含杀菌活性顺序) n 0 r a c n ( )j ta c 1 ：订( r i h 【12 - i ?c = 巧一 1 二订1 1c r 2 e ib a 3 = e lc 9 4 i ?1 3 a 4 2 一c l ，6 1 一 c l u 4 - u c i t 2 l h c i a 5 4 一o c l1 2 1 1 1 c1 1 3 一n 0 2 a 64 - ( 1 l c = 1 j 32 结果与讨论 32 1 构象分析 首先采用f r i p o s 力场对化合物进行分子力学优化，在此基础上， 再采用半经验m 1 n d o 3 方法对分子结构进行全优化，得到化合物的 全优化构象如f i g 3 2 及f i g 、3 3 所示。从化合物的全优化构象可以看 出，该类化合物分子中苯并吡喃酮环呈折叠式信封构象，该类化合物 叭m 盛琏蠡盛麟。，。，t 3 盎懿一赫，； a * 矗；， 一 竺生! 竺! 竺丝21 ：竺竺：! 竺竺竺! ! 查篓竺兰! ! ! 一 ， 一 分子中存在着3 个共轭平面，即i 、2 、3 、4 、5 、6 、7 、1 0 、】i 号原 子形成的共轭平面a ，7 、8 、9 号原子形成的共轭平面b 以及萃环及 其取代基形成的共轭平面c 表3 - 2 列出了这l 】种化合物的二面角 及有关扭角的数据。从表中数据可以看出，该类化合物的构象与其杀 菌活性存在一定的关系，i 差说明该类化合物在与受体相互作用时必须 采取合适的空间构象。 表3 - 21 1 种樱花素类似物的二面角及扭角数据 n o a 1 j cb c6 7 8 97 8 9 1 08 9 1 0 1 l l5 24 67 23 61 2 l3 23 31 43 43 2一15 5 1 0 23 40 73 4 2 l( j3 23 37 12 8 5 31 6 66 3 35 02 72 91 15 80 94 93 63 23 11 42 3 41 2 47 46 94 45 86 26 23 23 49 717 31 7 55 26 47 36 2j 2 32 41 3 ，4 52 6 f 8 6 一1 5 3 ，3 6 65 04 12 90 7 5 79 94 7 ，9 2 4 06 6 一ls 99 3 7f 3 0 f 2 7 34 89 87 54 08 82 7 ，21 7 43 5 85 i 1 41 48 66 07 3 5 8l i一2 34 21 6 44 2 95 50 37 2 8 9 1 2 5 3 1 1 l5 2 68 l- 1 6 0 4 0 1 05 23 4 1 0 73 i5 84 l2 55 72 67 2一l5 9 1 6 l l5 02 6 2 74 25 80 l4 59 8 3 8 1 21 6 24 8 ，。盘& 越。，。；，越。 矗 竺竺! 竺竺丝! 竺! ：竺! ：2 竺! 竺竺茎兰竺兰二尘一 一一 f i g 3 5 化合物1i 的全优化构象 。潮酲激自i 隧 滋；潞瓣，辍数誊 队 攫抱奈莨馘朔构舒r 遭i | ，碱性怕谩x 糸蚺0 | 1 _ h ，_ _ _ - _ _ 322 电荷分布 表3 - 3樱花素类似物的原子净电荷 n o c 1c 2 c l c | c 5c 6 ( ) ，c rc oc i i ，0 1 1 一01 60l l一01 101 403 0( ) 4 404 6 04 3 o1 4 06 0 05 2 2m ls0i l 一01 1 ) ( ) 1 4 02 9( 4 304 60 4 20306 005 2 301 4 ( ) i i一00 901 402 804 30 4 604 101 306 005 2 4一( ) i 500 900 800 90704 904 704 2一( 11 305 8 0 _ 5 i 5 1 ) 1 6 0i l一01 101 403 004 4。0j 604 3 01 406 0o5 2 605u1 l- 0 1 001 4一o2 804 304 604 301 306 0 o5 2 7( ) ls0l l一( ) l ( )0 】4 0 2 9 04 304 6 ( ) 4 5( ) | 1o5 805 2 8 01 4( 11 0 00 9 ( j3。( ) 2 704 2一( 14 6( ) 4 20306 0 05 i 90 1 50l l一01 001 403 0 0 4 404 604 3一o1 406 005 2 1 001 60i f0f f 0f 403 ( jo 4 504 70 4 4 一o1 406 005 2 l l一050i io1 0 01 402 904 3- 04 604 2 - 0 1 3 06 0 - 05 2 i1 种化合物的净t 也荷分布情况列于表3 - 3 。由表可见，该类化合 物的正电荷主要集一i 在c 2 、c 4 、c 、c 8 、c 等原子上，尤其是c 。、 c 8 和c 】0 原子上带有大量的正电荷，构成了一个大的正电荷区域，可 能与受体的负电荷区域相结合。而i1 种化合物的负电荷主要集中在 c i 、c 3 、c 5 、0 7 、c 9 、o l l 等原子上，尤其是c 5 、0 7 和0 1 i 原予上带 有大量的负电荷，构成了一个大的负电荷区域，与受体的正电荷区域 相结合。其中7 、j j 号氧原子可能主要通过氢键与爱体相结合。 ，建 竺生! 苎竺竺竺! ! ：兰! ：竺! 竺竺! ! 竺塑! 1 3 23 分子轨道与前沿电子密度 采3 4 樱花素类似物的前沿轨道能级、轨道主要成份及其所占密度 n ( )il o m ( ) ( 一1 )j i ( j m ( )1 u m u l ，u m o ( + 1 1 18 6 5 7 98 4 5 4 l ( j3 8 8 7 ( j6 l8 5 c 3 ：80 7 ；c 1 2 ：2j17 c 3 ：j 9 0 7 ；c j ：f & 4 3 ( j ：1 44 2 ；ca 2 ：2 4 j 4 0 7 ：85 4 ；c s ：93 9 c t 4 ：97 7 ；c i 5 ：i i8 ic 6 ：1 0 4 2 ；c 5 ：1 0 1 5c ：9 6 2 ；c 5 ：1 41 4c n ：1 48 8 ；c i 3 ：8 ，7 3 c 协：85 4 | 0 1 8 ：91 90 7 ：1 23 2 ；c u ：1 0 0 lc m ：1 31 3 ：0 i i ：77 9c i5 ：1 9 i 硒：c 17 ：81 0 2- 9 t h 4 7 b 8 7幔3 ( 1 7 8( ) 4 0 4 i ( 、i 2 ：2 7i1 ：c ：59 3 【j ：1 42 i ，c j ：2 8 ( i心q2 8 ；4 5 ：9 8 8 c 2 ：1 71 0 0 j1 25 l c 78 2 f i3 ：2 51 6( 、e ：1 39 3 ；c 6 ：1 6 7 5 c b81 3 9 ；( 1 2 ：l3 8 【j c 5 ：91 8 ；c “93 0 c i h ：73 5 ；c 1 7 ：6 1 8 ( ) 7 1 38 q ( 1 le ：1 4 9 5 ( i z 82 6 l 1 5 ：87 0 39 2 1 6 388 ( ) 1 4 ( j 1 1 2 ( m j( ) 2 ( j 1 9 c i ：| o3 9 ；0 1 1 ：7 3 6c j ：f j4 3 ；c 3 ：2 87 3 ( 1 1 ：2 8 9 3 ：( 1 il ：3 75 0c z1 78 f j ：( i i ：9 2 i ( 1 1 2 ：i5 2 ：“4 ：1 83 6( 1 e ：i38 2 ；c a ：l8l8 ( ：ii3 6 ；4 ：9r j 5 c i s ：1 3 9 i ；cj 7 ：2 16 9 ( ) ，：1 22 8 c “1 0 1 7 49 0 9 9 284 9 f h 07 3 9 9 ( ) 1 9 2 3 c 2 ：6 8 7 ；( l ：l l9 3( j ，：l5l5 ；c s ：2 34 4 c 1 13 69 6 ：c 1 ：2 79 9 c m ：2 27 8 ；c i j ：7 1 8 c 5 ：71 1 ：c j ：1 0 2 6 c j ：1 6 8 8 | c 】1 ：1 3 2 9 c u ：8 1 2 ；1 7 ：83 7c 1 4 ：67 2 ；c ) ，：2 39 0 c r 3 ：1 20 1 ；cr 4 ：73 0 c l ：1 59 3 c j 。：1 46 6 5 85 2 2 583 5 ( 4 7 1 3 0 4 8 2 2 c 1 ：86 7 ( 1 1 2 ：2 08 l 【j ：1 86 2 ：l l ：1 0 0 7 【j ：1 6 2 3 ；c 2 ：2 55 6c i ：8i i ： c 1 4 ：9 i7 ；c 1 5 i i “，c n9 9 9 ；c 5 ：1 01 6 ( 、i ：73 9 【1 f ，：88 ( j m ( 1 ，t ) 7 8 c 1 6 ：92 1 ：( ) 1 8 ：91 6 0 7 ：1 25 5 ；c i 2 ：1 01 4 c 5 ：j 43 4 ；c i o1 41 0 0 i82 2 6一9 1 8 9 2 - 87 5 6 6 ( 10 5 8 ) 02 ( n 0 c i ：1 0 6 9 ；0 lj ：6 6 9 ( 1 l1 41 7 ；c 3 ：2 85 0( 1 1 ：2 88 b c 2 ：1 q 3 7 | c j ：79 6 t 1 2 ：2 41 5 ：【 1 4 ：7 0 6 n ：1 3 3 7 ；c ：1 7 f l t ) 1 5 ：4 4 5 i ) c 5 ：1 0 i b ：“：93 9 。；，g 戳，；、- ，：l 蕊。、。 建 ：! 丝! 竺些竺丝竺互竺! ：! ! 些竺垒! 竺墨竺兰! ! ! c 1 5 ：1 9 4 0 ；c 1 6 ：8 0 3 0 7 ：1 28 9 c 1 ( 1 ：90 5 ；c l z ：80 8 c l5 ：1 02 4 787 j5 3 85 7 2 in 2 8 9 9 0 5 5 8 3 g83 9 ，( j ：f 4 9 0c - ：l | 2 f ；c 3 ：2 4 f 8c 2 ：2 0 7 8 ；c 4 ：1 23 30 7 ：73 8 ；“：76 8 ( ) i i ：1 52 9 ；c i ：8 5 0 c ：1 4 0 5 ；c ：1 4 6 4 c 5 ：l17 7 ；c 6 ：93 4c n ：1 98 3 ； o ，：1 2 1 4 c i 【，：1 46 0 ；0 i i86 1 c ls ：2 21 2 c 1 7 ：1 28 2 89 2 1 9 88 8 5 2 402 4 8 80 1 7 0 5 c i ：i l0 2 ；0 1 1 ：83 9 c i ：1 31 7 ；c 3 ：2 87 0 ( 1 ：3l8 3 ：c b ：4 44 5 c 2 ：1 01 4 ；c s ：84 5 c 1 2 ：ii 8 5 ；c s ：1 33 8 ；c 6 ：1 97 6c 1 2 ：7s ( jc 6 ：1 06 7 ；c r ：79 8 c i2 0 6 7 0 1 ：1 ( ) 4 6 c i2 ：1 23 6 ；c 1 3 ：83 1 c 1 6 1 81 4 9- t ) 1 l ( ) 2 一86 6 5 8( ) 2 7 7 l j3 4 4 8 c 1 2 ：2 9 9 8 ； c 3 ：2 7 7 1 ；c i ：1 38 5 o ：1 33 2 ：c 2 ：2 2 2 3 ( 1 l2 ：1 4 9 9 c 1 4 ：l ( ) 3 4 c ：1 6 0 l ；c s ：1 4 1 6c 95 5 ；c 5 ：1 30 0 c 1 3 ：86 1 ；c i5 ：2 15 6 c i s ：2 05 8 ； 0 ，：1 43 8 c m ：1 23 3 ；o i i ：7 3 0c i7 ：82 l c i ：i 【) 3 7 ；i ? ：7 8 【) 1 085 5 9 984 3 7 4 0 i ) 9 8 8o3 1 7 5 c 1 ：9 9 4 ；g ：l17 1 c 1 2 ：2 08 74 - c i i h c l l 2 0 ：9 i6 84 一c ii h c l l 2 0 ： c s ：ii1 6 ；c 3 ：2 0 4 ic i 4 ：85 0 ；c i s ：1 2l38 8 9 0 0 7 ：1 0j 4 c m ：8 1 7 l h c i l 2 0 ：83 4 1 l- 9 4 2 1 2 88 6 5 504 1 6 4 0 0 0 8 3 如：1 5 5 址“：| 4 6 8 c l ：1 40 5 ；c 3 ：2 85 2 c 1 2 ：67 8c 12 ：1 55 2 c u l ：90 6 ； ( 5 ：1 31 4 ；c 6 ：1 7 9 3c i i ：1 77 3 ；c u ：i7 6 5c u ：2 7i5 ；c is ：98 i 0 i i3 19 8o ，：1 25 9 c w ：2 42 8 ： c j e , ：1 24 2 n ( ) ) ：l84 2 。池# 涟。， 。o 霸“ ! 生! 竺型型! 竺! ：篓! ：型! 竺竺竺茎! 竺兰! ! ：l 一 表3 - 4 列出了十一种化合物的前沿轨道( 最高占据轨道h o m o 和最低空轨道l u m o ) 附近的分子轨道【i i o m o ( - 1 ) 一l u m o ( + 1 ) 】 的能级，轨道主要成分及其所占比重。其中轨道主要成分是由分子轨 道中原子轨道的系数大小决定的，而所占比重则指某一原子或基团的 电子密度占该分子轨道总电子密度的百分比。表中每格第一行数字为 能级，所标明的原子或基团为主要成分，旁边数字为该主要成分所占 比重 前沿轨道的性质对分子的生物活性往往有着重要的影响， h o m o 附近的占据轨道有利于提供电子，l u m o 附近的空轨道有利 于接受电子，因此研究前沿轨道的性质对于确定活性部位和作用机制 有着十分重要的意叉。从表数据可以看出，1 i 利化合物的1 i o m o ( 一i ) 及i i o m o 轨道能级都大致相当，但l u m o 及l u m o ( + 1 ) 能级却 变化较大。与高活性化合物1 0 和l1 相比，其余化合物的i 。u m o 、 l u m o ( + 1 ) 能级均过高或过低，这说明l u m o 及l u m o ( + i ) 轨 道能级是影”向化合物活性的一个重要因素，过高或过低都将使活性下 降。此外从表还可以看出，除化合物1o 外，其它化合物的l i o m o 基本上都集中在c i 、c 3 、c 5 、c 。、0 7 等原子上，这说明i i o m o 轨道 的分布对化合物的活性影响不大。但是，l u m o 轨道的分布都与化 合物的杀茼活性表现出较为密切的联系。除化合物3 、4 、6 、8 因含 有氯原子而使得l u m o 轨道主要分布在氯原子及与之相连的碳原子 上之外，其余低活性化合物的l u m o 轨道均主要分布在苯并吡喃酮 环一侧。相反，高活性化舍物1 0 、l l 的l u m o 轨道则完全分布在分 子的b 环及其取代基冈上，由此看采，这类化合物在与爱体发生相互 作用时，整个分子是以接受电子为主的，其主要的受电子部位是b 环，该环的受电子能力直接影响化舍物的杀菌活性。 娶芘丧 毪馘 磬静静 漤舟域登摊妓足承蚺) li ) 3 24 静电势计算 通过计算分