PPI的临床应用进展.ppt

PPI的临床应用进展,陶小红重庆医科大学附属第一医院消化内科,一、PPIs的作用机理,正常人空腹24小时胃液分泌量,1.5-2.5L胃内pH：0.9-1.5,HCI,胃液酸度日变化曲线,活性壁细胞的结构,Mitochondria,Tubulovesicles,CanalicularMembrane,BasolateralMembrane,Canaliculus,1973ForteandSachs:Detectionofprotonpump,StimulationoftheProtonPump,ACh=acetylcholine;G=gastrin;H=histamine.,ProtonPumpInhibition:TheFinalCommonPathway,ACh=acetylcholine;G=gastrin;H=histamine.,质子泵的结构,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,107,158,303,353,792,833,853,945,963,1014,ATP,ATP=adenosinetriphosphate.,弱碱性PPIs,聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）,次磺酰胺,半胱氨酸残基上的巯基,H+，K+-ATP酶（亚基）,共价二硫键,使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌,PPIs的作用及作用机制,GuidoN.J.Tytgat.EurJGastroenterolHepatol2019;13(suppl1):S29-S33,1.均为弱碱性药物。2.均为前体药物(prodrugs),需在体内激活。3.从血液进入壁细胞,聚集在泌酸的壁细胞小管,并在酸性环境中通过质子催化过程(产生亚磺酰胺或次磺酸)而激活。4.活性药物通过共价键与H+,K+-ATP酶细胞外侧domain的813半胱氨酸残基的巯基结合，从而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。,二、第一代PPIs,OMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL,不良反应,高胃泌素血症-肠嗜铬样细胞过度增生-壁细胞增生-潜在微小类癌形成尚无临床证据显示长期抑酸治疗可增加类癌发生的危险增加细菌过度生长的危险影响维生素B12的吸收,给药时间,给药时间对24小时抑酸效果有明显影响奥美拉唑（20mg）-晨起服用，胃内pH3约14小时-夜间服用，胃内pH3约9小时兰索拉唑（30mg）-晨起服用的抑酸效果较夜间服药更强,Chivertonetal.AlimentPharmacolTher1992;6:103-111Mignonetal.AlimentPharmacolTher1993;7(suppl1):37-40,夜间酸反跳,奥美拉唑或兰索拉唑一天两次给药仍出现夜间酸反跳,对细胞色素P450同工酶系统的依赖,依赖肝脏细胞色素P450（CYP2C19和CYP3A4）进行代谢和清除，与其他药物有显著相互作用CYP2C19基因多态性导致该同工酶活性及第一代PPIs代谢的表型变异,起效较慢,第一代PPIs只有在多次给药后，才能发挥其最大抑酸作用GERD症状缓解较慢,三、新一代PPIs特性,1.可不同程度克服第一代PPIs局限性2.新一代PPIs的代表药物为:(1)雷贝拉唑(Rabeprozole)(2)埃索美拉唑(Esomeprazole),雷贝拉唑Rabeprazole(波利特）,雷贝拉唑基本特性,1.作用部位药物浓度高,雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较,10pKa-pH-=105-1=104=10000(幼稚,RAB)10pKa-pH-=104-1=103=1000(幼稚,OME)10pKa-pH-=105-3=102=100(成熟,RAB)10pKa-pH-=104-3=10(成熟,OME),雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较,由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较OME高10倍,治疗比,壁细胞,成熟,幼稚,RAB：pKa=5.0,OME：pKa=4.0,NewparietalcellsIntracellularpH=1pHgradientOldparietalcellsIntracellularpH=5,ParietalCells,ActivationofPPI,PPIs:InhibitionofProtonPump,BesanconMetal.JBiolChem.2019;272:22438-22446.,雷贝拉唑基本特性,2。个体差异性小,细胞色素P450酶,黄素加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶醛氧化酶单胺脱氢酶(MAO),氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁卟啉介导，其结合物在450nm处有最大吸收峰,Drug-R,CYP,+O,2,Drug-OR+H,2,O,NADPH,NADP,很多细胞色素P450酶均有多态性：如CYP2C19,DNA序列中单一碱基对突变（681GA，636GA）核苷酸序列发生变化mRNA前体剪接异常终止密码子过早出现，表达无功能的CYP2C19酶蛋白药酶代谢相应底物能力或速率减弱，影响药物反应,CYP2C19酶代谢底物,S-美芬妥英环己巴比妥(催眠药)R-甲苯比妥催眠镇静药苯妥英抗癫痫药安定氰肽氟苯胺奥美拉唑兰索拉唑潘妥拉唑,R-华法林(8-OH)普萘洛尔(部分)米帕明抗抑郁药氯丙咪嗪抗抑郁药amitryptylline氯胍抗疟药替尼泊甙尼鲁米特抗雄激素药吲哚美辛吗氯贝胺,CYP2C19表型与基因遗传变异的关系,PM:可能增加副作用EM:可能减少副作用,细胞色素P2C19存在的三种基因型纯合子EM,杂合子EM,PM,当细胞色素P2C19是主要的代谢酶时,对胃酸分泌抑制效果的影响,对药物动力学参数的影响大,对治愈率的影响(需要较高的剂量)对幽门螺杆菌根除率的影响,细胞色素P2C19遗传多态性为什么重要？,TimeafterOmeprazole(hour),CYP2C19lPMsEMs,Sohn,JPET262:1195-1202;1992,Furutaetal.,ClinPharmacolTher65:552-561,2019.,Placebo,Omeprazole,三种细胞色素P2C19基因型24小时pH值中位数奥美拉唑每天20mg治疗前和治疗期间,奥美拉唑酸抑制变化与CYP2C19遗传多态性的关系,表型胃液pH值中位数n治疗前治疗第8天p值纯合子EM03杂合子EM02PM21.35.7All251.44.3,Sagaretal.,Gastroenterology119:670(2000),EM:强代谢型PM:弱代谢型,与CYP2C19基因型相关的H.pylori根除率,Omeprazole20mg/dayfor6-8weeksAmoxicillin2000mg/dayfor2weeks,T.Furutaetal.,Ann.Int.Med.,129:1027-1030,2019,wt/wt,wt/m1wt/m2,m1/m1m2/m2,(n=28),(n=25),(n=9),Percentcurerate,总治愈率=52%(n=62),24小时酸度降低百分比,Williamsetal.AlimentPharmacolTher2019.12:1079-1089.Blanshardetal.Gut.2019;39(suppl3):A47.Abstract.,Rab和奥美拉唑酸抑制变化比较,Ishizakietal.,AlimentPharmacolTher2019,13(Suppl.3):27-36,质子泵抑制剂的代谢途径和相关的细胞色素P450（CYP）亚型,Sukegawaetal.,Gut45(Suppl.5):A105(2019),细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响Rab与奥美拉唑比较,纯合子EM(n=6),PM(n=6),第4天胃液pH值中位数,奥美拉唑20mg,Rab10mg,*p0.01vsPM*p0.01vsPM,*,*,杂合子EM(n=6),纯合子EM(n=6),PM(n=6),杂合子EM(n=6),Sukegawaetal.,Gastroenterol118(Suppl.2):A1310(2000),兰索拉唑30mg,rab10mg,*p4时间百分比）*P4、pH3时间百分比,时间%,p4、pH3时间百分比,柯美云等中华内科杂志2019年8月第41卷第8期554555,p4时间百分比,时间%,p4及pH3的时间百分比,p3的百分率30比率,p0.005,柯美云等中华内科杂志2019年9月第43卷第9期675678,对药物的低反应率,快速缓解症状：对DU患者症状的短期疗效,研究目的：评价短期应用雷贝拉唑和奥美拉唑对DU患者症状的治疗作用及安全性研究单位：全国7个中心研究对象：211例活动期的DU患者（RAB10mgN108/OME20mgN103）研究方法：多中心、随机、双盲与奥美拉唑平行对照,结果1：第1天对上腹痛的症状缓解,p0.05,症状缓解率,林三仁等中华内科杂志2019年9月第41卷第9期,结果2：第7天对反酸症状的消失率,p0.05,结果2：溃疡愈合率(停药4周后),*p的时间较其他PPI延长约2小时1-2,1.RohssK,etal.EurJClinPharmacol2019;60(8):531-9.2.RohssK,etal.DigDisSci2019;47(5):954-8.,P=0.0182,ESO治疗反流性食管炎愈合率更高,18项随机对照临床研究的荟萃分析显示：ESO治疗反流性食管炎8周愈合率优于奥美拉唑；而兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑与奥美拉唑相