临床流行病非随机对照临床试验.ppt

山东大学附属省立医院王翔,二一六年三月,非随机对照临床研究,随机对照临床试验（RCT)是检验某种假设最有力的方法，是临床试验的金标准。,研究的目标人群,合格的研究对象(N),随机抽样,随机分配,试验组,对照组,阳性结果,阴性结果,阳性结果,阴性结果,采用随机化分组，可使两组具有较好的均衡性，可比性强，将各种偏倚减少到最低；研究者按研究目的控制整个试验过程，保证了研究质量，增强结果真实性。若有可能，RCT是最好的方法！,所有临床试验都适合RCT吗？,1.早期发现适宜做手术根治的乳腺癌患者，就不适合做手术或非手术治疗的RCT2.冠脉造影确诊有冠脉严重狭窄而适宜作冠脉介入治疗或搭桥治疗的冠心病患者，不适宜将他们做冠脉介入或非介入性药物治疗的RCT,所有临床试验都适合RCT吗？,3.研究口服避孕药与脑卒中的关系。（伦理；发生率低）,所有临床试验都适合RCT吗？,临床试验以人为研究对象,很多时候由于客观原因及伦理道德因素,无法进行随机对照的临床试验,因而如何恰当应用非随机对照临床研究就显现出其重要的价值。,非随机对照临床研究,一、叙述性研究病例报告、病例分析、专家论坛、编者的话二、观察性研究横断面研究、病例-对照研究、队列研究三、临床试验前-后对照研究、交叉对照研究、非随机同期对照,一、叙述性研究：,概念：研究者将既成事实的现成临床资料，加以叙述描写，统计分析，得出结论。,一、叙述性研究：,分类1.由果及因：从已获得的结果中，分析可能的病因或防治措施效果某医院对婴儿腹泻患者进行病原学分析，发现1.0%的腹泻患儿是由于隐孢子所致，说明孢子虫病是可能的病因2.由因及果：从病因或防治措施观察结果。即某一人群接触了某种有害因素，观察其引起疾病的效应。对吸烟人群随访观察了若干年，了解肺癌发生情况,3.专家评论各抒己见，百花齐放,一、叙述性研究：,特点：1.缺乏对照、存在偏倚，质量难以保证，结论论证力弱,一、叙述性研究：,2.临床发现某些特殊病例或者某些疾病的新的表型SARS、艾滋病等的发现，就是通过对特殊病例的临床表现描述、分析总结，提出可能是一种新的疾病；,一、叙述性研究-病例报告,是对罕见病进行临床研究的重要形式。对单个病例或10例以下病例详尽的临床报告，包括临床、组织化学、细胞学、免疫学、电镜、遗传学等各方面资料。由于是个例报告易产生偏倚，在临床试验中仅用于早期重大诊疗措施的阐述。,一、叙述性研究-病例分析,数十例以上，分析临床特点，总结诊治经验；结论有局限性。在研究初期或外科重大手术仍然是重要的手段。,一、叙述性研究-优缺点,优点：容易收集资料，短时间内即可获得研究结果，为临床常见研究方式患者都给予研究措施，无违反伦理医德缺点：无对照组，结果缺乏可比性研究资料易受偏倚、混杂等因素干扰，因此论证力弱。,NMDA脑炎发现过程,NMDA脑炎发现过程,以抗N甲基D天冬氨酸(NMDA)受体脑炎的认识和研究过程为例(图2)，2007年Dalmau等1在AnnNeurol杂志上首次报道了一组临床特征类似的患者，表现为不同程度的精神异常、意识障碍、记忆障碍、运动障碍、抽搐及自主神经等症状，这些严重的可逆性脑病患者的实验室检查结果提示抗NMDA受体抗体()，同时合并卵巢良性肿瘤。2008年，同一个团队报道了抗NMDA受体脑炎的NR1NR2抗体功能2，随后的研究逐渐对该疾病的各种临床特征进行报道，如典型脑电图改变(extremedeltabrushpattern)3、晚发型患者的特点4、儿童型的特点5及孤立精神症状的患者6。首次报道4年后(2011年)，Dalmau等7结合既往的研究经验，在LancetNeurology上对抗NMDA受体脑炎进行了系统性的综述，进一步推进了该疾病的临床诊断和治疗进展。,观察性研究-横断面研究,概念：在某个时点或较短时间内调查和收集一个特定人群中疾病和健康状况，及其与一些因素的相关关系。亦称患病率研究。,观察性研究-横断面研究,应用范围：1.了解疾病的现况、描述疾病的分布：可以了解特定疾病在某一时间、地点、和人群的分布特征。,观察性研究-横断面研究,2.了解影响疾病分布和健康状况的相关因素调查中可以了解某些因素与疾病的联系，推测病因。,观察性研究-横断面研究,3.评价干预（或预防）措施效果4.为制定合理的公共卫生政策提供依据5.为其他类型流行病学研究奠定基础,观察性研究-横断面研究,调查类型1.普查为了早期发现病人或感染者，于一定时间内对一定范围的人群中每一个成员均进行调查，称之普查。,横断面研究-普查,优点：所有成员均进行检查，确定调查对象简单缺点：调查对象多，时间短，易发生漏查，调查人员多，能力参差不齐,横断面研究-普查,普查适宜在患病率较高的人群，又有简便易行、廉价的检查手段、切实可行的治疗方法的情况下进行。,横断面研究-抽样调查,2.抽样调查为了对人群某种疾病的患病率作出估计，揭示疾病的分布规律，只对有代表性的即样本人群所进行的调查为抽样调查。特点:以小窥大，以样本估计总体；,横断面研究-抽样调查,抽样方法：单纯随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样,观察性研究-横断面研究,4.样本量的估计5.实施：收集疾病与暴露的信息6.偏倚的控制7.资料的分析,观察性研究：病例-对照研究,一种由果及因的回顾性研究。它是先按疾病状态确定调查对象，分为病例和对照组，然后利用已有的记录，或用调查等方法，了解其发病前的暴露情况，并进行比较，推测疾病与暴露之间的关系。,病例-对照研究,设计模式：研究对象,研究的对象,对照组,病例组,ED(a),ED(c),ED(b),ED(d),病例-对照研究四格表,病例-对照研究,病例-对照研究,特点：1.由果及因的研究2.选用一个对照组来支持或拒绝病因假设,病例-对照研究,应用范围1.对疾病致病因素及危险因素的调查1854年，伦敦霍乱流行，JohnSnow调查了霍乱病例及和未病者的暴露状态（是否饮用可疑的污染水）来支持他的推断。,病例-对照研究,1920年，Border在研究口唇上皮扁平细胞癌与烟草关系时采用了病例-对照研究。537例口唇上皮扁平细胞癌患者，同时选择了500例无口唇上皮扁平细胞癌的人为对照，发现两组烟草使用率相似（80.5%VS78.6%），但发现两组人群吸烟的方式不同，病例组中78.5%使用烟斗，而对照组中只有38%，提示使用烟斗可能与口唇上皮扁平细胞癌有关。,病例-对照研究,2.用于药物有害作用的研究发现了口服避孕药物易导致血栓形成，雌激素易导致阴道癌，妊娠期使用庆大霉素易致先天性聋哑。,病例-对照研究,3.探讨影响疾病预后的因素以同一疾病的不同结局，如死亡与痊愈，或并发症的的有无，代替病例-对照研究中的病例组与对照组，作回顾分析，追溯产生该种结局的有关因素。,病例和对照的选择,1.病例的选择：应该有统一的，公认的诊断标准。消化性溃疡,病例和对照的选择,2.对照组选择：必须不患有被调查的疾病诊断标准应与病例的诊断标准一致必须有暴露于研究因素的可能性必须与病例组匹配，如年龄和性别配对以排除混杂因素；配比上可1:1；不宜超过1:4,病例-对照研究,3.病例对照的来源病例可来源于人群另一种来源为参加研究医院的所有病例对照组原则上应与病例组有同一来源，如同一地区、单位、医院。4.病例组和对照组应有统一的排除和纳入标准避孕药与心梗；吸烟与肺癌,病例-对照研究,三、样本大小计算四、调查表的制订：应把你估计到的可疑的危险因素都反映在调查表内五、偏倚及控制六、统计分析,病例-对照研究,优点：1.适用于少见病例2.有很长潜伏期的疾病3.研究短，省人力，省钱，容易得出结论4.无伦理问题，对患者无害5.可以同时调查分析许多因素6.可以使用病史记录,病例-对照研究,缺点：有回忆偏倚对照选择偏倚，有时选择适当对照非常困难不能确定暴露及非暴露人群的发病率,观察性研究：队列研究,又名前瞻性研究。被观察人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危险因素，自然形成暴露组与非暴露组；研究者对观察人群的暴露因素，既不能随机分组分配，也不能加以控制，随访一段时间或数年后，分别确定两个群体中，发生目标疾病的例数，并对其进行比较。,队列研究,FraminghamHeartStudy背景：20世纪40年代，心血管疾病是美国人的主要死因大部分美国人认为死于心脏病是不可避免的医学工作者对预防和治疗心血管疾病认识甚少高血压“无需治疗”是普遍观念美著名心脏病专家PWWhite教授：“高血压可能是一种重要的代偿机制，我们不应该干预它。”案例：罗斯福总统因血压过高而死于脑溢血（300/190mmHg）。,OriginalCohortBegunin1948Eligiblecriteria:30to62yearsofageFreeofcardiovascularSamplesize:5,127,队列研究,队列研究,队列研究,队列研究,队列研究,优点：研究疾病自然史的最好方法暴露和结局的时序关系清楚可同时研究某一暴露与多种结局,队列研究,应用：检验病因假设研究疾病的自然史描述疾病的发病率和死亡率新药上市后监测,临床试验,研究者人为介入疾病自然进程中，通过干预改变某个因素，探讨该因素对疾病转归的影响。,临床试验,人群中实施的实验性研究，由于对实验条件的控制不可能像实验室和动物研究那么严格，因此常称为“试验”，而不是“实验”。,临床试验-交叉试验,患者间的比较：RCT.自身前后的比较,交叉试验,同一受试者接受两种措施或药物治疗，最后将结果进行比较。试验分两个处理阶段，两个阶段之间有一个洗脱期，使第一阶段处理效应完成消失，然后再进行第二阶段的处理。,交叉试验,设计模式：,研究的对象,乙组：方案B,甲组：方案A,方案B,方案A,洗脱期,洗脱期,交叉试验,交叉试验,优点每位受试者都先后接受两种方案处理，得到两种结果，故可减少样本量患者自身先后做了两种疗效的比较，因而消除了个体差异,交叉试验,缺点：应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病的对症治疗用药周期长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加若患者的症状不复发，如哮喘，则第二周期开始远远超过洗脱期，拖延了研究周期,临床试验：前-后对照研究,两种不同的处理措施或两种治疗方法，在前-后两个阶段分别应用于被观察对象，然后对其结果进行比较，而不是同一措施的重复。,前-后对照研究,设计模式,研究对象,D,第一种措施,洗脱期,第二种措施,D,D,D,结果1,结果2,前-后对照研究,由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具有良好的可比性。