（有机化学专业论文）模板作用下的光环合反应研究.pdf

摘要 摘要 光环合反应作为有机光化学反应中的一个研究热点，近年来始终深受有机 化学家们的密切关注。 本文主要研究手性模板作用下的光环合反应的立体选择性。首先，以单电 子转移( s i n g l e e l e c t r o n t r a n s f e r s e t ) 机理为指导，设计了一系列以邻苯二甲酰 亚胺基为电子受体( a c c e p t o r ) 、n 为电子给体( d o n o r ) 、羧基为离去基团( e ) 的光环合反应底物，这些化合物在氮气保护下以5 0 0 瓦紫外光室温下进行光照 反应，对这一系列的分子的反应情况进行了研究与筛选，最终选择底物s 1 和s 2 作为研究光环合反应中立体控制方法的模型底物；其次，又合成了一系列6 - 位 单取代b 一环糊精，以此作为光环合反应的手性模板。 针对s 1 、s 2 两种底物，以甲醇：水= 9 ：l 做溶剂，1 当量的碳酸钾做碱为 反应条件。在该条件下，在体系中分别添加b 一环糊精、r 环糊精、单6 氨基一6 去氧8 环糊精( 6 n h 2 b c d ) 、单6 吡啶一6 去氧一b 环糊精对甲苯磺酰盐 ( 6 p v b c d ) 四种手性模板来控制反应的立体选择性。通过对反应中环合产物 的c i s 与t r a n s 构型的比例进行分析、比较，得出( 1 ) ：环糊精及其衍生物确能 控制此反应的立体选择性，其中单6 氨基6 - 去氧b 环糊精( 6 - n h 2 一b c d ) 的效 果最好；( 2 ) ：s 1 比s 2 的效果稍好，可能是因为更紧凑的底物分子结构有利于 提升反应中间体构象翻转的能垒，从而提高反应的立体选择性。 最后，本文合成了以邻苯乙酮基为电子受体、n 为电子给体、羧基为离去基 团的光环合反应底物，并初步对此类底物进行了光环合反应尝试，取得了一定 的结果。 关键词：光环合反应，环糊精，手性模板，立体选择性，有机合成 a b s t r a c t a b s t r a c t a saf o c u si no r g a n i cp h o t o c h e m i s t r y , t h er e a c t i o no f p h o t o c y c l i z a t i o ni s a l w a y sa ni m p o r t a n tc o n c e r no fc h e m i s t si nr e c e n ty e a r s t h ea i mo ft h i sr e s e a r c hi st os t u d yt h es t e r e o s e l e c t i v i t yo fp h o t o c y c l i z a t i o n r e a c t i o ni nt h ea c to fc h i r a lt e m p l a t e f i r s t l y , as e r i e so fo r g a n i cm o l e c u l e sw h i c hu p h t h a l i m i d og r o u pa se l e c t r o na c c e p t o r , na se l e c t r o nd o n o r , c 0 0 。a se l e t r o f u g a l g r o u p ( e ) w e r es y n t h e s i z e db a s e do ns e t - p r o m o t e dp h o t o c y c l i z a t i o np r o c e s s e s t h e s ec o m p o u n d sw e r ei r r a d i a t e db y5 0 0wu l t r a v i o l e tu n d e rn i t r o g e na t m o s p h e r ei n r o o mt e m p e r a t u r e a f t e rf i l t r a t i o no ft h ep h o t o c h e m i c a lc h a r a c t e ro ft h e s em o l e c u l e s ， s u b s t r a t es 1a n ds 2w e r es e l e c t e da sa p p r o p r i a t em o d e lr e a c t a n t s s e c o n d l y ，t h e m o n o s u b s t i t u t e dd e r i v a t i v e sa tt h e6 - p o s i t i o no fb - c y c l o d e x t r i nw e r es y n t h e s i z e d 勰 c h i r a lt e m p l a t eo fp h o t o c y c l i z a t i o n a i m e da ts u b s t r a t es 1a n ds 2 t h er e a t i o nc o n d i t i o ni s ：m e o h ：h 2 0 = 9 ：1a s s o l v e n t ，1e q u i v k 2 c 0 3a sb a s e a tt h i sr e a c t i o nc o n d i t i o n ，as e r i e so fc h i r a lt e m p l a t e s w a sm i x e di nt h em o d e lr e a c t a n ti no r d e rt oc o n t r o lt h e s t e r e o s e l e 斌i v i t y o f p h o t o c y c l i z a t i o nr e a c t i o n ，s u c ha sb - c y c l o d e x t r i n ，t c y c l o d e x t r i n ，m o n o 一6 一a m i n o - 6 - d e o x y b c y c l o d e x t r i nf 6 n h 2 一b c d ) a n dm o n o 一6 - p y r i d i n i u m 6 - d e o x y b c y c l o d e x t r i n t o s y l a t e ( 6 - p y - b c m s o m ec o n c l u s i o n sw e r eo b t a i n e dt h r o u g ha n a l y s i sa n d c o m p a r i s o no ft h er a t i oo fc i s a n dt r a n s c o n f o r m a t i o n a lp r o d u c t ：( 1 ) c y c l o d e x t r i n s a n di t sd e r i v a t i v e sc o u l da c h i e v et h es t e r e o s e l e c t i v i t yo ft h i sr e a c t i o n 6 - n h 2 一b c di s t h eb e s t ( 2 ) t h er e a c t i o ns t e r e o s e l e c t i v i t yo fs u b s t r a t es 1i sb e t t e rt h a ns 2 ，t h e p o s s i b l er e a s o ni ss 1w a sm o r er i g i d ， f i n a l l y , as e r i e so fn e ws u b s t r a t ew e r e ：s y n t h e s i z e d ，a n ds o m ec o n c l u s i o n sw e r e o b t a i n e dt h r o u g ht h ep h o t o c y c l i z a t i o nr e a c t i o no ft h e s es u b s t m t c s k e yw o r d s ：p h o t o c y c l i z a t i o nr e a c t i o n ，c y c l o d c x t r i n ，c h i r a lt e m p l a t e ，s t e r e o s e l e c i i v i t y o r g a n i cs y n t h e s i s 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子舨；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：储穆金 够年月巧日 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 7 孑、碜台 彩年f 月7 乡日 第1 章引言 1 1 光环合反应概述 第1 章引言 光化学反应因其具有以下两个独特的优点而备受化学家青睐，即：一步 产生在张力或热力学上难以达到的产物；对温度的变化并不敏感。其中以光 诱导单电子转移( s i n g l e e l e c t r o n t r a n s f e r s e t ) 为机理的光环合反应在合成环状 化合物特别是大环化合物时有着热化学反应不可比拟的优势，所以光环合反应 在现代有机合成中有着举足轻重的地位。 以单电子转移为机理的光环合反应是上世纪七十年代开始逐渐进入有机化 学研究视野并发展起来的l ”。电子转移概念最早在上世纪五十年代研究无机会属 络合物的氧化还原反应时提出并加以证实1 2 j ，七十年代后随着光化学和物理仪器 的进步以及激光技术的发展，同时有机化学家们对基态电子转移理论充分了解 使光诱导电子转移反应的研究逐渐成为有机化学理论研究的一个热点，迄今为 止已经有大量的相关文献报道，涉及到反应机理的阐述、合成路线运用以及反 应动力学研究等等。 不对称合成一直以来都是有机化学研究领域中的一个令人关注的热点例，自 上世纪以来各种具有高度立体选择性的不对称反应不断涌现，极大地丰富了合 成路线的选择，与此同时一大批具有生物活性的、高度不对称的有机分子被合 成出来，对人类社会的发展带来了深远的影响。但是光环合反应的不对称合成 却屈指可数，究其原因主要是由于在光诱导电子转移反应中要获得良好的立体 选择性并不容易，外层电子转移的光诱导电子转移反应的反应物之间的相互作 用通常是非常弱且存在时问短难以控制，以至不易形成良好的手性诱导。尽管 如此，近二十几年来，一些合成大师还是对光环合反应进行了不对称合成的尝 试，并取得了一定的成就。他们主要通过反应分子内部的手性转移来实现的， 即通过“手性记忆效应”( m c m o r yo fc h i r a l i t y ) 1 4 l 来实现。尽管在一些反应中可 以得到很好的e e 值，但是缺点在于，底物分子必须具有手性基团，而且必须 保证有定的刚性，所以这种对于一些前手性分子的不对称反应便无能为力， 这就使光环合反应的不对称合成有相当的局限性。所以必须寻找其他的不对称 第l 章引言 合成方法。 对以单电子转移为机理的光环合反应的研究对于更深入地理解电子转移在 绿色植物光合作用中扮演的角色起着十分关键的作用，而且也有可能对解释地 球上物质光学活性的起源具有非常重要的指导意义。 1 2 光环合反应基本概念 1 2 1 电子给体和电子受体 在光反应中首先失去一个电子形成正离子自由基的基团称为电子给体 ( d o n o r ) ，原理上只要原子中含有孤对电子的都可以作为电子给体，通常情况 下含n 、s 、0 原子的基团可作电子给体，效果最好的为叔胺基团。 在光反应中首先得到一个电子形成负离子自由基的基团称为电子受体 ( a c c e p t o r ) ，通常情况下以邻苯二甲酰亚胺基或苯乙酮作为电子受体，因为由于 苯环的作用可以很好的稳定自由基。 1 ，2 2 离去基团 、l j l ， h v ， h v 缸! + 群don吖 p 一 0 0 扩 图1 1 电子给体和电子受体 a c p i o r 在形成正、负离子自由基之后，电子便发生转移，结果是某个基团解离而 形成双自由基，这个解离的基团称为离去基团( e ) 。最常见的离去基团为氢离 2 q 眯 第1 章引言 子、三硅甲基和羧基，而这三种离去基团的效率，m a r i a n o 等人曾对其做过研究 四。 p h 、茹“e rn uo r b a s e p h - n - c h 2 r 表1 1 各离去基团离去速率常数比较 数据表明在相同情况下三种解离方式以脱羧在速率上最快，脱三甲基硅基 f f m s 一) 次之，脱h + 最慢；而酰基取代的j 下离子自由基解离速率上快于烷基取代。 1 3 光反应热力学基本原理 a a a ， a o a 为电子受体， a ? a+ h v a + 伊 a + d 。 d 为电子给体 当一个有机分子接受光子能量后，其分子中的电子发生能级跃迁，分子由 基态变为激发态。对于电子受体a 的激发态a ，由于一个电子从h o m o 进入 l u m o ，其电子亲合势e a 将会增加；与此同时对电子给体d 的激发态d 而言， 一个电子从h o m o 进入l u m o 后，其电离势口t 将会减小。因此，光激发作用 对于有机分子的氧化性和还原性都有显著地增加。若口( d ) e a ( a ) ，则从能量 上来说，电子给体d 与电子受体a 之间就可以发生电子转移生成自由基离子对。 3 第1 章b i 言 在溶液中与i p 和e a 相对应的氧化势e 1 ，2 0 x ( d ) 和还原势e 1 ，2 吲( a ) 很容易测得 1 4 】，并分别与i p 和e a 呈线性关系。在溶液中光照下电子给体与受体之间发生 电子转移的可能性可通过w e l l e r 方程式来判断1 6 1 ： a g ( 矗瓜) = f e l ，2 。1 ( d ) 一e l ，2 ”6 ( a ) 1 一e 。“+ e i 式中g 为电子给体与受体之间发生电子转移反应生成溶剂分离自由基离 子对( s o l v e n ts e p a r a t e dr a d i c a li o np a i 哟的自由能变化；e l ，2 “( d ) 与e l ，2 删( a ) 分别 为电子给体d 的氧化势和电子受体a 的还原势；f 为法拉第常数；e 衲为光 吸收体的激发能；e 。i 是生成的两个自由基离子对相距0 7 n m 时的静电作用 能，其值可由b o m 方程式求得1 6 j 。 ( 1 ) 如果g o ，表明电子给体d 和受体a 之闯的电子转移是吸热的。在这 种情况下电子转移是热力学禁阻的，光激发后只能产生极性激基络合物。但a 与d 之间的光反应，如环加成，仍然可以进行。 ( 3 ) 当g 是一个很小的正值，或者g 9 8 产物完全为t r a n s - 构型，e e 值也高达8 6 。这种良好的立体选择 性，一方面可认为是通过电子转移产生的1 ，7 双自由基极短的寿命有利于保持中 间体的手性构型；另一方面是由于反应中构型翻转的活化能垒很高。理论计算 得出其活化能垒为5 5k j t o o l ，使得该中问体在构象上较为固定，从而使产物具 有很好的立体选择性。然而，当将底物分子1 1 中所并的苯环除去，由于分子中 亚甲基链可以自由地旋转，反应底物分子将具有较大的柔韧性，这时记忆效应 将迅速消失网，反应立体选择性大为降低。当底物分子1 3 中具有个自由的次 甲基时，反应中两个立体异构产物的比例为3 7 ：6 3 ：当底物分子1 6 中连有两个 自由的亚甲基时，分子柔韧性进一步增大，此时反应中两立体异构产物比例为 1 3 第2 章研究现状与进展 9 ：1 0 ，反应几乎失去立体选择性。 1 61 7 图2 8g x i e s b e e k 对“手性记忆效应”的验证 1 8 第2 章研究现状与进展 2 3 环糊精类模板对光环合反应的立体选择性控制 最初用于光环合反应模板的主要是环糊精( c y c l o d e x t r i n c d ) 及其衍生物a 然而以环糊精做模板的s e t 光环合反应至今未见报道。但是我们可以从其他的 光环合反应得到一些启发从而将环糊精用于s e t 光环合反应。 t a k e s h i t a 等人【2 9 1 首次利用环糊精作为光环合反应的手性反应中介，但是作 者没有报道其e e 值。但是由此揭开了环糊精用于催化不对称光反应的序幕。 h v 1 3 - o ) 毡毡 1 92 0 2 1 t m p o l o n ea l t y le t e r s o e n o tr e p o r t e d 图2 9 t a k e s h i t a 首次将环糊精用于光环合反应 在2 0 0 0 年时，s k o o d a n j e r i 等人【蚓又对此化合物进行了研究，分别从不同的 r 基团、环糊精( ，b ，y ) 、主窖体的比例、光照时间、固相液相反应等方 面进行了详尽地考察，并分别得出了e e 值。详见表2 1 。实验结果表明，在固 相时反应要比在液相时反应的e e 值高，原因可能是固相反应条件下底物分子 与环糊精形成复合物时，能为底物分子提供了一个相对更好的刚性环境。 表2 1e n a n t i o s e l e c t i v eo ft r o p o l o n em y le 山e r sa sc y c l o d e x t r i nc o m p l e x e s 第2 章研究现状与进展 a o y a m a 及其合作者1 3 1 1 在t a k c s h i t a 之后意识到环糊精做模板在光环合反应 中的可行性，并将其应用于n ，n d i a l k y l p y r u v a m i d e s2 2 的光环合反应，并测得有 一定的对映选择性。 * + g 洲。一蠢h 嚣阳 s h a i l a j a 等【3 2 l 发现在b 一环糊精存在时，n 一烷基吡啶酮的光辐射固相环化反 h v b d r r2 c h 3 c 2 h 5 e e = 6 0 图2 1 1b 环糊精催化n - 完基吡啶酮的不对称光环合反应 r v i z v a r d iv 等人将1 3 一环糊精应用于含苯氧基的烯烃化合物的不对称光环合 反应，此反应在固相条件下进行，分别讨论了主客体比例、不同化合物等方面 b 一环糊精的催化效率，其中效果最好的e e 值可达到1 7 i 埘。 i nb c dc a v i t y u d t o1 7 e o 图2 1 2b - 环糊精催化含苯氧基烯烃的不对称光环合反应 n a k a m u r a 等1 3 4 】将环糊精用于【4 + 4 】光促环化二聚反应。他们研究了在y - 环 1 6 第2 章研究现状与进展 糊精作用下，2 一葸甲酸在水相介质中的光促环化二聚反应，产物2 6 的e e 值 可达4 1 。研究还发现，温度对产物的e e 值影响较大，如在2 5 。c 时产物2 6 的 e e 值仅为3 2 ，而在在o 。c 时产物2 6 的e e 值则为4 1 ，这可能与温度降低 使2 一葸甲酸在y 环糊精中的自由度受到抻制有关。该研究是目前己知的液相中 相关反应产物e e 值最高的反应。 y 飞r c o o z8 乒乒 h v 6 n 州 y - c d 嗡6 僦 c 西够c 击够c 葫 6 1 揽舱6 面c 蝴6 图2 1 2 y 一环糊精催化2 一葸甲酸的【4 + 4 】光促环化二聚反应 然而，环糊精用于光诱导单电子转移的环合反应尚未见报道。 1 7 第3 章实验设想与路线设计 3 1 实验设想 第3 章实验设想与路线设计 根据第l 、2 章的讨论可知，以邻苯二甲酰亚胺为电子受体的光环合反应已 经有了丰富的理论支持，并有了一些不对称合成的经验，同时环糊精类模板在 控制光反应的立体选择性方面也有了相当的进展。所以，我们设想利用利用适 当的环糊精类模板与底物分子作用，参与光环合反应。控制反应的立体选择性。 实验设计如下( 以其中之一产物为例) ： 猡 o h o o c h v n 2 h v n 2 o 图3 1 光反应实验设计 电子受体( a c c c p t o r ) 为邻苯二甲酰亚胺基或邻苯乙酮基，电子给体( d o n o r ) 为n 原子，离去基团( e ) 为羧基。在无氧环境中紫外照射下，底物分子发生分 子内电子转移并形成双自由基，自由基偶联后形成目标产物。其中，以邻苯二 甲酰亚胺基为电子受体的底物发生环合反应后的产物，可作为大环酰胺类化合 物p y r r o l o 1 ，4 】- b e i l z o d i a z 印i n e s ( p b d s ) 潜在前体。p b d s 可以高效识别d n a 分子 1 8 第3 章实验设想与路线设计 的特定序列并与之结合，可用作基因表达的调控子，有可能在治疗包括一些癌 症在内的遗传紊乱方面有所应用；同时它也可用作高选择性的抗菌剂以及在分 子生物学中用作同缘分离试剂( a f f i n i t y c l e a v a g ea g e n t s ) ，在应用方面具有广阔的 前景1 3 ”7 1 。 p b o a 环糊精类模板控制反应的立体选择性主要是因为其“外腔亲水，内腔疏水” 的性质，使底物分子包合在环糊精的空腔内，使分子产生一定的刚性，从而在 反应中表现出一定的选择性。通过对环糊精各位羟基的修饰，改变其物理化学 性质，如溶解度等，从而更好的与底物分子作用。 d “c h 2 c o o h c y d o d e x t t i n s 图3 2 环糊精类模板与底物分子的作用方式 3 2 底物合成路线设计 h o o c 3 2 ，1 邻苯二甲酰亚胺型底物 根据前人类似底物合成方法，首先邻苯二甲酸酐和甘氨酸在1 5 0 下缩合， 然后经s o c l 2 酰氯化，在碱性条件下以水二氧六环为溶剂，与氨基酸室温反应 得到一系列化合物。 1 9 泞 h。 第3 章实验设想与路线设计 o + h 2 n 吖0 0 h n 1 5 0 护 上h o 一嘭“。垒r 2础h 图3 3 邻苯二甲酰胺型底物的合成设计 3 2 2 邻苯乙酮型底物 此类底物的合成与邻苯二甲酰亚胺型底物的合成方法基本类似，首先邻苯 二甲酸酐与丙二酸在毗啶下回流得到邻乙酰基苯甲酸，然后经s o c l 2 酰氯化，在 碱性条件下以水乙醚为溶剂，与氨基酸室温反应得到一系列化合物。 + h o o c 八c 0 0 h 些型! ! r e f i u x h o o c 图3 4 邻苯乙酮型底物的合成设计 具体实验操作见第4 章实验部分。 h _ 、 c 0 0 h 吣 咚 。醍 第4 章实验部分 4 1 试剂和仪器 4 1 1 主要试剂 第4 章实验部分 表4 1 主要试剂 名称分子式规格生产f 家 邻苯：甲酸酐 c b h 4 0 3 a r 国药集团化学试剂有限公司 甘氢酸 q h 5 0 2 n a r 国药集团化学试剂有限公刮 l 脯氨酸 g h 9 0 2 n a r国药集团化学试剂有限公司 二i 氧六环 c 4 h 8 0 2 a r国药集团化学试荆有限公司 氢氧化钠 n a o ha r 国药集团化学试剂有限公司 盐酸 h a 3 7 国药集团化学试剂宵限公司 无水乙醚 q h 6 0 a r 国药集团化学试荆有限公司 无水甲酵c h a 0 a r 国药集团化学试剂有限公司 无水乙醇c z h 6 0 a r 国药集团化学试剂有限公司 1 3 丙氨酸 岛h t o z n a r国药集团化学试剂有限公司 乙酸己酯 c 脚妇2 a r 国药集团化学试荆盲限公司 氯仿 c h c l 3 a r 国药集团化学试剂有限公司 二氯甲烷 c h 2 c 1 2 a r 国药集团化学试剂有限公司 丙氨酸c 3 h 7 0 2 n a r 国药集团化学试剂有限公司 丙：酸 c 止h o , a r 国药集团化学试剂有限公司 e 一环糊精c 4 2 h 7 0 0 3 ：, a r 国药集团化学试剂有限公司 y 一环糊精c , r 8 0 0 4 0 a r 国药集团化学试剂有限公司 对甲基苯磺酰氯 c 7 h 7 0 2 c i s a r国药集团化学试剂有限公司 亚硫酰氯 s o a ，a r 国药集团化学试剂有限公司 叠氮化钠n a n 3 a r 国药集团化学试剂有限公司 氨水 n i t 3 h 2 0 a r 国药集团化学试剂有限公司 d 虾c 脚7 n o a r 国药集团化学试剂肯限公司 第4 章实验部分 氯化钠n a aa r 国药集团化学试荆有限公司 无水碳酸钾 k 2 c 0 3 a r 国药集团化学试荆有限公司 氧化镁 u g o a r国药集团化学试剂有限公司 无水硫酸钠 n a 2 s 0 4 a r 国药集团化学试刺有限公司 托层析砖胶 3 0 0 4 0 0h 所用试剂和溶剂如有需要皆按标准方法进行纯化或处理。 4 1 2 主要仪器 r 2 0 1 型旋转蒸发器，s h b i l i a 型循环水真空泵。9 8 2 型恒温磁力搅拌器。 1 hn m r 、1 3 cn m r 由v a r i a na m 3 0 0 、b r u k c ra m 4 0 0 型核磁共振仪测定；红 外在n e x u s 9 1 2 a 0 4 4 6 型仪器上测定：质谱在h p 5 9 8 9 a 型质谱仪上测定。 4 2 光环和底物的制备 4 。2 1 底物1 ( s 1 ) 的制备 s o c l 2 r e f l u x o + h z , n c o o h o 1 5 0 o 卜长h 兰静 o 图4 1 底物s 1 的合成 4 ，2 1 1 邻苯二甲酰亚胺乙酸1 的制备 在5 0m 1 圆底瓶中加入甘氨酸3 7 5g ( 5 0 r e t 0 0 1 ) ，邻苯二甲酸酐7 4g ( 5 0 m m 0 1 ) ，在搅拌下加热至1 4 5 1 5 0 ，混合物全熔呈淡黄色粘稠液，稍冷，粘稠 物开始固化，加入6 0 m l 热甲醇，得淡黄色清液，过滤掉少量不溶物，滤液加入 第4 章实验部分 3 5m 1 水稀释，立即产生大量白色沉淀，过滤，水洗后烘干得白色固体，即邻苯 二甲酰亚胺乙酸1 ，约7 2 9 ，产率7 0 。r f = 0 2 5 ( c h c i 3 ：m e o h = 5 ：1 ) ；1 h n m r ( 3 0 0m h z , 6 d m s o ) ：d4 3 2 ( s ，2 h ) ，7 8 7 - 7 9 6 ( m ，4 h ) ，1 3 2 6 ( b r ， 1 h ) 。 4 2 1 2 邻苯二甲酰亚胺乙酰氯2 的制备 在5 0m l 圆底烧瓶中加入邻苯二甲酰亚胺乙酸2 0 5g ( 1 0m m 0 1 ) ，氯化亚砜 5m l ( 8 0m m 0 1 ) ，油浴加热回流( 约8 0 ，球形冷凝管接c a a 2 干燥管) ，直至 变为清液后( 约0 5h ) 再继续回流1h ，反应液呈淡黄色，减压抽去过量的氯化 亚砜，得到白色或淡黄色固体，即邻苯二甲酰亚胺乙酰氯2 ，约2 1g ，产率9 5 。1 hn m r ( 3 0 0m h z ，c d c l 3 ) ：d4 8 5 ( s ，2 h ) ，7 8 0 7 8 2 ( m ，2 h ) ，7 9 缸7 9 6 ( m ，2 h ) 。 4 2 1 3 底物1 ( s 1 ) 的制备 法一：在5 0m 1 圆底烧瓶中，加入干燥过的l 一脯氨酸1 1 5g ( 1 0m m 0 1 ) ， 1 5m 1 无水c h 2 c 1 2 和5 m 1 2 z , 胺，0 下搅拌，稍后，将2 2 9 ( 1 1 m m 0 1 ) 化合 物2 溶解于1 0 m l 无水c h 2 c l z 中，滴加于上述体系，滴加结束后，室温反应过夜。 反应结束后，以2m 的h c i 的酸化，变为橙黄色分层清液，乙酸乙酯萃取 2 0m l 3 ，合并有机相，以无水n a 2 s 0 4 干燥，将溶剂旋干，加入2 5m l 乙醇溶 解，静置析出白色固体，即为产品。产率3 0 。 法二：在2 5 0m l - - - 1 ：3 瓶中加入l - 脯氨酸1 1 5g ( 1 0 m m 0 1 ) ，氧化镁0 6g ( 1 5 m m 0 1 ) ，7 5m l 水，于室温下搅拌4h 。 将2 2 3g ( 1 0 m m 0 1 ) 化合物2 溶于2m l 无水二氧六环中，于0 逐滴滴加 到上述体系中，滴加完毕后，室温再反应2h 。反应液为白色混浊液。 将上述反应液用h c i 酸化至p h = 1 ，( 反应液迅速变澄清，继而变混浊。) 然后减压浓缩得白色固体，水洗三次，过滤，真空干燥，得到白色固体，即s 1 粗产品，经乙醇重结晶后，得到白色晶体1 8 9 ，即为纯s 1 ，产率5 9 。r f = 0 3 8 ( c h c l 3 ：m e o h = 5 ：1 ) ；1 hn m r ( 3 0 0m l - l z ，c d c b ) ：d1 8 0 2 2 6 ( m ，4 h ) ， 3 6 2 3 7 7 ( m 2 h ) ，4 - 3 8 4 7 0 ( m ，3 h ) ，7 7 3 7 7 4 ( m ，2 h ) ，7 8 6 - 7 8 7 ( m ， 2 h ) 。”cn m r ( c d c l 3 ) ：d2 4 8 ，2 8 1 ，3 9 6 ，4 6 7 ，5 9 8 ，1 2 3 6 ，1 3 2 1 ，1 3 4 2 ， 1 6 6 3 ，1 6 7 8 ，1 7 3 7 。e s i m s ：m z 3 0 1 【m + 一1 1 ，3 0 2 【m + 】 第4 章实验部分 4 2 2 底物2 ( s 2 ) 的制备 o 8 0 c t 2 r e f l u x d i o x a n e - h 2 0 + h 2 n o h 噶“ o 4 1 5 0 心文 一洲 0 3 s z 图4 2 底物s 2 的合成 4 2 2 1 邻苯二甲酰亚胺丙酸3 的制备 在5 0m 1 敞口圆底烧瓶中，加入邻苯二甲酸酐7 4 9 ( 5 0 m m 0 1 ) ，b 一丙氨酸 4 4 5g ( 1e q u i v ) ，在搅拌下加热至1 4 5 1 5 0 ，反应物变为澄清液体，继续搅 拌2h ，之后冷却至室温，加入7 5m 1 水，搅拌，生成大量沉淀，过滤，水洗三 次，真空干燥，得白色固体l o 3g ，产率9 4 。r f = 0 5 7 ( c h a 3 ：m e o h = 5 ： 1 ) 1 hn m r ( 3 0 0m h z ，c d a 3 ) ；d2 7 6 ( t ，2 h ，j = 7 2 h z ) ，3 9 6 ( t ，2 h ， = 7 2 h z ) ，7 6 5 7 6 9 ( m ，2 i - i ) ，7 7 6 7 8 0 ( m ，2 h ) 。 4 2 2 2 邻苯二甲酰亚胺丙酰氯4 的制备 在5 0 m l 圆底烧瓶中加入邻苯二甲酰亚胺丙酸2 1 9 9 ( 1 0 m m 0 1 ) ，氯化亚砜 5 m l ( 8 0 r e t 0 0 1 ) ，油浴加热回流( 约8 0 ，球形冷凝管接c a a 2 干燥管) ，2 r a i n 后变为清液，再继续回流0 5h ，反应液呈淡黄色，减压抽去过量的氯化亚砜， 得到白色固体，即邻苯二甲酰亚胺丙酰氯4 ，约2 2 5g ，产率9 5 。1 hn m r ( 3 0 0 第4 章实验部分 m h z c d c h ) ：d3 3 0 ( t ，2 h ，j = 6 9 h z ) ，4 0 0 ( t ，2 h ，- ，= 6 9 i z ) ，7 6 8 7 7 0 ( m ，2 h ) ，7 7 9 7 8 1 ( m ，2 h ) 。 4 2 2 3 底物2 ( 8 2 ) 的制备 在2 5 0m l 三口瓶中加入l - 脯氨酸1 1 5g ( 1 0m m 0 1 ) ，氧化镁0 6g ( 1 5 m m 0 1 ) ，7 5 m l 水，于室温下搅拌4 h 。 将2 3 7 9 ( 1 0 m m o i ) 邻苯二甲酰亚胺丙酰氯( 化合物4 ) 溶于2 5 m l 无水二 氧六环中，于0 逐滴滴加到上述体系中，滴加完毕后，室温再反应2h 。反应 液略显混浊。 将上述反应液用h c i 酸化至p h = 1 ，反应液迅速变澄清，搅拌后变混浊。 然后减压浓缩得白色固体水洗三次，过滤，真空干燥，得到白色固体，即s 2 粗产品，经乙醇重结晶后，得到白色晶体1 2 6g ，即为纯s 2 ，产率4 0 。r f = o 3 7 ( c h c l 3 ：m e o h = 5 ：1 ) ； 1 hn m r ( 3 0 0m h z ，c d c l 3 ) ：d1 9 1 - 1 9 6 ( m ， 3 h ) ，2 3 9 2 4 3 ( m ，1 h ) ，2 7 7 ( t ，2 h ，j = 6 o h z ) ，3 3 9 3 5 3 ( m ，2 h ) ，4 0 2 ( t ，2 h ，j = 7 2 h z ) ，4 5 5 ( t ，1 h ，j = 6 o h z ) ，7 6 5 7 6 8 ( m ，2 h ) ，7 7 6 - 7 舳 ( m ，2 h ) 。”cn m r ( c d c l 3 ) ：d2 4 8 ，2 7 5 ，3 2 8 ，3 3 5 ，4 7 8 ，5 9 9 ，1 2 3 4 ， 1 3 2 0 ，1 3 4 1 。1 6 5 5 ，1 6 8 1 ，1 7 1 9 。 4 2 3 底物3 ( s 3 ) 的制备 o 2 + h 一“o h m g o d i o x a n o - h 2 0 图4 3 底物s 3 的合成 ， o 在2 5 0 m l 三口瓶中加入甘氨酸o 7 5 9 ( 1 0 r e t 0 0 1 ) ，氧化镁0 6 9 ( 1 5 m m 0 1 ) ， 7 5m l 水，于室温下搅拌4h 。其余操作同4 2 1 3 法二。 得到白色固体，即s 3 粗产品，经乙醇水重结晶后，得到白色晶体1 4 7 9 ， 即为纯s 3 ，产率5 6 。r f = o 2 0 ( c h c l 3 ：m e o h = 5 ：1 ) ；1 h n m r ( 3 0 0 m h z , 以d m s o ) ：d3 7 4 3 7 6 ( d ，1 h ，j = 5 4 h z ) ，4 2 1 ( s ，2 h ) ，7 8 2 7 9 0 ( m ，4 h ) ， 8 5 5 8 5 9 ( t ，1 h ，j = 6 0 h z ) ，1 2 6 2 ( b r ，1 h ) 。d cn m r ( d 6 d m s o ) ：d1 7 1 3 第4 章实验部分 1 6 7 9 ，1 6 6 9 ，1 3 5 0 ，1 3 2 2 ，1 2 3 6 ，4 1 2 。 4 2 ，4 底物4 ( s 4 ) 的制备 o 4 + h 2 n a c o o h m g o d i o x a n e - h 2 0 图4 4 底物s 4 的合成 心 k 一州k 。h 0 在2 5 0 m l 三口瓶中加入甘氨酸0 7 5g ( 1 0 m m 0 1 ) ，氧化镁0 6 9 ( 1 5 m m o i ) ， 7 5m j 水，于室温下搅拌4h 。其余操作同4 2 2 3 。 得到白色固体，即s 4 粗产品，经乙醇重结晶后，得到白色晶体1 2 4g ，即 为纯s 4 ，产率4 5 。r f = 0 3 0 ( c h c l 3 ：m e o h = 5 ：1 ) ；1 hn m r ( 3 0 0m h z ， 以d m s o ) ：d 2 4 9 - 2 5 4 ( t ，2 h ，- ，= 7 5 i z ) ，3 7 0 3 7 2 ( d ，2 h ，= 6 0 h z ) ，3 7 5 3 8 0 ( t ，2 h ，j = 7 5 h z ) ，7 8 1 7 8 9 ( m ，4 h ) ，8 3 2 8 3 6 ( t ，1 h ，= 6 0 h z ) ，1 2 5 2 ( b r ，1 h ) ；”cn m r ( d 6 一d m s o ) ；d1 7 1 1 ，1 6 9 8 ，1 6 7 6 ，1 3 4 3 ，1 3 1 7 ，1 2 2 9 ， 4 0 5 ，3 4 1 ，3 3 4 。 4 2 ，5 底物5 ( s 5 ) 的制备 o 2 + 州厂h ；m g o 图4 5 底物s 5 的合成 酹斗。h 0 取l 丙氨酸0 8 9 9 ( 1 0 m m 0 1 ) ，氧化镁0 6 9 ( 1 5 m m 0 1 ) ，7 5 m l 水于2 5 0 m l 三口瓶中，在室温下搅拌4 h 。其余操作同4 2 1 3 法二。 得到白色固体，即s 2 粗产品，经乙醇一水重结晶后，得到白色晶体1 8g ， 即为纯s 1 ，产率5 9 。r f = 0 3 6 ( c h c h ：m e o h = 5 ；1 ) ；1 hn m r ( 3 0 0m h z 第4 章实验部分 d 6 - d m s o ) ：d1 2 4 1 2 6 ( d ，3 h ，j = 7 5 h z ) ，3 6 0 3 7 0 ( m ，1 h ) ，4 2 1 ( s ，h ) ， 7 8 5 7 9 1 ( m ，4 h ) ，8 5 7 8 6 0 ( d ，2 h ，j = 7 5 h z ) 4 2 6 底物6 ( s 6 ) 的制备 + h o o c a c o o h h p y r i d i n e 0 e t 2 0 - h 2 0 5 h o o g 6 s 6 图4 6 底物s 6 的合成 4 2 6 1 邻乙酰基苯甲酸5 的制备 在2 5 0m l 三口瓶中加入邻苯二甲酸酐2 2 2g ( 1 5 0m m 0 1 ) ，丙二酸( 预先 在1 0 0 下干燥2h ) 1 8 7 9 ( 1 8 0m m 0 1 ) ，新蒸无水吡啶1 6m l ( 约1 8 0r a m 0 1 ) ， 在干燥体系下干燥回流，t l c 跟踪至反应结束( 约3 h ) 。反应结束后冷却至室温， 加水1 6 0m l ，室温搅拌0 5h ，过滤除去不溶物，得黄色清液，以浓h c l 酸化 至p t t = 4 ，静置3 天，析出无色晶体，过滤，干燥，溶解于5 0m lc h 2 c 2 中，过 滤除去不溶物，滤液旋干，得到白色固体，即为邻乙酰基苯甲酸粗产物，以c h 2 c 1 2 重结晶，得到1 1 3g 白色晶体，即为纯品。产率4 6 。r f = 0 7 7 ( c h c i 3 ：m e o h = 5 ：1 ) ；1 hn m r ( 3 0 0m h z ，c d c l 3 ) ：d1 9 0 ( s ，3 h ) ，7 5 4 - 7 8 3 ( m ，4 h ) 。 4 2 6 2 邻乙酰基苯甲酰氯6 的制备 在5 0m 1 圆底烧瓶中加入邻乙酰基苯甲酸1 6 4g ( 1 0m m 0 1 ) ，氯化亚砜5m l ( 8 0m m 0 1 ) ，油浴加热回流( 约8 0 ，球形冷凝管接c a a 2 干燥管) ，瞬问变为 清液，再继续回流约1h ，反应液呈淡蓝色，反应结束后减压抽去过量的氯化亚 砜，得到淡蓝色液体，即为邻乙酰基苯甲酰氯。 第4 章实验部分 4 2 6 2 底物6 ( s 6 ) 的制备 在5 0 m l 圆底烧瓶中加入l 脯氨酸1 1 5g ( 1 0m m o i ) ，n a o h0 8g ( 2 0 r e t 0 0 1 )