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丙烯酰氧乙氨基聚琥珀酰亚胺交联温敏性水凝胶的合成 摘要 水凝胶由于具有高溶胀性、渗透性及人体组织相似性而被广泛应用于组织 工程及生物医药等领域。聚- 异丙基丙烯酰胺( p n m a m ) 类温敏性水凝胶是中 外学者研究的热点。p n 皿 a m 类水凝胶在3 2 0 c 附近能够发生可逆的、不连续 的体积相转变，这一温度被称为低临界溶解温度( “：s 1 ) ，它与人体的生理温度 相近。 本文以马来酸酐代替天冬氨酸为原料，采用微波加热法，通过热缩聚反应 合成了聚琥珀酰亚胺( p s d 。合成的p s i 通过与乙醇胺部分开环反应，丙烯酰化 后，得到了具有丙烯酰基侧链的丙烯酰氧乙氨基聚琥珀酰亚胺( a e a - p s i ) 交联 剂。以a e a - p s i 为交联剂，- 异丙基丙烯酰胺( n i p a a m ) 、丙烯酸( 从c ) 为单体， 在磷酸输缓冲溶液( p b s ，p h = 7 中通过自由基聚合，合成了一系列具有温敏性 可生物降解的聚( n - 异丙基丙烯酰胺，丙烯酸) ( p ( n i p a a m - c o 从c ) ) 水凝胶。 研究了a e a - p s i 交联p ( n i p a a m c o a a c l 水凝胶的溶胀性、温敏性、热力 学性质、结构形态学及生物降解性，并初步研究了水凝胶对牛血清白蛋白( s s a ) 的包埋与缓释性能。a e a - p s i 交联水凝胶具有较高溶胀率，其溶胀率达到9 0 以上，水凝胶的溶胀率与n i p a a m a a c 的摩尔配比，交联剂用量及溶胀介质有 关。水凝胶在蒸馏水中的溶胀率大于p b s 溶液中的溶胀率。在室温下水凝胶透 明，具有流动性，当温度升高到l c s t 之上时，水凝胶变得僵硬且不透明。水 凝胶的l c s t 值依赖于n i p a a m a a c 的摩尔配比，其l c s t 值随a a c 用量的 增加而逐渐升高。对水凝胶的热失重分析表明，其热降解温度较低，具有潜在 的降解性。将水凝胶在蒸馏水及p b s 溶液中溶胀后冷冻干燥，通过扫描电镜 ( s e m ) 观察其形态学特征，发现水凝胶在p b s 溶液中溶胀后有被侵蚀现象，这 说明水凝胶在p b s 溶液中具有可降解性。水凝胶在p b s 溶液中的酶降解行为与 酶浓度、交联剂用量密切相关。水凝胶对大分子亲水性药物牛血清白蛋i ! t ( b s a ) 的包埋率均在9 8 以上，在生理环境下对b s a 的最大累积释放量依赖于水凝胶 n i p a a m a a c 的摩尔配比，初始释放速率与交联密度有关。 关键词：聚天冬氨酸微波合成水凝胶温敏性可降解性药物缓释 s y n t i 正s i so ft h e r m o r e s p o n s i v eh y d r o g e l s c r o s s l i n k e dw i t h a c r y l o y l o x y e t h y l a m i n o p o l y s u c c n 、j i m i d e a b s t r a c t t h eh y d r o g e l sh a v eb e e ne x t e n s i v e l ya p p l i e d m a t e r i a l su s e f u lf o rt i s s u e e n g i n e e r i n ga n db i o m e d i c i n eb e c a u s eo ft h e i rh i g hw a t e rc o n t e n t ，f l e x i b i l i t yi n t a i l o r i n gp h y s i o c h e m i c a lp r o p e r t i e s a n dc l o s e l yr e s e m b l en a t u r a ll i v i n gt i s s u e e n v i r o n m e n t - a e t i v i t yh y d r o g d sh a v eb e e ns t u d i e dm o s ti nt h eh y d r e g a l s o n eo ft h e m o s tr e p r e s e n t a t i v ee x a m p l ei sp o l y ( n - i s o p r o p y l a e r y l a m i d e ) ( p n i p a a m ) p n i p a a m e x h i b i t sa u n i q u ep h a s et r a n s i t i o na tl o w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ( l c s di nt h e v i c i n i t y o f3 2 0 c ，w h i c hi sc l o s et o p h y s i o l o g i c a lt e m p e r a t u r e i n t h i s p r o c e s s ， h y d r o g e l su n d e r g oar e v e r s i b l e ，d i s e n n t i n u o u sv o l u m ec h a n g e i nt h i s p a p e r , b i o d e g r a d a b l ep o l y s u c e i n i m i d e ( p s i ) w a so b t a i n e db y m i c r o w a v ei r r a d i a t i o nu s i n gm a l e i ca n h y d r i d ea sm a t e r i a l s t h ep s lw i g sc o n v e r t e d i n t oh y d r o x y e t h y l a m i n o - p o l y s u c c i n i n f i d c ( h e a p s i ) b yp a r t i a ld n g - o p o n i n gr e a c t i o n w i t he t h a n o l a m i n e h e a - p s lw a st h e na c r y l a t e db ya e r y l o y lc h l o r i d et oo b t a i nt h e a e r y l o y l o x c t h y l a m i n o p o l y s u c c i n i m i d e 似e a p s l ) c r o s s l i n k e rw i t i la c r y lg r o u p s w i t ha e a - p s ie r o s s 1 i n k e r , as e r i e so fb i o d e g r a d a b l e t e m p e r a t u r e s e n s i t i v e p ( n - i s o p r o p y l a c 州a m i d e - e o - a c r y l i ca c i d ) p ( n 1 p a a m - e n a a c ) h y d r o g e l sw e r e p r e p a r e d b y r a d i c a l p o l y m e r i z a t i o n i n p h o s p h a t e b u f f e rs o l u t i o n ( p b s ，p h = 7 4 ) t h i sw o r ke v a l u a t e dt h ew a t e rc o n t e n t s ，l o w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ( l c s d ，t h et h e r m o d y n a m i c s ，t h em o r p h o l o g ya n dt h eb i o d e g r e d a b l eb e h a v i o r so f p ( n i p a a m c o - a a c ) h y d r o g e l s t h ew a t e rc o n t e n t so fa e a - p s i - c r o s s - l i n k e d p f n i p a a m - a n - a a c ) h y d r o g e l sw a sm o t et h a n 如“a t3 7 0 c w h i c hw a s c o n t r o l l e db yt h em o n o m e rm o l a rr a t i oo fn i p a a m j a a c ，s w e l l i n gm e d i aa n dt h e c r o s s l i n k i n gd e n s i t y t h ew a t e rc o n t e n tw a sh i g h e ri n d i s t i l l e dw a t tt h a ni np b s ( p h = 7 4 ) s o l u t i o n h y d r o g e l sw e r ep l i a b l ea n dt r a n s p a r e n ta tr o o mt e m p e r a t u r eb u t w h i l ea b o v et h el c s t , h y d r o g e l sb e c a m es t i f fa n do p a q u e 1 1 1 el c s to f a e a p s i c r o s s l i n k e dp ( n i p a a m - c o m a c 、h y d r o g e l sw a ss i g n i f i c a n t l yi n f l u e n c e d b ym o n o m e rr a t i oo ft h en i p a a m a a c t h el c s ti n c r e a s e dw i t hi n c r e a s ea a c m o l a rr a t i o t h et h e r m o d y n a m i c s s t a b i l i t y w a sa l s oc h a r a c t e r i z e d b y t h e r m o g r a v i m e t r y ，b yt h et h e r m a la n a l y s i s ，t h et h e r m a ld e g r a d a t i o no ft h eh y d r o g e l s a p p e a r e d a tal o wt e m p e r a t u r ei n d i c a t i n gt h a tt h eh y a r o g e l sw a sp o s s i b l et ob e d e g r a d e d 。t h em o r p h o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c so fh y d r o g e l sa r e re x p o s u r et od i s t i l l e d w a t e ro rp b ss o l u t i o n ，a n ds u b s e q u e n t l yf r e e z e - d r y i n gh a db e e ne x a m i n e db ys c a n e l e c t r o nm i c r o s c o p y ( s e m ) t h eh y a r o g e l se x p o s e dt op b ss o l u t i o nw e r ec o r r o d e d ， i n d i c a t i n gt h a tt h eh y d r o g e l sw e r ed e g r a d a b l ei n p b s i ne n z y m a t i cd e g r a d a t i o n s t u d i e s ，b r e a k d o w no ft h ea e a p s i c r o s s l i n k e dp ( n i p a a m - c o a a c ) h y d r o g e l sw a s d e p e n d e n to nt h ec r o s s l i n k i n gd e n s i t ya n dt h ec o n c e n t r a t i o no ft h et r y p s i n t h e m a e r o m o l e e u l eh y a r o p h i l i cd r u gb o v i n es e r u ma l b u m i nf b s a ) 、惴l o a d e di n t ot h e a e a - p s i c r o s s l i n k e dp ( n i p a a m c o a a c ) h y a r o g e l s a n dt h el o a d e de f f i c i e n c y c o u l dr e a c h9 8 t h eb s ar e l e a s eb e h a v i o rd e p e n d e do nt h ec r o s s - l i n k i n gd e n s i t y a n dt h en i p a a m a a cm o l a rr a t i oo ft h ea e a - p s i c r o s s - l i n k e dp ( n i p a a m c o - a a 曲 h y d r o g e l s k e y w o r d s ：p o l y ( a s p a r t i c a e i d ) ； m i e r o w a v e s y n t h e s i z e ；h y d r o g e l s ； t h e r m o r e s p o n s i v e ；b i o d e g r a d a b l e ；d r u gc o n t r o l l e dr e l e a s e 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除r 文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其他学位 申请的论文或成果。与我一同： 作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中做了明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名：幺笋f 毛日期：l 刁年舌月少日 。 ， 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密口 ( 请在以上方框内打“”) 本人签名： 导师签名： 日期：如7 年占月f y e - 日期：印口7 年月，。日 邺断 鸯叮 青岛科技人学硕十研究生学位论文 刖吾 水凝胶是一种具有三维网状结构的亲水性聚合物【l j ，它能在水中溶胀吸收 大量水分而又不溶解于水溶液1 2 1 。高分子水凝胶是具有高分子量的复杂空间网 状结构【3 】，是由高分子骨架、水、交联剂组成的三维体系。 根据水凝胶对外界刺激的应答情况，水凝胶可分为两大类，即“传统的” 水凝胶和“环境敏感的”水凝胶( 或称“智能水凝胶”o “传统的”水凝胶对环 境的变化，诸如温度和p h 值的变化不特别敏感；“智能水凝胶”对外界环境的 刺激如温度、电场、p h m 等的变化能够做出不同程度的应答。 根据智能水凝胶所受的刺激信号不同，水凝胶可分为不同的类型。如受到 化学信号刺激的有p h 敏感性水凝胶、化学物质敏感性水凝胶等；受到物理信 号刺激的有温敏性水凝胶、电敏感性水凝胶等。智能水凝胶对于外界环境的刺 激能产生相应的体积相变，当受到外界环境的刺激，水凝胶收缩排出微孔中的 水，由透明变为不透明，同时机械强度增强。利用水凝胶这种刺激响应特性， 智能水凝胶被广泛用于传感器、执行元件、开关、显示器件和记忆材料等，近 年来逐渐应用于固定化酶、蛋白质分离浓缩、蛋白质活性控制、细胞培养和药 物控释体系等领域。 t a n a k a 及其同事发现通过冷却透明的聚酰胺类凝胶物质，会使其变混浊而 发生相转变，而加热后它还会恢复透明。通过研究这种现象，t a n a k a 教授实际 上开辟了一个新的研究领域。本质上讲t a n a k a 教授发现了交联聚合物的一个特 征个温度上的微小变化可以使凝胶物质的体积比原来膨胀许多倍或收缩变 成致密的物质。这就是目前凝胶研究的一个前沿课题一温敏性凝胶。 温敏性凝胶在药物控制释放领域的应用前景十分广阔问。作为一种药物载 体，温敏性凝胶对药物有着优良的控制释放行为。在温敏性凝胶的低临界溶解 温度( l c s t ) 附近施加微小的温度变化，凝胶的体积宏观上将发生突变，导致包 裹在其中的药物释放出来。凝胶的这种体积相变是可逆的，即当撤消外界施加 的温度变化时，凝胶的体积会恢复到原来的状态1 9 l 。利用凝胶的这一性能，可 以制成能定时、定量、定位释放药物的药物载体。药物控释系统通常是将药物 与聚合物通过物理混合或物理包埋制得，其目的就是要实现按预定、可测和良 好重现性的方式给药。显然，要获得理想的释药行为，作为载体的高分子材料 不仅要有适当的物理化学性能，而且还要在生物体内具有良好的可降解性和生 丙烯酰氧乙氨基聚琥珀酰眶胺交联温敏性水凝胶的合成 物相容性。 本论文主要进行了温敏性水凝胶的合成与性能研究。以马来酸酐、氨水为 原料，通过微波加热，以热缩聚法合成可生物降解的交联剂丙烯酰氧乙氨基聚 琥珀酰亚胺( a e a - p s o , 以- 异丙基丙烯酰胺( n t p a a m ) 、丙烯酸( a a c ) 为单体 原料，在磷酸赫缓冲溶液( p b s ，p h = 7 4 ) 中通过自由基聚合，合成了一系列疏松 交联可生物降解的温敏性p ( n i p a a m e o - a a c ) 水凝胶。对合成水凝胶的溶胀性、 温敏性、热力学稳定性进行了评价，并对水凝胶的结构形态及其酶降解行为进 行了考察。初步研究了水凝胶对大分子亲水性药物牛血清白蛋白( b s a ) 的物理包 埋和体外释放的性能。 青岛科技大学硕+ 研究生学位论文 1 1 水凝胶 1 1 1 水凝胶及其分类 1 文献综述 自然界中有的生物如海参在受到外界的触摸后迅速进行响应，柔性躯体会 变得僵硬或部分体壁变成粘性物质以防被抓住。海参的这种刺激响应性是由于 其体壁的原始器官是由一种高分子“水凝胶”组成，水凝胶受到外界刺激后会 吸附钙离子使体壁变成韧性结构。 凝胶实际上是一类与人们生活密切相关的材料，如琼脂、果胶、淀粉、胶 冻等天然材料，日常所见的果冻也是其中一种。简单地说，凝胶是由液体与高 分子网络所组成的，由于液体与高分子网络的亲和性，使液体被高分子网络封 闭在罩面。自从科学家们受到自然现象的启示，人们对凝胶特别是智能凝胶倾 注了越来越多的关注。智能凝胶是以大分子构成的三维网络，其结构、物理性 质、化学性质可以随外界环境改变而变化的高分子凝胶。智能高分子凝胶的结 构如图1 - 1 所示。当凝胶受到外界刺激时，凝胶网络内的链段有较大的构象变 化，发生溶胀或收缩，因此凝胶系统发生相应的形变，一旦外界刺激消失，凝 胶系统有自动恢复到内能较低稳定状态的趋势。 o o o o o 图1 - 1 智能高分子凝胶结构示意图 f i g u r e1 - 1t h es h u c t i l f eo fi n t e l l i g e n th y d r o g e l s 丙烯酰氧乙氨基聚琥珀酰弧胺交联温敏性水凝胶的合成 根据高分子网络中所含液体不同，凝胶可分为水凝胶和有机凝胶；根据其 来源可分为天然凝胶和合成凝胶；根据高分子的交联方式可以分为化学凝胶与 物理凝胶等。在这些凝胶中，水凝胶是最常见也是最为重要的一种。绝大多数 的生物、植物体内存在的天然凝胶以及许多合成高分子凝胶均属于水凝胶。 水凝胶不但具有与液体相似的行为，也同时具有与固体相似的行为，而且 水凝胶还具有可膨胀、可渗透、有力学强度等多种特性。因此，水凝胶己被广 泛应用在生物医学等领域，例如：生物传感器、药物控释、人造软骨、人造肌 肉、和人造晶体等【峥1 1 1 。 水凝胶的分类方法很多。根据水凝胶在体内能否降解，水凝胶可分为：( 1 1 可降解水凝胶，这类水凝胶在体内能分解，如水解或酶解【1 2 1 ，其分解产物能被 生物体通过新陈代谢排出体外。这类水凝胶有：聚乳酸0 l a ) 类水凝胶，聚e 己内酯类水凝胶等，这类水凝胶是典型的可生物降解的聚酯，与其它化学合成 的聚合物相比具有优越的热力学及机械性能1 1 3 j ；k a l o g i a n n i s 等人将抗生素羟氨 苄青霉素包埋于p l a ，用于支气管炎、肺炎的治疗1 1 4 1 ；( 2 ) 不可降解水凝胶，这 类水凝胶在体内能稳定的长久存在而不分解，这类水凝胶主要有：聚丙烯酸类 水凝胶，聚乙烯醇类水凝胶等i ”】。c o w e r 等合成的聚2 - 羟乙基甲基丙烯酸酯 ( p o l y v i e m a ) 复合材料应用在无定形组织的增长和结合方面1 1 6 l 。聚乙烯醇( p v a ) 对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料，也是一种良好的凝胶材料。 s c h m e d l e n 等m 通过光交联合成的p v a ，纤维原细胞能均匀的植在水凝胶中并 保持活性，可在组织工程方面得到应用。 根据水凝胶对外界刺激的应答情况，水凝胶可分为两大类：( 1 ) “传统的” 水凝胶，这类水凝胶对环境的变化诸如温度和p h 值的变化不特别敏感；( 2 ) “环 境敏感的”水凝胶( 智能水凝胶) ，这类水凝胶通过体积变化对外界环境的刺激 如电场、p h 值、磁场1 1 8 l ，葡萄糖【1 9 。2 0 1 、蛋白酶【2 1 1 、化学物质【2 删、温度【纠做 出不同程度的应答。 根据环境敏感性水凝胶对环境改变的响应又可分为单一响应性水凝胶和双 重响应性水凝胶：( 1 ) 单一响应性凝胶有：温度响应性水凝胶又称温敏性水凝胶、 p h 敏感性水凝胶，除此之外还有压敏水凝胶、电场敏感性水凝胶，以及生物分 子响应性水凝胶；( 2 ) 双重响应性水凝胶有：温度p h 敏感性水凝胶、磁性热 敏性水凝胶、光热敏感性水凝胶等。 目前，在药物控释领域，研究较多的智能型水凝胶还是可体内降解的温敏 性水凝剧2 5 l 及p h 响应性水凝胶【2 6 1 。其中温敏性水凝胶根据其体积在最低临界 青岛科技人学硕士研究生学位论文 溶解温度( l o w e rc r i t i c a l s o l u t i o nt e m p e r a t u r e ，r o s a 3 附近发生突然的收缩和膨 胀，又分为高温收缩型和低温收缩型。 ( 1 ) 低温收缩型水凝胶( p o s i t i v e l yt e m p e r a t u r e - s e n s i t i v eh y d r o g e l ) ：这种水凝 胶的溶胀比在某一温度附近随温度升高发生突发式增加，当温度降低时，其溶 胀比又降低。聚丙烯酸和聚- 二甲基丙烯酰胺是典型的低温收缩型水凝胶。 ( 2 ) 高温收缩型水凝胶( n e g a t i v e l yt e m p e r a t u r e s e n s i t i v eh y d r o g e l ) 在低温下 溶胀比高，高温下溶胀比低的属于高温收缩型水凝胶，此类水凝胶研究最多的 是聚- 异丙基丙烯酰胺( p n 】p 执n ) 的均聚物及其与其它单体的共聚物。 1 2 聚( - 异丙基丙烯酰胺) 温敏性水凝胶的合成方法 在水溶液体系中，聚- 异丙基丙烯酰胺( p n 口 加) 水凝胶在3 2 0 c 附近对温 度的微小变化表现出快速可逆的水合脱水合变化，这个温度被称为水凝胶的低 临界溶解温度( i j c s n 或雾点旧，这一温度与人体的生理温度相接近f 昝州。当温 度低于l c s t 时，由于水合作用p n i p a a m 分子链伸展溶解在水中】，当温度高 于i c s t 时，p n i p a a m 链卷曲从溶剂中沉淀出来，水凝胶呈现相转变。在这一 过程中水凝胶结构坍塌，排出大量的孔径水，变得僵硬并不透明【硐。利用 p n 口a a m 分子链在l c s t 附近可逆性地伸展和卷曲的特点，p n i p a a m 可以设计 成分子开关【3 7 1 ，制成水凝胶膜或接枝于多孔膜上；利用其分子链亲水性疏水性 反转的性质，可对溶质进行吸附、脱附，可用于酶、蛋白质等的富集和分离等。 众多学者对p n i p a a m 高分子水凝胶的合成方法做了研究与探索。水凝胶 的合成主要有传统的自由基聚合、互穿聚合物网络a 时田以及制各快速响应水凝 胶的改进方法等。 1 2 1 自由基聚合 根据自由基聚合原理合成p n i p a a m 水凝胶是一种传统的方法。可选择不 同的方法引发自由基聚合，主要有引发剂引发和射线辐射引发。引发剂按照分 解方式可分为氧化还原分解和热分解两类。氧化还原引发是通过引入氧化还原 反应来引发体系的聚合和交联。最常用的氧化还原引发剂是过硫酸铵( a p s ) 和 n , n , n n ，四甲基乙二胺。张先正等人哪j 采用过硫酸铵与 m ：j 四甲基乙 二胺为氧化还原引发剂引发n i p a a m 与聚乙烯醇体系聚合生成共聚物水凝胶。 刘郁扬等p 9 】则采用过硫酸铵与亚硫酸氢钠作为氧化还原引发剂引发n i p a a m 与 5 丙烯酰氧乙氨基聚琥珀酰弧胺交联温敏性水凝胶的合成 - 乙烯基吡咯烷酮体系合成共聚物水凝胶。用作合成共聚物水凝胶的热分解引 发剂主要是偶氮二异丁腈( a m n ) 。m a r c o l o n g o 等【柏l 以偶氮二异丁腈作为引发 剂，合成了p n w a p u n 与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚物水凝胶。 引发剂引发自由基聚合虽然简便易行，但水凝胶中残存的引发剂和交联剂 会影响水凝胶的性质和应用。引发剂反应产生的热量对p n 玎p aa m 水凝胶的聚 合也有较大的影响。为了消除这种影响，可以采用y 射线辐射引发聚合的方法 合成p n i p a a m 水凝胶。用6 0 c o 衰变产生的y 射线或电子束加速器产生的高能 射线作为引发方式，能够使单体发生聚合。辐射聚合的基本优点有：n 1 无需采 用化学引发剂或其它化学物质，所得高聚物纯净，性能优越；( 2 ) 反应可在低温 下进行；( 3 ) 反应易控，操作简便。翟茂林等【4 1 】采用辐射技术合成了温敏性 p m 毗a m 水凝胶和n i p a a m 与- 丙烯酰氧丁二酰亚胺共聚物水凝胶，合成的 均聚物水凝胶和共聚物水凝胶均具有良好的温敏性、均匀性、弹性及透明性， 还成功的将所得的带有活性酯基团的共聚物水凝胶对牛血清白蛋白( b s a ) 进行 了固定化研究。 1 2 2 互穿聚合物网络法 互穿网络技术是近年来发展起来的一种对聚合物进行改性的方法。互穿聚 合物网络凹合成是由两种或两种以上聚合物通过网络互穿缠结而形成的一 类独特的聚合物共混物。口n 特有的强迫作用能使两种性能差异很大或具有不 同功能的聚合物，通过聚合物之间互穿缠结形成稳定的结合，从而实现组分之 问性能的互补，使产物兼具两种或两种以上聚合物的性质；同时口n 的特殊细 胞状结构、界面互穿、双相连续等结构形态特征，又使得它们在性能或功能上 产生特殊的协同作用【4 刁。它有两种类型：一种是半i p n ，它的内部只有一种组 分是交联的，而另一种聚合物则以线型链存在，每条线型分子链通过不同网格 互穿在产物中。另一种类型是两个组分均以网络形式互穿在一起称为全i p n 。 李秀瑜等【”】通过自由基聚合，将对p h 敏感的高分子材料聚丙烯酸与瓜胶 ( g g ) 制成g g p a a 半互穿网络水凝胶，借助p a a 的p h 敏感性保护药物通过胃 部，抵达结肠时g g 降解，为药物释放提供通道。c a o 等【4 4 j 通过在聚亚胺酯 苄基淀粉半互穿网络结构上覆盖蓖麻油，制备了一系列的抗水性纤维素膜，这 些膜与纤维索膜相比具有更好的光学透射比、抗水性及机械性。白渝平等【4 5 铡 用化学交联和循环冰冻解冻相结合的顺序逼近法，制备了由聚乙烯醇( 1 a v a ) 和 聚丙烯酸( p a a ) 复合的具有互穿聚合物网络( 口结构的水凝胶。i m a i 等【删利用 青岛科技人学硕十研究生学位论文 d i e l s a l d e r 反应得到了马来酸酐、呋哺修饰的聚( 2 - 甲基一2 一唑啉) ，然后通过形 成网络互穿结构制得热可逆的有机无机复合物。 1 2 3 快速响应水凝胶的合成 按上述常规方法合成的水凝胶大都有对外界环境刺激响应慢的特点，给水 凝胶的应用带来了一定的限制。为了提高水凝胶对环境刺激的响应速率，许多 学者对合成方法做了改进，主要有合成具有孔结构的水凝胶、在水凝胶基体中 引入接枝链、对水凝胶进行聚合后处理等方法。 在合成水凝胶时加入成孔剂，可以在水凝胶结构中形成大孔或多孔结构， 有利于水分子的进出，加快水凝胶体积相变，提高水凝胶的响应速率。常用的 成孔剂有聚乙二醇( p e o ) 和硅胶颗粒等。张建涛1 4 7 1 ，z h a n g 4 8 】等以聚乙二醇为致 孔剂，由自由基引发n i p a a m 聚合得到大孔径水凝胶。这种大孔径结构有利于 水分子的进出，大孔径水凝胶对温度变化有较快的响应速率。 t a n a k a 等研究表明，水凝胶膨胀或收缩达到平衡所需的时间与水凝胶的线 形尺寸的平方成正比，即 r-r2d卿(1-1) 其中t 为水凝胶膨胀和去膨胀的特征时间，r 为水凝胶的线形尺寸，d 。叩为水凝胶 的协同扩散系数。对一般水凝胶而言，d 。叩的取值范围为1 0 - 7 1 0 r 6 锄2 s ，由于 d 。叩的数值很难增大两个数量级，因此提高响应速度的唯一方法是减小水凝胶的 尺寸。 k a n e k 0 1 4 9 1 ，a n n a k a l 5 0 - 5 1 l 等人证明了将梳型结构接枝到p n l p a a m 水凝胶上， 水凝胶的收缩速率是传统p n i p a a m 水凝胶的1 0 0 倍。这是由于均聚物或共聚物水 凝胶在溶胀和收缩时链受到交联点的限制，只是交联点之间受限链的伸展和蜷 曲，收缩的速度很慢。当交联链上有梳形的侧链时，因为侧链可以一端自由运动， 所以当水凝胶受到外界的刺激时，能明显提高其响应速度，如图1 2 所示。 传统的p n i p a a m 水凝胶发生收缩失水时会在水凝胶表面形成一个较厚的 疏水致密层，阻碍内部水分子向外扩散，因此水凝胶的去溶胀速率较慢；而梳 型接枝水凝胶由于整个水凝胶网络的强聚集作用减弱了疏水致密层的影响，能 够将吸收的水分很快的释放出去，所以水凝胶的去溶胀速率较快。k a n e k o 等【5 2 1 合成了聚环氧乙烷( p e o ) 接枝的温敏性p n i p a a m 水凝胶0 n i w 蛆m 接枝p e o ) ， 丙烯酰氧乙氨荩聚琥珀酰哑胺交联温敏性水凝胶的合成 由于接枝的p e o 链可以自由运动，在温度高于水凝胶的相转变温度时水凝胶的 去溶胀时间在1 0m i n 以内，而传统的p n i p a a m 水凝胶的去溶胀时间需一个月。 这种去溶胀速率的差异主要是由于接枝的p n i p a a m 在表皮层通过亲水的p e o 形成了水的释放通道。 鼹一题 图1 - 2 具有梳型结构p n i p a a m 水凝胶的去溶胀机理示意图 f i g u r e l - 2 s c h e m a t i c i l l u s t r a t i o n o f t h e d e s w e u i n g m e c h a n i s m o f c o m b - t y p e g r a f t e d p n i p a a m h y d r o g e l s 1 - 3 自由基共聚合反应机理 本论文中采用化学法合成，其合成机理为自由基聚合。自由基聚合反应分 为链引发、链增长和链终止三个阶段。下面对其进行简要的阐述： 1 ) 链引发：引发剂( 本实验中采用的是0 n h 4 ) 2 s 2 0 s ) 分解，形成初级自由基c s 0 4 - 1 ( n h 4 ) 2 s 2 0 8 + 2n h ；+ 2s 0 5 2 ) 链增长：初级自由基与单体分子( 包括交联剂分子) 加成，形成单体自由基： h 2 c c h + r 一r h 2 c c h c = 0c = o i i 由h c i ( ( 玛) 2n 。h c h ( c h 3 ) 2 单体自由基与其他单体分子( 包括交联剂分子) 进行加成反应，互相结合成单元 数更多的链自由基。同时，由于交联剂分子的存在，单体自由基并非一味的向 线性延伸，而是形成空间网状结构。 青岛科技大学硕十研究生学位论文 r + h 2 c = 早h+ 土 h n 7 。每d c i h r 1 h 3 c 7 c k - 1 3 l j n h 3 、链终止：体系中的自由基相互作用使反应终止。 1 4 微波合成方法简介【5 3 】 本论文采用微波加热法合成丙烯酰氧乙氨基聚琥珀酰亚胺( a e a p s d 交联 剂，下面简要介绍微波合成的基本原理。 丙烯酰氧乙氨基聚琥珀酰眶胺交联温敏性水凝股的合成 1 4 1 微波简介 微波是一种电磁波。微波包括的波长范围没有明确的界限，一般是指分米波、 厘米波和毫米波三个波段，也就是波长从1m m n lm 左右的电磁波。微波具有电 磁波的诸如反射、透射、干涉、衍射、偏振以及伴随着电磁波进行能量传输等的 波动特性，因此微波的产生、传输、放大、辐射等问题都不同于普通的无线电和 交流电。 微波可以像在低频及高频电路中的电磁波一样，按照指定的路线传输。在微 波加热与干燥设备中通常采用波导传导能量。波导管是圆形或矩形截面的金属 管，在尺寸、内表面光洁度符合质量要求的前提下，其功率消耗很小，可以成为 微波传输的理想“电路”。波导管由能够反射微波的材料制成，理论上能够完全 匹配地直接把微波传送到微波炉腔内。 微波有物理、化学、生物学效应，可用于各种目的，但应用最广泛的是微波 加热。微波加热具有其独特的优点。传统的加热方式都是先加热物体表面，然后 热量从表面传到内部，而用微波加热，可对物体内外部进行“整体”加热。另外， 传统加热主要依赖于传导和对流方式，传导加热所用容器常常是热的不良导体。 假如容器内是溶液，容器把热传向溶液需要时间，由于液体表面出现蒸发，对流 建立了热量梯度束传导热能，这种方式下只有在热源附近的少部分液体的温度可 以达到容器外部的加热温度。所以，使用传统加热方式，只有少量液体在溶液的 沸点温度之上或是在体系温度之上。相反，微波可同时加热所有的介质和物料， 应用微波加热，溶液很快达到沸点，固体可很快升温，由于“热点”效应，在加 热介质中出现许多“热源”，由此产生的快速加热效果远远优于传导和对流方式。 1 4 2 微波化学简介 微波化学是研究在化学反应中应用微波技术的一门新兴前沿交叉学科。它是 在人们对微波场中物质的特性及其相互作用的深入研究基础上发展起来的【5 4 j 。微 波辐射技术可应用于无机化学、有机合成、分析化学等化学学科中。早在1 9 6 9 年， 美国科学家v a n d e r h o f f 就利用家用微波炉加热进行了丙烯酸酯、丙烯酸和a 甲基 丙烯酸的乳液聚合，意外地发现与常规加热相比，微波加热会使聚合速度明显加 快。由于微波法能显著地缩短反应时自j ，提高产率，并能改良化学反应性，导致 t m o r e 化学( m i c r o w a v e i n d u c e do r g a n i cr e a c t i o ne n h a n c e m e n tc h e m i s t r y ) 的蓬 勃发剧5 5 1 。 青岛科技大学硕十研究生学位论文 由于微波具有在介质内外同时作用的特点，即微波能够同时将能鼍传给介质 中的所有反应活性中心，比传导加热体系有更多的活性中心，能鼍迅速转化并足 以越过反应活化能而发生化学反应，分子发生碰撞反应在瞬问完成。因此，微波 加热与传统的依靠热传导和热对流实现加热的方法相比，具有加热快，受热体系 温度均匀，化学反应速度显著提高等优越性。 总之，微波作用于反应物后，加剧了分子的反应活性，提高了分子的平均能 量，降低了反应的活化能，大大增加了反应物分子的碰撞几率，这就是微波能够 提高化学反应速度的主要原因。 目前，微波技术还停留在理论研究阶段。由于化工产品要求的产量高且多为 连续化生产，在微波反应器设计方面还有待于研究开发，自动搅拌的连续化微波 辐射反应器是微波技术工业化的重要课题。随着微波技术的广泛传播与接受，微 波炉将是构成完整现代实验室的必要组成部分，在未来的化工生产中也具有广阔 的应用前景。 1 5 温敏性水凝胶在医学领域中的应用 由于具有高溶胀性、渗透性、生物相容性及组织相似性，水凝胶在生物材 料及生物医药方面具有广阔的应用前景。同时，温敏性水凝胶由于其特殊的热 可逆行为，被广泛的应用于药物控释、组织工程等方面。 1 5 1 药物控释 药物控制释放的主要目的是当人体受疾病困扰或需要药物时，所需药物就 会释放出来；而当不需要药物时，药物被封闭，通过控制药物的释放量，达到 最佳释药效果。利用聚- 异丙基丙烯酰胺( p n 船aa m ) 类水凝胶在温度微小变化 的刺激下溶胀或收缩的性质，可以实现对药物的控制与释放。 自1 9 8 4 年有文献报道p n i p a a m 具有温敏性以来，p n i p a a m 及其衍生物 已广泛用于药物释放研究 5 6 - 6 4 1 。p n i p a a m 类水凝胶进行药物的控制释放有两种 模式，即压榨式与皮壳式。压榨式释放模式是水凝胶在环境温度低于低临界溶 解温度( l c s t ) 时呈溶胀状态，随着温度升高，当温度高于l c s t 时水凝胶发生 相变，体积收缩成为致密的结构，在这一过程中，水凝胶将其内部包含的溶液f 水 和药物) 一起挤压出来( 见图l - 3 ) ；而皮壳式则是另一种释放模式，当环境温度高 于l c s t 时，水凝胶的表面会收缩成一个薄的、致密的皮层，阻止水凝胶内部 丙烯酰氧乙氨基聚琥珀酰哑胺交联温敏性水凝胶的合成 的水分与药物向外扩散，即此时水凝胶是处于关闭状态，当温度低于l c s t 时， 皮层会因溶胀而消失，水凝胶则处于开放状态，内部的药物以自由扩散的形式 向外快速释放( 见图1 _ 4 ) 。 圈器圈 圈 导! 鑫? 盯j ：譬：j 图1 - 3 温敏性水凝胶用作药物控释裁体机理( ) f i g u r e1 - 3t h ec o n t r o l l e d0 t u gr e l e a s em e c h a n i s mo f t e m p e r a t u r e - s e n s i t i v eh y d r o g e l s ( 1 ) 开 关 图1 - 4 温敏性水凝胶用作药物控释载体机理( 二) f i g u r e1 - 4t h ee o n t r o n e dd r u gr e l e a s em e c h a n i s mo f t e m p e r a t u r e - s e n s i t i v eh y d r o g e l s ( 2 ) 1 5 2 组织工程 组织工程中细胞支架的设计应模仿天然细胞外基质0 j c m ) 的组成和结构， 为特定的细胞提供力学和生物学信息，作为模板引导组织再生和控制组织结构。 目前，组织工程用水凝胶的研究主要围绕在聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、 聚磷腈、多肽等合成材料以及胶原、明胶、透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖等天 然材料展开，采用天然材料作为细胞支架材料在化学组成上和生物学功能方面 具有独特的优势，但研究表明，这类材料的力学性能不理想，质量难以稳定控 制。合成高分子材料可以通过分子设计精确控制其组成、结构和力学性能，材 料的性能易于重复，支架的三维复杂结构也可以比较容易地加工制作，但这类 材料缺乏对细胞的特异性黏附。因此，在高分子材料中引入天然材料的生物学 = 鬻孕一一 濞露罄一 青岛科技人学硕十研究生学位论文 功能，制备组织工程仿生材料，是组织工程第三代支架材料研究的重要内容。 h a r a g u c h i l 6 5 l 等在聚n - 异丙基丙烯酰胺粘土纳米复合水凝胶( n n cg e l ) 表 面，对人体