（外科学专业论文）胃癌的分子靶向治疗.pdf

中文摘要 英文摘要 综述胃 病例分析 致谢 个人简历 中文摘要 胃癌的分子靶向治疗 摘要 胃癌的死亡率在全球癌症死亡率中居第二位，我国胃癌的年死亡率在 各种恶性肿瘤中占首位。随着外科手术技术的提高、传统放化疗技术的进 步以及新辅助疗法的实施，早期胃癌的5 年生存率可达9 5 以上。然而， 大多数胃癌患者确诊时疾病已进入晚期，此时传统的治疗手段都不能有效 降低患者的死亡率，应采用包括手术、化疗、放疗及免疫治疗等在内的综 合治疗措施。近年来一种新的治疗模式肿瘤分子靶向治疗在抗肿瘤治 疗中发挥着日益重要的作用，并显示出良好的应用前景。这些策略主要包 括表皮生长因子受体抑制剂、h e r - 2 受体抑制剂、抗血管生成因子、细胞 周期抑制剂、细胞凋亡促进剂等。本文就胃癌的分子靶向治疗进行综述， 用于指导进展期胃癌，尤其是不能切除或姑息性切除胃癌患者的治疗，以 延长患者的生存期，提高患者的生活质量。 关键词：胃癌；分子靶向治疗 英文摘要 m o l e c u l a r t a r g e t e dt h e r a p yo fg a s t r i cc a nc e r a b s t r a c t g a s t r i cc a n c e ri st h es e c o n dl e a d i n gc a u s eo fc a n c e rm o r t a l i t yw o r l d w i d e a n di sam a jo rc a u s eo fc a n c e rd e a t hi nc h i n a r e c e n ti m p r o v e m e n t si nb o t h s u r g i c a lt e c h n i q u e sa n da d j u v a n t n e o a d j u v a n tc h e m o t h e r a p y ，r a d i o t h e r a p yo r b o t hh a v ei n c r e a s e dt h es u r v i v a lr a t eo fp a t i e n t sw i t he a r l y s t a g ed i s e a s e a s m o s tc a s e so fg a s t r i cc a n c e ra r ei nt h ea d v a n c e ds t a g eo ft h ed i s e a s ew h e nt h e y a r ef i r s t d i a g n o s e d ，p a t i e n t sr e c e i v i n g c o n v e n t i o n a l t h e r a p i e s h a v e p o o r p r o g n o s i s a ne m e r g i n gm o d a l i t yc a l l e d t u m o rm o l e c u l a rt a r g e t e dt h e r a p y p r o v i d e sp r o m i s ea n di n s i g h tt oc o m b a tt h i sm a l i g n a n c y t h e s et h e r a p e u t i c s t r a t e g i e si n c l u d ee p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o ri n h i b i t o r s ，h e r - 2r e c e p t o r i n h i b i t o r s ，a n g i o g e n e s i s i n h i b i t o r s ，c e l lc y c l e i n h i b i t o r s a n d a p o p t o s i s p r o m o t e r s t h i sr e v i e wt h a tp r e s e n t sab r i e fi n t r o d u c t i o nt om o l e c u l a rt a r g e t e d t h e r a p yo fg a s t r i cc a n c e rw a si n t e n d e dt op l a yag u i d a n c ei n t h et h e r a p yo f a d v a n c e dg a s t r i cc a n c e r i t s s i g n i f i c a n c e i st o p r o l o n gs u r v i v a l t i m ea n d i m p r o v el i f eq u a l i t yo f p a t i e n t s k e yw o r d s ：g a s t r i cc a n c e r ；m o l e c u l a rt a r g e t e dt h e r a p y 2 综述 综述 胃癌的分子靶向治疗 胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。近年来，尽管发病率和死亡率 已显著下降【，但胃癌仍旧是全球第四大常见肿瘤和第二位的肿瘤相关死 亡原因【2 1 。我国则是胃癌的高发区，胃癌年患病率和死亡率分别约为2 5 1 0 万和2 1 1 0 万，均是世界平均水平的2 倍多。据国内的回顾性研究表 明早期胃癌发现率仅占2 4 ，绝大多数为进展期胃癌【3 】。就目前而言， 手术仍是可能治愈胃癌的唯一手段，但对进展期胃癌患者术后复发及转移 率很高。而传统抗癌治疗中细胞毒性化疗药物又占很大比重。这类药物的 细胞毒作用主要是通过干扰d n a 合成与修复或阻碍细胞的有丝分裂来实 现的，但由于其作用靶点同时也普遍存在于正常增殖细胞中，其结果必然 导致严重的毒副作用。 随着免疫学和分子生物学的发展，针对这一问题，一种新的治疗模式 一肿瘤分子靶向性治疗正日益兴起。分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗最热 点的研究领域，其作用机制是针对肿瘤发生过程中的一系列分子事件，运 用单克隆抗体或小分子药物等来阻断癌细胞异常活化或过度表达的关键 标靶的相关路径，从而达到治疗的目的【4 】。靶向药物对癌细胞具有高度的 选择性，因此以其低毒高效的特点逐渐成为肿瘤临床治疗的重要部分，这 些策略主要包括靶向表皮生长因子受体( e p i d e r m a lg r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ，e g f r ) 治疗、靶向人表皮生长因子受体2 ( h u m a ne p i d e r m a lg r o w t h f a c t o r2 , h e r 2 ) 治疗、抗血管生成因子、细胞周期抑制剂、细胞凋亡促进 剂等。 1 针对表皮生长因子受体通道的靶向治疗 表皮生长因子受体( e p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r ，e g f r ) 是原癌基 因c e r b b 1 的表达产物，是表皮生长因子受体( e g f r ) 家族的成员之一， 即e r b b l ，该家族属于i 型受体酪氨酸激酶，又称e r b b 受体家族。e g f r 与配体结合后引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化并激 活酪氨酸激酶的活性，进而激活下游的信号转导途径【5 l 。e g f r 介导的信 号转导途径包括r a s r a f 分裂素活化蛋白激酶( m a p k ) 途径，磷脂酰肌醇 综述 3 激酶( p 1 3 k ) a k t 途径，信号转导及转录激活( s t a t ) 途径等【6 】。表皮生长 因子受体( e g f r ) 通过这些下游的信号传导途径参与肿瘤细胞增殖、血管 生成、侵袭、转移及凋亡抑制等的基因调控，在多种肿瘤组织中有高表达。 e g f r 在食管、头颈部等鳞状上皮细胞正常表达，而在胃肠道、乳腺等腺 上皮细胞无表达。宋建忠等研究认为：e g f r 在胃粘膜上皮不典型增生及 胃癌中的表达增高，特别是在重度不典型增生及进展期胃癌【7 1 。这表明 e g f r 与胃癌的发生、发展密切相关。 1 1 针对e g f r 的单克隆抗体 e g f r 单克隆抗体能特异性地与正常细胞和肿瘤细胞膜表面e g f r 结 合，竞争性抑制e g f 等配体与e g f r 的结合或抑制配体诱导e g f r 活性， 阻断e g f r 磷酸化和与受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长、诱导凋 亡、减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。 1 1 1 西妥昔单抗( e r b i t u x ，c 2 2 5 ，c e t u x i m a b ) 西妥昔单抗是人鼠嵌合型i g g l 抗e g f r 单克隆抗体，是该系列抗体 中最先进入临床应用阶段的，于2 0 0 4 年获得f d a 批准用于治疗晚期结 肠癌，2 0 0 6 年在我国上市。它是一种经过基因工程修饰过的具有人和鼠 双重组件的鼠源抗体。 s u n t h a r a l i n g me ta l 8 】于2 0 0 6 年在a s c o 年会上报告采用西妥昔单抗 治疗胃癌和食管癌的i 期临床研究。3 7 例患者入组，第1 周4 0 0 m g m 2 ， 以后2 5 9 m g m 2 w k ，连用5 w k ，联合紫杉醇4 0 0 m g m 2 w k ，卡韦f l ( a u c 为 6 ) 连续6 w k ，同时给予5 0 4 g y 放疗。3 0 例完成临床试验，其中6 7 的患 者达到临床完全缓解。4 3 的患者达到病理完全缓解。这个试验的初步结 果显示化疗联合抗e g f r 靶向治疗对胃癌和食管癌有良好的抗肿瘤活性。 f o l c e t u x t 9 】研究评估了西妥昔单抗联合f o l f i r i 方案一线治疗晚 期胃癌或胃食管连接部癌患者的有效性和安全性。该研究共入组了3 8 例 初始的e g f r 阳性的a g c 患者。西妥昔单抗联合f o l f i r i 方案 依立替 康+ 亚叶酸+ 5 氟尿嘧啶( 5 f u ) 】治疗的最长时间为2 4 周，此后无疾病进 展患者继续接受西妥昔单抗单药治疗。西妥昔单抗首次剂量4 0 0 m g m 2 ， 之后2 5 0 m g m 2 每周使用，同时联合伊立替康1 8 0 m g m 2 ，第l 天，亚叶酸 10 0 m g m 2 + 5 氟尿嘧啶4 0 0 m g m 2 快滴、6 0 0m g m 2 持续静脉滴注2 2 h ，第 1 2 天，每2 周重复一次。研究结果显示，有效率为4 4 1 ，中位无疾病 4 综 述 进展时间( t t p ) 为8 个月，预计中位生存期( o s ) 可达1 6 个月。不良反应主 要是白细胞减少和皮肤毒性。f o l c e t u x 试验的纳入人群是e g f r 阳性 的患者，这可能是o s 延长的一个重要原因。 h a n 1 0 】等评估了西妥昔单抗联合改良f o l f o x 6 方案一线治疗晚期胃 癌患者( 无e g f r 扩增或原癌基因突变) 的疗效和安全性。该项研究共入 组4 0 例初始a g c 患者( 无论e g f r 表达与否) ，西妥昔单抗联合f o l f o x 6 方案治疗的最长时间为2 4 周，此后无疾病进展患者继续接受西妥昔单抗 单药治疗。研究结果发现，在可评估疗效的患者中，缓解率达5 0 ，中位 无疾病进展时间( t t p ) 为5 5 个月，预计中位生存期( 0 s ) 可达9 9 个月。同 时发现1 1 例肿瘤e g f r 表达且血清中表皮生长因子和转化生长因子a 水 平低的患者比其余2 7 例患者具有更高的有效率( 1 0 0 矛h3 7 ) 。此外， 当疾病进展时，8 例表达e g f r 且低配体水平患者中7 例出现配体水平的 升高。表达e g f r 且低配体水平的胃癌患者接受西妥昔单抗和减量 f o l f o x 6 方案治疗预后更好。该项研究的缓解率未达到预期标准( 7 0 ) ， 推测可能与患者基线情况较差以及标准设定过高有关i 西妥昔单抗最初仅被用于治疗e g f r 表达阳性的患者。然而，目前的 研究表明，e g f r 的表达与否或其表达水平与肿瘤缓解率、中位无进展时 间和总生存期无显著相关性。由于西妥昔单抗价格昂贵，因此寻找疗效预 测因子以及筛选可从治疗中获益的人群已成为重要的研究方向。 西妥昔单抗主要不良反应是全身无力、不适，皮疹，少数可出现过敏 和输液反应，加化疗药物后不良反应可加重。故应用本品时，必须先予以 抗组胺药物，以预防过敏，必要时准备好抢救药品，以防输液反应】。 1 1 2m a t u z u m a b ( e m d 7 2 0 0 0 ) m a t u z u m a b 是人源化的e g f r 的i g g l 单克隆抗体。r a o 等【l2 】在一项 i 期试验研究中评估m a t u z u m a b 联合e c x ( 表柔比星、顺铂、卡培他滨) 作为表达e g f r 的晚期胃食管肿瘤一线治疗，入组的2 1 名病人予以3 种 不同剂量水平的m a t u z u m a b ( 剂量分别为4 0 0m g 、8 0 0m g ，1 次周，1 2 0 0 m g 每3 周1 次) 联合e c x 治疗，结果发现同时应用e c x 对m a t u z u m a b 不会有影响，与e c x 合用能显示良好的抗肿瘤活性，通过皮肤活组织进 行药效学检查发现，m a t u z u m a b 可以抑制e g f r 通路，减少e g f r 和 m a p k 磷酸化。客观反应率6 5 ，疾病稳定2 5 ，疾病控制率( c r + p r + s d ) 综 述 9 0 ，而8 0 0m g ，1 次周是m a t u z u m a b 的最大耐受剂量( m t d ) 。 应用m a m z u m a b 最常见的不良反应为皮肤反应，未见药物相关的严 重不良反应。m a t u z u m a b 抑制配体诱导e g f r 活性主要是依赖于采用具有 高亲和力配体结合和二聚体形成的构象【l3 1 。故c e t u x i m a b 与m a t u z u m a b 不 会竞争与e g f r 结合，两者联合用药可能会提高临床疗效，值得进一步研 究。 1 1 3 帕尼单抗( p a n i t u m u m a b ，v e x t i bi x ，a b x e g f ) 帕尼单抗是一种由x e n o m o u s e 技术生产的完全人源化的抗e g f r 单 克隆抗体，无鼠源蛋白【1 4 】。p a n i t u m u m a b 于2 0 0 6 年9 月被f d a 批准上 市，与氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康合用或在化疗后用于治疗e g f r 阳性 的转移性直结肠癌。目前德国a i o 正在进行帕尼单抗联合表阿霉素、顺 铂或卡培他滨治疗围手术期i i 、i i i 期胃癌的i i 期随机临床研究。 1 2e g f r 酪氨酸激酶抑制剂 e g f r 细胞内酪氨酸激酶区域可逆的小分子抑制剂通过抑制磷酸化 反应阻断向下游传导的增殖信号，从而抑制肿瘤细胞的增生。作用于受体 酪氨酸激酶的生物靶向药物已在结直肠癌、非小细胞肺- - 卿h 、乳腺癌等治疗 中显示出高效、低毒、特异性强的特点，针对胃癌的生物靶向药物治疗研 究也取得了一定的进展。 1 2 1 吉非替尼( g e f i t i n i b ，z d l8 3 9 ，i r e s s a ，易瑞沙) 吉非替尼为口服酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制磷酸化反应阻断增殖信 号向下游传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡，抑制血管生成。 该药单独用于化疗后进展期或转移性非小细胞肺癌的治疗已获f d a 批准。 p a r k 等【1 5 】通过研究g e f i t i n i b 联合奥沙利铂( l o h p ) 或5 f u 或紫杉醇 ( p t x ) 在s n u 1 人类胃癌细胞株中的抗肿瘤活性，结果发现p t x + g e f i t i n i b 具有较高的协同作用，联合g e f i t i n i b 能够更好地促进p t x 诱导细胞凋亡。 l o h p + g e f i t i n i b 显示出较弱的协同作用。r o j o 等【1 6 】在i i 期研究中，分别随 机予以期胃癌和胃食管交界癌患者g e f i t i n i b 2 5 0 m g d 或5 0 0 m g d ，治疗2 8 天，发现予以g e f i t i n i b 治疗后，肿瘤细胞q b p e g f r ( 磷酸化e g f r ) 表达显著 下降，对于晚期胃癌患者足够浓度的g e f i t i n i b 能够有效地抑制e g f r 活性。 b e c k e r 等【1 7 】研究发现阿司匹林( a s a ) 与g e i t i n i b 在胃癌中联合用药能够产 生协同作用，可能与阿司匹林能诱导e g f r 突变有关。 6 综述 可见吉非替尼在胃癌治疗中已经取得令人鼓舞的成绩，但尚缺乏临床 疗效的评估，仍需要进一步临床实践。 1 2 2 埃罗替尼( e r l o t i n i b ，o s l 2 7 7 4 ，特罗凯) 埃罗替尼是另一种口服小分子酪氨酸酶抑制剂，可选择性直接抑制 e g f r 酪氨酸激酶并减少e g f r 的自身磷酸化作用，从而使细胞生长停止 并走向凋亡。埃罗替尼联合吉西他滨作为晚期胰腺癌一线治疗已于2 0 0 5 年获得f d a 批准，2 0 0 4 年本品在美国获准用于治疗至少1 次化疗失败后的 局部晚期或是转移性非小细胞肺癌。 d r a g o v i c 等【幅】进行的i i 期i 临床研究将有组织学依据的患者分为胃癌 和胃食管交界癌两组，均给予口服本品一日1 5 0 m g ，结果显示胃食管交界 癌中，完全缓解l 例，部分缓解3 例，总缓解率为9 ，而胃癌组无1 例 缓解，两组患者中位生存期分别为6 7 和3 5 个月。该研究所见的主要不 良反应是皮疹、乏力和肝脏功能损害。 可见e f l o t i n i b 对于胃食管交界部癌有一定的疗效，而对于胃癌患者的 疗效仍需更进一步证实。 2 针对人表皮生长因子受体2 通道的靶向治疗 h e r 2 基因表达的蛋白产物为人表皮生长因子受体2 。h e r 2 的过度表 达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预 后不良有明显的相关性。研究湿示，1 0 - - 5 5 的胃癌中有h e r - 2 过表达。 h e r - 2 和e g f r 同属于e r b b 家族成员，e g f r 能和自己特异性配体结 合形成同二聚体化，同时还能和h e r 2 形成异二聚体，h e r - 2 激酶能够激 活h e r - 2 和e g f r 异二聚体的磷酸化，进而启动信号传导，而h e r 2 本身 还能够稳定e g f r h e r - 2 形成的异二聚体，维持信号传导，从而增强细胞 恶性转化和促进肿瘤进展 i 9 1 。 2 1 针对h e r - 2 的单克隆抗体 针对h e r - 2 的单克隆抗体可直接结合e r b b 2 的胞外区域，特异性地作 用于h e r 2 过度表达的肿瘤细胞。其抗肿瘤治疗的机制主要为：通过阻 断信号通路，下行性调节h e r 2 蛋白，激活肿瘤细胞凋亡信号直接抗增殖 作用；通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用( a d c c ) 产生间接抗肿瘤作用。 代表药物：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗。 曲妥珠单抗( t r a s t u z u m a b ，h e r c e p t i n ，赫赛汀) 是1 9 9 8 年美国批准上市 综述 的第一种重组d n a 衍生的人源化m a b ，通过与h e r 2 受体特异性结合 影响生长信号的传递，还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子 活性。2 0 0 2 年进入我国市场，商品名为“赫赛汀 。 c o r t e s f u n e s 等【2 0 】进行了一项i i 期试验研究t r a s t u z u m a b 和顺铂联合用 药治疗h e r - 2 阳性的晚期胃癌患者，入组患者分别予以t r a s t u z u m a b8 m g k g 第一天( 第一周期起始剂量) ，以后周期第一天为6 m g k g ( 维持剂量) 和顺铂 7 5 m g m 2 ，每2 l 天为一个周期。17 名可评估病人中6 名( 3 5 ) 发生反应 ( c r ：p r = i ：5 ) ；3 名病人( 1 7 ) 病情稳定，疾病控制率( c r + p r + s d ) 是5 2 。 n i c h o l a s 等 2 1 】在一项多中心单因素i i 期临床试验中评估t r a s t u z u m a b 联合 顺铂、多西他赛在h e r 2 过度表达的转移性胃癌或胃食管连接部( g e j ) j 9 瘤治疗中的疗效，5 名已予以治疗的患者中1 名c r ，3 名p r ，1 名s d ，疾病控 制率1 0 0 。 值得一提的是，2 0 0 9 年a s c 0 年会上报告的t o g a 研究结果显示， 在3 8 0 7 例晚期胃癌患者中，h e r 2 阳性表达率为2 2 1 ，曲妥珠单抗与 化疗联合的疗效优于单纯化疗，中位o s 期分别是1 3 8 个月和1 1 1 个月， 客观缓解率分别为4 7 3 和3 4 5 ，两组的毒性无显著性差异。t o g a 研 究的意义在于，第一次证实曲妥珠单抗联合化疗可改善h e r 2 阳性晚期 胃癌患者的生存，并且疗效优于单纯化疗，因此，t o g a 研究可谓是胃癌 治疗的一项里程碑式研究，其研究结果确立了曲妥珠单抗在胃癌中的治疗 地位，使其成为h e r 2 阳性患者的重要治疗药物。 2 2 新型双向酪氨酸激酶抑制剂 拉帕替尼( 1 a p a t i n i b ) 是口服的小分子e g f r h e r 2 双受体酪氨酸激酶 抑制剂，能够阻滞e g f r 、h e r 2 下游区信号蛋白磷酸化，从而导致细胞 周期于g 1 停滞，抑制肿瘤细胞生长，同时l a p a t i n i b 在n c i n 8 7 细胞株 中也能诱导细胞凋亡。l a p a t i n i b 不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，能够同时 作用于e g f r 和h e r - 2 两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增 殖和生长的生物学效应远大于仅抑制其中一个靶点。 体内外的临床前试验证实了l a p a t i n i b 的抗肿瘤活性，i 期临床研究 显示了它的安全性，治疗侵袭、复发、炎性、脑转移乳癌的i i 、i 期临床 研究也已取得了可喜的成绩。l a p a t i n i b 联合5 f u 、顺铂、奥沙利铂、紫 杉醇用于胃癌细胞株中也显示出累加或协同效应【2 2 1 。s w o g 0 4 1 3i i 期临床 综述 研究采用拉帕替尼治疗晚期胃癌患者，显示了较好的抗肿瘤作用1 2 3 1 。h e c h t 等【2 4 】的一项i i 期临床研究显示，单药拉帕替尼治疗h e r 。2 过表达的复发胃 癌患者有效率极低，且多数患者出现疾病进展。 目前德国a i o 为证实拉帕替尼治疗胃癌的确切效果，正在开展一项 拉帕替尼单药或联合卡培他滨治疗h e r - 2 过表达的胃癌患者的i i 期随机临 床研究。 3 针对血管内皮生长因子通道的靶向治疗 恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管高度相关，肿瘤新生毛细血 管为日益扩增的原发肿瘤提供养料，同时肿瘤细胞也通过血管生成刺激因 子的合成和分泌促进周围血管形成。丰富的毛细血管成为肿瘤生长、浸润 和转移的基础【2 5 】。阻断肿瘤新生血管的形成有两方面的意义：一方面遏 制原发肿瘤侵袭进入脉管系统使之不发生转移；另一方面对已经形成的微 小转移灶也起到抑制增殖发展的作用【2 6 1 。 血管内皮生长因子( v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r ，v e g f ) 在肿瘤新 生血管形成中起重要的作用：( 1 ) 促进血管形成，能直接促进内皮细胞分 裂、增殖，并可诱导血管生成。( 2 ) 增加血管通透性，血浆蛋白包括纤维 蛋白外渗形成纤维网络，为毛细血管延伸生长提供良好基质。( 3 ) 增加组 织因子的产生。在正常的粘膜和腺瘤中低表达或不表达v e g f ，胃癌肿瘤 细胞中表达并分泌。由此可以看出，阻断v e g f 可以抑制血管新生，是 治疗胃癌的有效靶点。 3 1 针对v e g f 的单克隆抗体 针对v e g f 的单克隆抗体包括人源化的抗v e g f 的m a b ，如贝伐单 抗；嵌合性抗血管内皮生长因子受体胞外区的m a b ，如i m c 1 c i l 。 3 1 1 贝伐单抗( b e v a c i z u m a b ，a v a s t i n ，g e n e n t e c h ) 贝伐单抗是- - 3 * 基因工程重组人源化抗单克隆抗体，主要通过抑制 v e g f 发挥作用。2 0 0 4 年本品在美国获准上市，是第一种采用“饿死肿 瘤 技术的抗癌新药，在转移性结肠、直肠癌中配合化疗作为一线药物【2 7 1 。 贝伐单抗主要通过与v e g f 特异性结合来阻断v e g f r 活化，从而抑制肿 瘤区域新生血管形成。 s h a h 等【2 8 】已完成本品与顺铂、依立替康联合治疗晚期胃癌的i i 期临 床研究。4 7 例己发生转移或未经手术治疗的胃癌或胃食管交界癌患者被 综述 纳入该项研究，第1 日给予本品1 5 m g k g ，第l 、8 日给予依立替康6 5 m g m 2 和顺铂3 0 m g m 2 ，每3 周为1 疗程。平均随访1 2 2 个月，结果显示，3 4 例可评估患者治疗的总反应率为6 5 ，中位生存期为1 2 3 个月，组织学 依据显示总缓解率可达7 5 。研究中与本品可能相关的不良反应包括高血 压( 2 8 ) 、胃穿孔( 6 ) 、心肌梗死( 2 ) 、血栓栓塞事件( 2 5 ) ，4 0 例无法 手术的患者中1 人出现显著的上消化道出血。该研究表明贝伐单抗联合化 学疗法治疗胃癌和胃食管交界部肿瘤有效，但在应用时也应充分考虑到药 物所引起的各种不良反应。 不过，2 0 0 8 年j c o 发表了n 0 1 6 9 6 6 期临床实验结果【2 9 】。在这项大规 模的多中心、随机双盲安慰剂对照研究中，贝伐单抗联合化疗组p f s 仅 延长了1 4 个月( 9 4 个月v s 8 个月) ，o s 获益未达到统计学意义，r r 同样也没有改善。 2 0 0 9 年a s c o 年会上一项i i 期研究显示，贝伐单抗联合多西他赛和 奥沙利铂化疗对于晚期胃癌或胃食管连接部癌有效，5 9 ( 1 0 2 3 例) 的 患者获得部分缓解( p r ) ，4 1 ( 7 2 3 例) 疾病稳定( s d ) ，但有3 例患者发 生了胃肠穿孔，说明贝伐单抗的安全性仍须引起重视。 目前一项名为a v a g a s t r 的i i i 期随机临床研究正在入组中，该研究 采用贝伐单抗联合x p 或f p 方案治疗胃癌与单独x p 或f p 化疗对比，以 观察贝伐单抗治疗胃癌的效果。该项研究的结果值得我们期待。 3 1 2i m c 1 c 1 1 i m c 1 c 11 是i m c l o n es y s t e m s 公司开发的一种抗v e g f r 2 的嵌合抗 体，它能够特异地与v e g f r 一2 细胞外区域相连，阻止v e g f 激活 v e g f r 2 ，从而有效的抑制新生血管的形成。 j a m e sa 等 3 0 】进行了应用i m c 1 c 11 治疗结直肠肝转移患者的i 期临 床试验研究，结果发现i m c 1 c 1l 虽无明显的毒副作用，但单纯使用其抗 肿瘤疗效并不显著，提示可能需要长期用药或联合其它抗血管药物进行抗 肿瘤治疗。 3 2v e g f r 酪氨酸激酶抑制剂 v e g f r 的酪氨酸激酶域是v e g f 信号传导的起点。大量实验研究证 实，阻断该位点可以有效的抑制v e g f 所介导的血管生成作用。通过对 酪氨酸激酶( r t k ) r t k s 复合物晶体结构的研究也发现，r t k s 的酪氨酸 综述 激酶域是一个理想的药物作用靶点【3 。细胞内小分子t k i s 包括：( 1 ) 专门 作用于v e g f 受体的药物，如p t k 7 8 7 ，z k 2 2 2 5 8 4 和s u 5 4 1 6 ；( 2 ) 同时抑 制v e g f 受体和其他酪氨酸激酶受体的药物，如z d 6 4 7 4 ，a e e 7 8 8 ，s u 6 6 6 8 和s u l l 2 4 8 。 初步临床试验显示，z d 6 4 7 4 t 3 2 】治疗人胃癌t m k 1 细胞荷瘤裸鼠模型 具有抗胃癌活性，特别是伴有腹膜转移的未分化癌，呈剂量依赖性，并且 可以通过测定乏氧诱导基因对z d 6 4 7 4 进行药效学分析；s u 6 6 6 8 3 3 】在鼠 移植人胃癌模型t m k 1 中能明显抑制胃癌的腹膜转移。总的来说，该类 药物进入临床用于胃癌治疗尚有一段距离。 3 3 基质金属蛋白酶( m m p s ) 抑制剂 基质金属蛋白酶( m m p s ) 与许多生理病理过程，如炎症、组织纤维化、 新生血管形成和肿瘤的侵袭转移，都有密切的关系。基质金属蛋白酶 ( m m p ) 能降解血管基底膜和内皮细胞外基质，使内皮细胞从血管壁上脱 落，形成新生血管，促进肿瘤生长、浸润与转移，故抑制m m p 能抑制肿 瘤血管生成。目前认为m m p 2 、m m p 7 、m m p 9 以及m m p 1 4 与胃癌 的侵袭、转移关系最密切 3 4 - 3 5 】。t i m p s ( 基质金属蛋白酶抑制剂) 是m m p s 的天然抑制剂，它可与活化状态的m m p s 以1 ：1 分子比例非共价结合， 这种结合是不可逆且稳定的【3 6 】，从而使m m p s 不能发挥其作用，是m m p s 的负调控因子。 在生理情况下，t i m p s 可参与细胞外基质的改建及影响细胞生长，在 病理情况下，它在肝纤维化及肿瘤细胞的侵袭和转移中发挥了重要作用 【3 7 1 。很多研究通过转基因技术，上调t i m p s 的表达及给予外源性重组 t i m p s 均能降低恶性肿瘤的侵袭和转移能力【3 7 】，而下调t i m p s 的表达则 增加了肿瘤细胞的远处转移和胚胎干细胞的侵袭能力【3 8 1 。目前几种m m p 抑带0 剂如m a r i m a s t a t 、r 9 4 1 3 8 、b a t i m a s t a t 、a g 3 3 4 0 、b a y l 2 9 5 6 6 、c o l 2 3 等作为抗肿瘤药已能人工合成，其中一些药物己进入临床试验。 马立马司他( m a r i m a s t a t ，b b 2 2 5 16 ) 是一种口服基质金属酶抑制剂。该 药的临床前试验和临床试验都发现它能抑制m m p 1 、m m p 2 、m m p 7 、 m m p 9 、m m p 1 2 ，从而抑制肿瘤的生长、浸润与转移。 k i m a t a 等【3 9 】在裸鼠腹腔注射胃癌t m k 1 细胞系后给予m a r i m a s t a t ， 发现它能降低肿瘤细胞的腹膜转移率，与丝裂霉素c 合用能提高生存率， 综述 减轻腹膜转移，故m a r i m a s t a 被认为是有效防止胃癌腹膜转移的药物之一。 在b r a m h a l l 等【4 0 】进行一项随机双盲的安慰剂对照研究中，3 6 9 例无法 手术的胃腺癌患者入组，其中1 2 3 例患者曾接受5 f u 化疗。所有患者随 机分成实验组( 予以马立马司他1 0 m g 口服2 次d ) 矛n 安慰剂组。结果安慰 剂组中位生存时间为1 3 8 d ，实验组为1 6 0 d ，2 年生存率分别为3 和9 。 其中先前接受过化疗的患者2 年生存率分别升至5 和1 8 。治疗结果显 示马立马司他能够明显延长胃癌患者的生存时间，对接受过化疗的患者效 果更加显著。 该药具有毒副作用小和病人耐受性好等特点，使其在抗肿瘤方面具有 良好的应用前景。目前该药已进入i i i 期临床试验。 4 细胞周期抑制剂 机体完成一个有序的细胞周期需受到体内机制的精密调控，周期素 ( c y c l i n s ) 、周期素依赖激酶( c y c l i nd e p e n d e n tk i n a s e ，c d k s ) $ i 周期素依赖激 酶抑制蛋l 兰l ( c y c l i nd e p e n d e n tk i n a s ei n h i b i t o r s ，c d k i s ) 在细胞周期调节中起 着重要作用。研究发现肿瘤细胞中多存在c d k s 的过度激活，c d k i s 能够 恢复细胞调节细胞周期的功能，导致细胞停滞在g 1 和g 2 期，在某些细 胞还能导致细胞凋亡 4 1 - 4 3 】，因此有效地抑制c d k s 的催化活性可以对恶性 肿瘤的增殖起到积极的治疗作用。目前对c d k s 小分子抑制剂的筛选与研 究也是胃癌靶向治疗的研究热点。 f l a v o p i r i d o l 是一种半合成黄酮类c d k s 抑制剂，为少数几个已进入 临床评价阶段的c d k 抑制剂类抗癌药物之一，是最早用于临床试验的细 胞周期抑制剂药物。其抑瘤机制为直接抑制c d k1 9 活性、抑制周期素 d 1 及e g f r 转录，从而诱导肿瘤细胞凋亡，抑制血管生成。 s c h w a r t z 等畔】i i 期临床试验研究报道每两周连续7 2 h 静滴 f l a v o p i r i d o l ( 每2 4 小时5 0 m g m 2 ) 对胃癌治疗无明显作用，并引起静脉 栓塞( 3 3 ) 、乏力( 9 3 ) 、痢疾( 7 3 ) 等副作用。s h a h 等【4 5 】采用f l a v o p i r i d o l 联合依立替康和顺铂治疗晚期难治性胃癌和食管癌，7 例中5 例达p r ， 显示出较好的抗肿瘤活性。由此可以看出，f l a v o p i r i d o l 单药抗肿瘤活性差， 与细胞毒药物化疗的联合显示出一定的应用前景。 5 细胞凋亡促进剂 调节细胞凋亡的因素众多，核因子1 出洲f 1 ( b ) 是其中之一。胃癌组织 综述 中n f k b 的表达明显高于相应的正常组织，而且和肿瘤的侵犯程度相关 【4 6 1 。硼替佐米( b o r t e z o m i b ，v e l c a d e ) 是一种蛋白酶体抑制剂，能特异性抑 制哺乳动物细胞内2 6 s 蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶( c h y m o t r y p s i n 1 i k e ) 活 性，从而阻碍泛素蛋白酶体通路对i r b 的降解，进而抑制n f k b 信号传 导通路的活化，最终达到促进细胞凋亡的作用。目前主要用于难治性或复 发性多发性骨髓瘤的治疗。 o c e a n 等【4 7 】在一项i i 期临床研究中，采用了硼替佐米联合伊立替康治 疗晚期胃癌的研究方案。共4 4 例晚期胃癌患者入组，初治的晚期胃癌患 者，采用硼替佐米1 3m g m 2 第1 ，4 ，8 ，1 1 天静脉推注，伊立替康1 2 5m g m 2 第1 ，8 天静脉推注，3 周重复；复治患者，给予硼替佐米单药治疗，1 3m e d m 2 第l ，4 ，8 ，1 1 天静脉推注，。3 周重复。结果：初治组有效率为4 4 ，复 治组有效率为9 。初治组p f s 为1 9 月，复治组为1 4 月，初治组m s t 为4 1 月，复治组为5 4 月，副反应主要包括胃肠道反应、贫血、血小板 减少等。 6 存在的问题与展望 尽管上述一些i 、i i 临床研究结果显示出较高的有效率和生存率，向 我们展现了靶向药物联合化疗的美好前景，但这些试验例数偏少，结论尚 不明确，其有效性、安全性及最终收益有待进一步研究。目前仍缺乏高水 平的随机i i i 期临床试验结果。随着t o g a 研究的完成并取得喜人成果，一 些相继开展的i i i 期临床研究，如a v a g a s t r ，值得我们期待。 胃癌的发生发展受到多重因素的共同调控，它们之间相互联系，建立 起一个复杂的信号传导网，通过交叉对话使上游发起的信号转化为下游的 级联反应，最终达到效应性结果。并且处于不同分化阶段的肿瘤细胞表现 出明显的异质性，包括药物作用靶点表达的异质性，使得单一途径的靶向 治往往不足以遏制肿瘤进展。未来的研究趋势必将是多管齐下，通过多分 子多靶向联合治疗提高抗肿瘤治疗的效率。 目前可以肯定的是，通过临床综合性治疗，可以延长患者的生存期及 改善患者生存质量【4 8 1 。但对于分子靶向治疗来说，在分子生物学层面存在 个体差异。因此，综合治疗的同时个体化治疗同样重要。h e r 2 检测与曲 妥珠单抗为胃癌患者的个体化治疗开创了新时代。个体化治疗必将是胃癌 分子靶向治疗的重要发展方向。 综述 尽管有些分子靶向药物已经按照循证医学的原则进入了肿瘤标准治 疗方案，但靶向治疗仍存在很多问题有待解决，如临床疗效的评价、治疗 方案的合理设计、肿瘤分子水平的检测手段、靶向药物的耐药以及新药物 的研制与开发受诸多因素如成本、新的技术手段和新的技术途径的影响 等。 7 总结 胃癌的分子靶向治疗已经取得了令人瞩目的成果，但目前胃癌的靶向 药物的研究尚处在起始阶段，仍存在很多问题。随着现代生物技术的发展、 临床经验的积累、治疗策略的完善以及用药技术的提高，分子靶向治疗在 胃癌综合治疗中将会有更加广阔的前景。 参考文献 lp a r k md m ，p i s a n ip , f e f l a yj , e s t i m a t e so ft h ew o r l d w i d ei n c i d e n c eo f e i g h t e e nm a j o rc a n c e r si n19 8 5 i n tjc a n c e r , 19 9 3 ，5 4 ( 4 ) ：5 9 4 - 6 0 6 2p a r k i nd m ，b r a yf i ，d e v e s ass c a n c e rb u r d e ni nt h ey e a r2 0 0 0 t h eg l o b a l p i c t u r e e u rjc a n c e r , 2 0 01 ，3 7 ( s u p p l8 ) ：s 4 一$ 6 6 3 詹友庆，李威，孙晓卫，等胃癌外科治疗的远期疗效研究中华外科杂志， 2 0 0 5 ，4 3 ( 1 7 ) ：l1 0 9 4m uf s o nr a t u m o ra n t i g e nt a r g e t sa n dt u m o ri m m u n o t h e r a p y f r cn t b i o s c i ，2 0 0 6 ，1 1 ：3 3 7 3 4 3 5s a k oy ，m i n o g h c h is , y a n a g i d at s i n g l e m o l e c u l e i m a g i n go fe g f r s i g n a l i n go nt h es u r f a c eo fl i v i n gc e l l s n a tc e l lb i o l ，2 0 0 0 ，2 ( 1 ) ：6 8 6o l a y i o y em a ，n e v er m ，l a n eh a ，e ta 1 t h ee e r b bs i g n a l i n gn e t w o r k r e c e p t o rh e t e r o d i m e r i z a t i o ni nd e v e l o p m e n ta n dc a n c e r t h ee m b o j ，2 0 01 ， 1 9 ( 1 3 ) ：31 5 9 7 宋建忠，苏秉忠，刘彦琦，等e g f r 基因在不同胃黏膜中表达的研究内蒙 古医学杂志，2 0 0 8 ，4 0 ( 11 ) ：1 2 9 9 1 3 0 1 8 s u n t h a r a l i n g a mm ，d i p e t r i l l ot , a k e r m a np , e ta 1 c e t u x i m a d ，p a c l i t a x e l ， c a r b o p l a t i na n dr a d i a t i o nf o re s o p h a g e a la n dg a s t r i cc a n c e r jc l i no n c o l 2 0 0 6 ；2 4s u p p l18 s ：4 0 2 9 1 4 9p i n t oc ，d if a b i of ，s i e n as ，e ta 1 p h a s ei is t u d yo fc e t u x i m a bi n c o m b i n a t i o n w i t hf o l f i r ii np a t i e n t sw i t hu n t